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1、2022儿科抗真菌药物的合理使用（最全版）近20年来，随着广谱抗菌药物、免疫抑制剂、激素、抗肿瘤药物和靶向生物制剂的广泛应用以及真菌检测方法的不断改进，儿童侵袭性真菌病的发病率呈逐年上升趋势，侵袭性真菌病成为免疫低下儿童的主要死亡原因之一。除了原发性免疫缺陷、肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植及获得性免疫缺陷综合征病毒（HIV）感染等，婴幼儿本身也是真菌感染的高危因素。因此早期诊断、及时应用有效抗真菌药是挽救患儿生命的重要措施。儿童作为特殊人群，抗真菌药物的选择和剂量与成人不同，该文主要探讨如何选择合适的抗真菌药物来预防和治疗儿童真菌病。近20年来，儿童侵袭性真菌病的发病率逐年上升，成为免疫低
2、下儿童的主要死亡原因之一。早期诊断、及时应用有效抗真菌药是挽救患儿生命的重要措施。儿童作为特殊人群，抗真菌药物的选择和剂量与成人不同，本文对如何选择合适的抗真菌药来预防和治疗儿童真菌病进行探讨。1抗真菌药物分类要选择最为合适的抗真菌药，必须掌握各种抗真菌药物的作用机制、抗菌谱、抗菌活性、药代动力学、临床疗效及安全性等特点。目前抗真菌药主要包括多烯类、嗖类、棘白素类及其他类型。1.1多烯类多烯类主要机制是不可逆地与细胞膜上的麦角固醇结合，增加细胞膜通透性，导致胞内物质泄漏，抑制真菌代谢生长，直至死亡1o多熔类抗真菌谱广，临床应用60余年,少有耐药菌株报告。主要包括两性霉素B脱氧胆酸（amphot
3、ericinBdeoxycholate,AmBD）,AmB脂质体复合物（amphotericinBIipidcomplex,ABLC)、单双层脂微粒AmB(IiPoSOmalamphotericinB,L-AmB)及AmB胶质分散体(amphotericinBcolloidaldispersion,ABCD)等2。两性霉素是结节链霉菌的发酵产物，包含A、B两种成分，仅B成分发挥抗菌活性。AmB不溶于水，且脂溶性差，临床上使用的实际是AmBD。AmBD不良反应多，而脂质体剂型不良反应如畏冷、寒战及肾毒性小。L-AmB的是最早的脂质体剂型，代表产品AmBisome,主要脂化成分为卵磷脂、胆固醇、甘
4、油磷脂，分子质量小，血药浓度高，肝、脾组织浓度最高，肾、肺内浓度较低；ABLC是AmB磷脂复合物，代表产品Abelcet,AmB和肺内药物浓度明显高于其他制剂，但血药浓度最低；ABCD是AmB硫酸胆固醇复合物，代表产品Amphocil和Amphotec,与AmBD血药浓度及组织浓度相似,且有毒性剂量相关性给药剂量一般不超过34mg(kgd)2-3o儿童推荐剂量及主要不良反应见表1。I儿京常川r前药物及推荐剂植分类HtflM运应郃的蛤用途校推春剂收不负反应多始类药物AmBO金珠角曲卷储新工加*编Ao月龄IM外425-lS0h*(kl)为&帕*.HJ-ft2v(d)堆加*大增加至*但If毒性少L.
5、有肝毒性报遨BCI)新上电球催071W惜并制M3-y(Kd).从IWkIt起Vt.逐渐堆ID刷kt.ifl加速度取决患儿耐受知况L-mB1Hfti舲脉从IW(Xd)起的.龄H增加ImlHkd)至推特制H3-5m2Sd-/(0/产收里MKMl至l(0d),最植明用道。状肝毒件.大3fd加mfiiH*25wkIMSnMMI2w&ceMme嫁介衽过It(d)反皮IlM*据、任IV念珠ATUh汾号UMM次2“(大2Dd).巩阳周般3“d)6JI*j3-I0r6(“d)分2次(统Wef究但供叁号)Escmid-EcmmI2)负骨制履.忖次匕XH2次；报羚附MN次25WU2ft.M2003IIAh6月的卒
6、2岁JTg/(34).分2次(乏修究,仅供4)W的道嘉状,皮修水IL大底.长押会&.H6性*小IM少.白IMM少.时川M。9定或阿M味”M发t4mtt伏立康MTB*a岁Q#2724双)1274岁11休/5OU：WU.I2hI次(他修MnvamA.fi.念珠得1/有次必,13IftW寿性尤,皮修wa15岁Jt12M岁AlMr50或或入：每次箱生加倚mI次(负荷*Idh修次“12hI次K2-12岁或I2T4*Il体/I2T4WllkRASOlQ或戌人uwnMnw.tu次*我*wJ.*u快M少.瞋劳.夫im.2次或2O)mrWf4次发热0字H4A；7I2岁:JOlMU3次起修/露蛤为米度（0.九*1
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8、nazMftttI次(大z八雄冷”4w.tHI欢(大T(I)发热.龙峰11我.表.Mtfu.camXAfltHttl“H)A般H.VMWIF八中飘一宿d).HltfC4HB,:偈余或*39IiZI次大加任发“211130：2(0(1).”口1次,KIJnA*nAxM.15R(UH).HUIft.AXtMaklMU32U(大I3，d)%/HH少.IFQMMJe好”16*AM”,位JH12Q5:他Htt3D0M.Mftt:ioor*fAX*v55Ui2SM.MH1次去,甲nt龙l甲MMItAJtWIIfBE2W(!o-WKABltWttAlWRm窟不。反曦夕蚣.HHIM1.2嗖类嗖类的主要机制是通
9、过阻断羊毛固醇的去甲基化，抑制麦角固醇合成,并导致有毒醇类堆积，破坏真菌细胞膜。嗖类主要有酮康喋、氟康嗖、伊曲康嘤、伏立康嘤、伯沙康嘤和艾莎康嗖6种。酮康嘤口服制剂因严重肝毒性，2015年已停产。氟康嗖对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药。氟康嗖用于多数念珠菌病及新型隐球菌脑膜炎的预防与治疗，对光滑念珠菌呈剂量依赖型，但对克柔念珠菌、曲霉菌、毛霉菌无效。伊曲康理是第一代三嗖类抗真菌药，有静脉和口服2种剂型，临床中口服剂型应用较为广泛，对皮肤癣菌、念珠菌属、新生隐球菌、曲霉菌属均有效，在肺、肾、骨、皮肤软组织浓度高，但血药浓度低，无法透过血脑屏障，无儿童推荐剂量，已有研究证实6月
10、龄以上使用310mg(kgd)相对安全，但安全性研究数据少4-5。伏立康嘤抗真菌作用比氟康噗广，对曲霉菌、赛多胞菌属和镰泡霉属等均有杀菌作用，对念珠菌包括氟康嘤耐药的克柔念珠菌、光滑念珠菌等均具有抗菌活性。其口服生物利用度96%,可序贯口服剂型治疗6。泊沙康嗖对接合菌(如毛霉属、根霉属等)效果较好,生物利用度高于98%7,口服需配合高脂饮食提高生物利用度，肝、肾、肺、心、脑内组织浓度较高，13岁及以上儿童可用，建议根据血药浓度调整用量，预防用药谷浓度维持在0.7mgL以上治疗用药需维持在1.001.25mgL以上8-9艾莎康嘤是最新的嗖类抗真菌药，对曲霉菌、毛霉菌抗菌活性佳，尚无儿童推荐剂量近
11、期安全性研究证实1岁以上儿童按IomgAkgd)口服是安全的10o嘤类药物可抑制肝P450酶活性,会影响多种药物代谢，药物合用时，需考虑药物相互作用，监测药物浓度，及时调整剂量11013棘白素类棘白素主要作用是通过抑制31、3葡聚糖合成酶，阻止真菌细胞壁合成，抑制真菌生长，对念珠菌、曲霉菌均有杀菌作用，但对隐球菌、毛霉菌属无效。因分子质量大且生物利用度低，目前仅有静脉剂型。与嗖类相比，肝肾毒性以及药物相互作用的可能性较低，是现有抗真菌药中耐受性最好的一类。虽然在儿童安全性研究较少，但已有的研究已证实儿童应用是安全的。棘白素类抗真菌药有卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净3种12。阿尼芬净2017年在中
12、国开始临床试验，国内尚未上市。3种药物的药代动力学及分布相似，对大多数组织感染有效，但泌尿道浓度达峰慢，眼部及中枢浓度较低。虽然中枢浓度低，但仍有成功治疗曲霉菌脑膜炎和念珠菌脑膜炎的病例报道。因卡泊芬净和米卡芬净经肝脏代谢，用于中度肝功能不全患者需减少剂量，而阿尼芬净以原型经肾脏排出，肝功能不全者无需调整剂量5。1.4其他抗真菌药5-氟胞口密陡是一种抑菌剂，高浓度时具有杀菌作用，对新型隐球菌、白色念珠菌及非白色念珠菌均有良好的抗菌作用，但该药单独使用易产生耐药，建议与两性霉素B合用。特比蔡芬为烯丙胺类抗真菌药，是一种杀菌剂，通过抑制麦角苗醇合成过程中的鲨烯环氧化酶，使鲨烯在细胞中蓄积而起杀菌作
13、用，在皮肤、指甲组织浓度高，主要用于严重头癣、甲癣的口服治疗13。灰黄霉素也是一种杀菌剂，在真菌分裂时导致纺锤结构断裂，抑制真菌有丝分裂；在皮肤及毛发的前体细胞中浓度高，对表皮癣菌属、小胞子菌属和毛癣菌属引起的皮肤感染有效，对其他真菌感染包括念珠菌属无效；该药不良反应少，耐受性佳，但目前儿童用药的研究较少5。1.5新型抗真菌药近年来抗真菌药取得重大突破，多种新型抗真菌药已进入临床试验。rezafungin是一种新型长效棘白素类抗真菌药，与阿尼芬净结构相似，曲霉菌病、念珠菌病、肺囊虫病的治疗已进入I期临床试验。encochleatedAmB是口服剂型多烯类抗真菌药，抗菌谱同AmB,且不良反应少，
14、安全性高，正在进行的临床试验有反复难治性黏膜真菌病（a期）、新型隐球菌脑膜炎（I及期）。Oteseconazole是第二代三嗖类抗真菌药,抗菌活性与伏立康嗖类似，目前在进行反复难治性真菌阴道炎I期临床试验。IbreXafUngerP是首个全新三菇类结构的1,3-D-糖原合成酶抑制剂，是一种全新作用机制的抗真菌类药物，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于反复难治性真菌性阴道炎的治疗，国内也已进入I期临床试验。fosmanogepix是首个糖基磷-磷脂酰肌醇制剂，通过抑制真菌酶Gwt1f影响真菌壁的合成，抗菌谱广，已进入曲霉及罕见真菌、侵袭性耳念珠菌及念珠菌血症的期临床试验。Olorofi
15、m可选择性靶向抑制真菌二氢乳清酸脱氢酶，FDA及欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）-欧洲医学真菌学联盟（ECMM）已授予孤儿药资格，用于治疗侵袭性曲霉病和抱子虫病，已进入侵袭性念珠菌病、曲霉病和对现有抗真菌感染药物治疗反应不佳的难治型真菌病的期临床试验14o2儿童抗真菌药物合理选择2.1 念珠菌病2.1.1念珠菌血症念珠菌血症是侵袭性念珠菌病中最常见的临床类型15,首选棘白素类。非中性粒细胞减少患儿待病情控制血培养转阴后，若菌株对氟康嗖敏感，可在57d内逐步替换为氟康嘤静脉治疗6mg(kgd),若为光滑念珠菌,序贯治疗建议使用高剂量的氟康嘤12mg(kgd)或伏立康嘤，若为克柔念珠
16、菌需选择伏立康嗖序贯治疗，疗程至血培养阴性后2周。对棘白素类耐药者或疗效欠佳者，可用AmB或其脂质体挽救治疗；若持续中性粒细胞减少者病情好转后是否降级治疗需谨慎评估。新生儿期的念珠菌血症首选AmB-D,脂质体剂型备选,因疗效及安全性尚不明确，慎选棘白素类16-17。2.1.2其他脏器的念珠菌病口咽部及外阴轻中度感染推荐局部用药，不推荐全身用药，但对口咽部、外阴重度感染或食管念珠菌病推荐口服氟康嗖，氟康嘤耐药者可选伊曲康嘤或泊沙康嗖。无论上尿路还是下尿路念珠菌病均首选氟康嘤口服2周，对于耐药的光滑念珠菌，可单用氟胞嚓咤口服2周,其他耐药菌推荐AmB治疗17d,单用或联合氟胞喀咤。无症状念珠菌尿症
17、不推荐抗真菌治疗，若合并持续性中性粒细胞减少患者、出生体重1.5kg或需行泌尿系手术患儿，可口服氟康嘤。侵袭性念珠菌感染强调早期、足疗程、系统性抗真菌治疗。念珠菌心内膜炎、中枢感染诱导治疗首选AmB脂质体单用或联合氟胞嘴咤,关节炎或骨髓炎首选氟康理或棘白素类诱导治疗至少2周。对于敏感菌，病情控制好转者，可降级氟康嘤序贯治疗，若氟康嘤耐药，可选择伏立康嗖或伯沙康嗖降级治疗。中枢感染也可进行AmBD鞘内注射。玻璃体眼内炎敏感菌株首选氟康理或伏立康理口服，对嗖类耐药菌株,可选AmB脂质体单用或联合氟胞Il密咤；若累及黄斑或玻璃体，推荐同时玻璃体内注射AmBD或伏立康嗖16o2.2 曲霉菌病儿童曲霉菌
18、感染比例明显高于成人，曲霉菌是儿童侵袭性真菌感染第二大病原体18,主要靶器官是肺。对过敏性曲霉菌病不推荐常规使用抗真菌药物，抗真菌治疗仅用于对激素依赖、激素治疗后复发的患者，首选伊曲康嗖口服，疗程46个月；对于伊曲康嘤无效者,可选伏立康嗖用药期间需监测药物浓度及肝功能19o慢性肺曲霉菌病若无肺部症状、体重减轻、明显疲劳感及肺功能进行性减退等临床表现，可暂不抗真菌治疗，间隔36个月随访，若全身或肺部症状、肺功能减退及影像学有进展时，则需治疗，疗程至少6个月，首选口服伊曲康嗖或伏立康嘤，若无法耐受或治疗失败，可选泊沙康嘤。单病灶肺曲霉球病及真菌性鼻窦炎可予手术切除以缩短抗真菌治疗时间。侵袭性曲霉菌
19、病首选伏立康嗖，两性霉素B及其脂质体可作为次选方案，棘白素类可作为诱导治疗失败后的补救治疗，目前尚缺少足够的临床数据支持。疗程取决于免疫状态、病灶部位及感染严重程度，侵袭性肺曲霉菌病至少612周。曲霉菌中枢感染时，因伏立康嗖能有效穿透血脑屏障而将其作为首选，对于伏立康嗖不耐受或耐药者可选用AmB及脂质体20-21o2.3新型隐球菌病2.3.1新型隐球菌脑膜炎儿童隐球菌感染比例明显低于成人，以新型隐球菌为主，80%85%的侵袭性隐球菌感染合并中枢感染22-23,国内诱导治疗推荐AmBDo.25LOOmg/(kgd)联合氟胞哪陡至少8周，而2010版美国传染病学会(IDSA)推荐AmBD1.01.
20、5mg(kgd)联合氟胞嘴咤4周，疗程的差异可能与我国AmBD的工艺和使用方法有关，起始剂量及有效维持剂量均有差异，国内剂型维持剂量一般仅能达到0.60.7mg(kgd),无法达到国外推荐的1.01.5mg(kgd)24o病情控制后可降级为高剂量氟康嗖12mg(kgd)或伊曲康嗖巩固治疗,疗程根据病情调整,人类免疫缺陷病毒(HIV)阴性者至少8周，HIV阳性者至少10周，然后改为氟康嘤6mg(kgd)口服维持治疗，HIV阴性者维持1012个月，HIV阳性者终身维持。同时鞘内注射AmBD可有效缩短疗程，但需要注意避免并发症的发生，治疗期间需密切监测颅内压，出现顽固性颅内高压，可进行脑脊液引流，如
21、腰椎置管引流、放置外引流管、脑室腹腔分流(V-P分流)等。大部分脑实质肉芽肿损害的药物治疗效果较好对于3cm而位置容易切除的肉芽肿可以考虑外科手术治疗24-25；2019年日本真菌协会建议成人难治性或复发性隐球菌脑膜炎首选L-AmB,且需加量至56mg(kgd),联合氟胞嚓嚏诱导治疗10周巩固治疗期建议大剂量氟康嘤1200mgd治疗1012周，维持期增加至400mgd直至痊愈，大剂量L-AmB及氟康嘤的安全性尚不明确22,且无相关研究建议提高药物剂量治疗儿童难治性隐球菌脑膜炎。2.3.2其他部位新型隐球菌感染未累及中枢的隐球菌播散性疾病的诱导方案与中枢感染相同，但疗程仅2周；对于非HIV感染、
22、非移植患儿可降级氟康嘤巩固治疗8周后改半量维持10-12个月。对于HlV患儿且接受高效抗逆转录病毒治疗，目前研究较少，不推荐此维持方案，建议个体化治疗25。隐球菌性肺炎需根据临床症状、中枢累及和免疫状态而定。无临床表现、无中枢累及且免疫正常患儿，仅痰或肺泡灌洗液隐球菌培养阳性的可暂时观察，但需密切随访，也可口服氟康嘤36个月；有轻到中度症状、无肺部弥漫性浸润及无其他系统累及的，口服氟康嗖，疗程612个月；重度隐球菌肺炎按照中枢感染治疗22,独立单个隐球菌球，首选高剂量氟康嘤612mg(kgd)治疗612个月，对于非常大或多个隐球菌瘤需考虑两性霉素B联合氟胞嗑咤46周，序贯以氟康嗖治疗618个月
23、，如果重要的组织结构受到压迫、治疗4周后隐球菌瘤无缩小或不再生长，则需考虑手术治疗25-26。皮肤隐球菌感染确诊后需立即进行其他脏器评估，单纯皮肤感染推荐口服氟康嘤12个月，若为HIV阳性儿童诱导和巩固治疗方案同非中枢感染播散性隐球菌病24。2.4耶氏肺泡子菌病耶氏肺泡子菌的主要靶器官是肺，TMP/SMX是治疗耶氏肺泡子菌肺炎(PJP,pneumocystisjirovecipneumonia)的一线药物，2月龄儿童推荐高剂量TMPI520mg(kgd)SMX75-10Omg/(kgd),分34次，疗程21d0若无法使用TMP/SMX,次选方案包括：(1)氨苯飒(2mgkgz最大IoOmg,每
24、日1次口服)联合TMP;(2)克林霉素(IOmgkg,每6h1次；静脉最大量600mg,口服最大量450mg)联合伯氨瞳0.3mg(kgd)；(3)阿托伐醍3月龄或24月龄3040mgkgd)每日1次;324月龄45mgkgd),最大75Omg;(4)卡泊芬净(表1),方案(1)(4)疗程均为21d;(5)戊烷眯(4mgkg)静脉疗程21d,联合氨苯飒或TMP口服710d27-28o2.5其他真菌感染性疾病近年来，毛霉菌、组织胞浆菌等比例逐年上升，儿童尤其婴儿是侵袭性毛霉病的独立高危因素，发病率不高，但进展快、病情重、未及时治疗病死率100%。推荐抗真菌联合手术治疗，联合治疗较单纯抗真菌治疗病
25、死率显著下降(18.5%vs.57.8%)29,与成人相同，推荐大剂量ABLC或L-AmB治疗，310mg/(kgd)均有推荐，中位剂量4.92mg(kgd),若合并中枢感染推荐Iomg/(kgd),疗程至少6个月至3年，可联合应用伯沙康嘤、伏立康嗖或艾莎康嘤，但疗效及安全性尚不明确30。播散性组织胞浆菌病主要累及全身单核巨噬细胞系统(肝、脾、淋巴结等)并导致多器官功能衰竭，美国西部、拉丁美洲、非洲为高发地区近年来中国病例逐渐增加多为散发,主要集中在长江流域31-32o青壮年及婴儿属于高危人群，但儿童暴露后主要表现为无症状感染，免疫正常人群具有自限性，多数无需治疗33,儿童推荐方案首选AmBD
26、1mg(kgd)治疗46周或者AmBD24周，序贯伊曲康嗖(5-10mg/(kgd)至少3个月，若免疫低下状态不能缓解，建议伊曲康嗖35mg(kgd)终身维持治疗32z343侵袭性真菌病高危人群的预防用药有侵袭性真菌病高危因素者建议预防用药。中性粒细胞缺乏的化疗患儿推荐泊沙康嗖、氟康嘤、伊曲康嗖或伏立康噗。异基因造血干细胞移植与血液病化疗患儿推荐用药略有差异，13岁以上患儿首选泊沙康嘤，13岁以下患儿首选米卡芬净和卡泊芬净，也可选择氟康嘤、伊曲康嘤和伏立康嗖35-36o实体脏器移植的真菌预防用药差异较大。对肝移植受者，首选米卡芬净、卡泊芬净及L-AmB旦胰腺、肠道移植受者，推荐氟康嗖，次选卡泊
27、芬净、米卡芬净及L-AmB;心脏移植受者首选伊曲康嗖,肺和心肺联合移植受者首选L-AmB雾化预防37-38o预防PJP推荐TMP-SMX,不同高危因素推荐疗程不同，造血干细胞移植至少预防至移植后3个月，实体器官移植至少至移植后6个月39另外成人风湿疾病患者当激素用量大于60mgd时，推荐治疗同时予TMP-SMX预防PJP40,但儿童激素应用患儿PJP发病率低，预防组和未预防组年发病率差异无统计学意义，且过敏反应、骨髓抑制等不良反应多，因此不推荐预防用药41。还有部分儿童抗真菌治疗和预防药物剂量及选择推荐42-45见表1。4结语侵袭性真菌感染多发生于免疫缺陷病、肿瘤、造血干细胞移植、实体器官移植等特殊人群，病情危重复杂，治疗时机多变且难以把握。选择抗真菌药物时，需掌握抗真菌药物的作用机制、抗菌谱、抗菌活性、药代动力学、临床疗效及安全性等相关理论知识，还需考虑宿主免疫状态、感染部位、菌株种类及耐药程度；早期、积极、合理选择恰当的抗真菌药物是改善患儿预后及挽救生命的关键。
