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1、2022抗生素相关性腹泻的预防和诊疗(全文)摘要抗生素相关性腹泻是使用抗菌药物后出现的常见不良反应，与继发性肠道菌群紊乱所致肠道碳水化合物和胆汁酸代谢降低及条件致病菌感染等机制相关，儿童尤其是婴幼儿和危重症住院患儿是高危人群。本文着重介绍抗生素相关性腹泻的诊断、预防和治疗的相关知识，有助于儿科医师提高对本病的认知和防治水平。抗生素相关性腹泻(antibiotic-associateddiarrhea,AAD)是指在使用抗菌药物后出现的无法用其他原因解释的腹泻。抗菌药物引起肠道菌群紊乱是AAD发生和发展的基础，可降低肠道碳水化合物和胆汁酸代谢而致渗透性和分泌性腹泻，还可引起对抗菌药物不敏感菌、耐
2、药菌或真菌过度增殖而致感染，或因药物直接刺激肠道蠕动增加而致病。艰难梭菌、产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯杆菌和白假丝酵母菌等是AAD的常见致病菌。儿童尤其是婴幼儿是AAD的高发人群，早产、低出生体重、接受肠道手术或侵入性操作、长时间住院、有严重基础疾病或慢性消化系统疾病，以及长期使用质子泵抑制剂等可增加AAD发生风险。一、临床分型儿童AAD的潜伏期一般为26d,典型病例通常在停用抗菌药物期间起病，仅有8%15%延迟起病,可迟至使用抗菌药物后2个月。1.轻型（单纯性腹泻）:最常见。仅表现为稀便，23次/d,持续时间短，无中毒症状，通常为I度或轻度肠道菌群失调。临床常被忽略。2 .中型：
3、菌群失调度以上，腹泻次数较多，可有肠道条件致病菌感染。临床易被误认为感染性腹泻。3 .重型:在严重菌群紊乱基础上继发条件致病菌如艰难梭菌或白假丝酵母菌等感染。症状重，腹泻次数一般10-20次/d,可达30次/d,可伴有发热、腹部不适和里急后重等。4 .极重型（暴发型）:除腹泻外，还有脱水、电解质紊乱及低蛋白血症等并发症，甚至发生中毒性巨结肠，可并发肠穿孔。二、实验室检查（一）粪常规及培养轻型可无白细胞和红细胞；中型以上可见白细胞和（或）红细胞增多（O度菌群失调者可见大量白细胞X真菌可直接镜检发现，但应注意排除口服酵母菌制剂。部分患儿（多见中型及以上）可培养出优势生长的条件致病菌。疑为艰难梭菌感
4、染者应至少送检2份粪样本做厌氧菌培养。（二）菌群失调的诊断标准正常肠道细菌总数为每高倍油浸镜视野501-5000个；儿童粪便中各类细菌正常比例范围为革兰阴性杆菌20%40%,革兰阳性杆菌50%80%,革兰阳性球菌2%13%,革兰阳性球菌l%7%o1 .粪便涂片直接观察法：将肠道菌群失调分为3度，I度菌群失调为细菌总数略微减少（101500个细菌/M倍油浸镜视野）；革兰阳性杆菌略有减少;革兰阴性杆菌稍有增加或革兰阳性球菌增加。度菌群失调为细菌总数明显减少（11-100个细菌/M倍油浸镜视野）；革兰阳性杆菌显著减少；革兰阴性杆菌明显增加；革兰阳性球菌较正常增多；杆菌和球菌比例倒置；类酵母菌和梭菌明
5、显增多。In度菌群失调为细菌总数极度减少（10个细菌/M倍油浸镜视野），仅见某种优势菌群，常见葡萄球菌、类酵母菌或艰难梭菌等。2 .定量培养法和微生物高通量分子技术：将每种细菌的数量与参考值进行比较以及计算双歧杆菌数/肠杆菌科数（B/E）比值来评估。前者方法繁琐，后者检测费用昂贵，都不适用于临床常规检查。（三）艰难梭菌感染的病原学诊断产毒素型艰难梭菌才能引起艰难梭菌感染。取粪便样本进行下列病原学检查：（1）谷氨酸脱氢酶检测采用酶免疫法。敏感性极高，特异性差，仅用于筛查。阴性可排除，阳性者需加做后续产毒素试验加以证实。（2）用酶免疫法检测毒素A/B,特异性高，但敏感性较低。阳性可诊断艰难梭菌感染
6、，阴性或弱阳性者需加做毒素基因检查证实，或可重复检测。（3）用实时定量聚合酶链反应或等温扩增法或GeneXpert等核酸扩增技术检测艰难梭菌毒素基因（tcdB或tcdA或同时检测多个基因包括Cdt和tcdCntll7基因缺失）,以预测高产毒艰难梭菌菌株的存在,是快速诊断艰难梭菌感染的金标准。AAD患者检测阳性可直接诊断艰难梭菌感染。（4）厌氧培养检出艰难梭菌后需加做毒素检测或细胞毒性试验，阳性可诊断艰难梭菌感染。特异性高，敏感性稍低，但耗时。（四）结肠镜检查主要用于诊断假膜性肠炎（95%以上为艰难梭菌感染病变多位于乙状结肠和直肠，肠壁可见散在黄白色斑块样隆起，圆形或椭圆形，可融合成灰黄或白色假
7、膜，假膜脱落处可见溃疡，邻近黏膜水肿和充血，触之易出血。三、诊断1 .临床诊断：近期曾使用或正在使用抗菌药物后出现腹泻稀便或水样便，甚或黏液便、脓血便、血便，或见片状或管状假膜，排除其他有明确原因的腹泻，（1）各种原发性感染性腹泻如细菌性痢疾，（2）肠道器质性疾病如炎症性肠病,（3）肠道功能性和过敏性疾病,（4）胃肠道手术1年内等,可临床诊断为AADo证实有肠道菌群失调是临床诊断的有力证据。2 .病原诊断：如果微生物学检查检出优势生长的致病菌，可直接诊断为相应病原性肠炎，如白假丝酵母菌肠炎等。四、预防AAD重在预防。严格掌握使用抗菌药物指征是预防AAD的根本措施，宜根据病情尽量选用对肠道菌群影
8、响较小或窄谱或AAD发生风险低的药物。益生菌在预防AAD方面发挥重要作用，但在免疫抑制、危重症、结构性心脏病及中央静脉导管置管等高危人群应谨慎使用。1 .益生菌预防适应证：(1)使用广谱类抗菌药物如内酰胺类、大环内酯类、嗟诺酮类和抗厌氧菌抗菌药物；(2)使用经肝脏代谢或胆汁排泄且在粪便中药物浓度明显增高的抗菌药物，如红霉素和克林霉素及静脉用头抱哌酮；(3)预计抗菌药物疗程较长；(4)联合使用抗菌药物；(5)其他情况，如早产儿、低出生体重儿、有并发症和曾经发生过AAD或艰难梭菌相关性腹泻(Clostridiumdifficile-associateddiarrhea,CDAD2 .益生菌种类：强
9、烈推荐布拉酵母菌CNCM1-745和鼠李糖乳杆菌GG用于预防AAD;条件性推荐布拉酵母菌CNCM1-745用于预防CDADo国内制剂包括酪酸梭菌二联活菌散、双歧杆菌三联活菌散或胶囊、双歧杆菌乳杆菌三联活菌片等也可用于预防AADo3 .益生菌预防剂量和疗程：布拉酵母菌CNCM1-745推荐剂量50亿CFU/d扇李糖乳杆菌GG剂量IOO亿200亿CFU/d,可达到最佳效果。推荐干预疗程时间为721d,早产儿可延长46周或直至出院。其他菌株(包括国内制剂)尚未形成推荐意见。五、治疗(一)停用和调整抗菌药物大多数AAD患儿停止使用抗菌药物即有效，部分艰难梭菌感染患儿仅停用抗菌药物也有效。因基础疾病不能
10、停用者应减少抗菌药物种类和选择对肠道菌群影响较小或窄谱抗菌药物。(二)益生菌应用建议补充益生菌以恢复肠道菌群平衡，但在特定的菌株、制剂和使用剂量等方面仍存在很大不确定性，暂无具体推荐方案。(三)针对特殊病原体的治疗1 .艰难梭菌感染的治疗：无症状艰难梭菌携带者不予抗病原治疗。(1)轻至中型和首次复发的初始治疗首选甲硝嘤口服，30mg(kgd),分34次,最大剂量为2g/d,或万古霉素口服,20mg(kgd),每6小时给药1次，最大剂量为500mg/d,疗程1014do(2)重型和极重型或甲硝嘤无效者的治疗可单用万古霉素口服，40mg（kgd）,每6小时给药1次,最大剂量为2g/d,待病情稳定后
11、减为20mg（kgd）,口服受限或肠梗阻者可保留灌肠（成人剂量为万古霉素500mg溶于生理盐水100ml每6小时给药1次）或联合甲硝理口服或静脉用药,30mg（kgd）,每8小时给药1次，最大剂量为1.5g/d,疗程10-14do对于万古霉素无效患儿还可选择口服非达霉素（美国食品药品监督管理局批准用于6月龄儿童CDAD）,疗程IOd。（3）复发病例的治疗：推荐口服万古霉素递减和脉冲给药疗法，每次10mg/kg（最大剂量为125mg）,每6小时给药1次，连用10-14d;减为2次/d,用1周；减为1次/d,继用1周；减为每23天口服1次，用28周，总疗程612周。或者采用10mg/kg（最大量1
12、25mg）,每6小时给药1次，用1周后停1周，如此34次循环。2 .真菌性肠炎的治疗：可口服制霉菌素5万10万U/（kgd）,分34次，或口服氟康嘤36mg（kgd）,1次服，疗程建议2周。口服困难或有肠外感染者可选用氟康嘤静脉滴注，若疑为曲霉菌或耐药真菌感染者建议使用伏立康理（口服或静脉滴注）或棘白菌素类或两性霉素B治疗。3 .金黄色葡萄球菌肠炎的治疗：推荐静脉用万古霉素治疗。（四）对症支持治疗纠正水和电解质及酸碱平衡失调。低蛋白血症者可输注白蛋白或血浆等。静脉用丙种球蛋白主要针对艰难梭菌毒素,可用于严重和复发性CDAD病例。可使用肠黏膜保护剂和补充锌剂。不推荐使用控制疼痛的阿片类药物及肠动
13、力抑制剂。（五）粪菌移植对于复发（尤其是第3次发作后）或严重艰难梭菌感染，建议行粪便菌群移植。但对于接受结肠次全切术患者的效果不确定。儿科临床数据有限。（六）外科手术艰难梭菌感染并发结肠穿孔时，强烈推荐手术治疗；并发急性腹膜炎或休克（尤其是血乳酸增高3mmol/L）患者手术也能受益；对所有药物治疗无效的中毒性巨结肠患者手术可能有用。手术治疗能有效降氐病死率。手术方式多为大肠切除术或回肠造口术（结肠旷置保留，联合万古霉素灌洗结肠治疗结肠次全切除保留直肠的患者术后仍需接受抗菌药物治疗。在应用抗菌药物治疗感染性疾病的同时，不可避免地会引起肠道菌群紊乱,尤其是肠道菌群尚在建立和形成期的婴幼儿，易发生抗生素相关性腹泻，需引起J闲医生的重视。应该强调的是，AAD是可预防性疾病，合理使用抗菌药物是预防的基础，益生菌预防AAD已得到肯定。
