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1、2022肝移植术后胆道并发症及肿瘤复发的诊治进展(全文)摘要肝移植是治疗终末期肝病的最有效方式，但肝移植术后发生的胆道狭窄，以及因肝细胞癌肝移植后肿瘤的复发严重影响了患者的生活质量及长期生存。本文结合国内外研究进展和本中心的临床实践，对肝移植术后的胆道狭窄及肝细胞癌肝移植术后肿瘤复发的治疗进行总结，以期为临床提供参考。肝移植已成为治愈终末期肝病的常规有效方法，随着移植外科技术的发展和对免疫抑制的科学管理，接受肝移植的患者数量显著增加，生存时间大幅延长，但尚存在术后胆道并发症等问题1。肝移植术后胆道并发症包括胆道狭窄、胆漏、胆管炎及胆道结石等，其中胆道狭窄最为常见，占所有胆道并发症的40%2。此
2、外,肝细胞癌(hepatOCeilUlarCarCinomazHCC)是最常见的原发性肝癌，早期症状不明显，大部分患者就诊时已是晚期，失去根治性手术的机会，是全球第四大癌症相关死亡原因3。中国肝移植注册中心2020年统计数据表明，我国HCC肝移植数量占比达44%,远高于其他国家4。HCC肝移植术后肿瘤的新发和复发成为影响患者长期生存的桎梏，本文将结合国内外研究进展和本中心的临床经验，对肝移植术后的胆道狭窄及HCC肝移植术后肿瘤复发的治疗做一总结。一、肝移植术后的胆道狭窄和闭塞1 .肝移植术后胆道狭窄的病因和分类：胆道系统只接受肝动脉供血，增殖和修复能力较弱，易受移植过程中冷热缺血及再灌注损伤的
3、影响。此外胆道吻合技术、胆瘦和慢性排斥反应等也是引发胆道狭窄的风险因素。肝移植术后约1/4的患者会发生胆道并发症，胆道狭窄发生率为10%13%5o大多数胆道狭窄发生在肝移植术后第一年，可分为吻合口狭窄(anastomoticstenosis,AS)和非吻合口狭窄(non-anastomoticstenosis,NAS),两种类型的狭窄在病因、表现、治疗和预后上均有所不同，AS较NAS发生率更高，但NAS的表现更为复杂，治疗也比较困难，预后更差6。2 .胆道狭窄的治疗进展：近20年来，肝移植术后胆道狭窄的治疗已被内镜治疗所主导。如内镜逆彳亍胰月旦管造景乡(endoscopicretrograde
4、cholangiopancreatography,ERCP)结合胆道括约肌切开、球囊扩张和支架置入，其他补充治疗方式还有经皮经月干月旦管弓I流(PerCUtaneoUStranshepaticCholangialdrainage,PTCD)和手术治疗。目前各中心在支架的类型选择、使用数量和放置方式上均有差异。大多数中心采用的是连续放置多根塑料支架(multipleplasticstent,MPS)的方案，即第一次经ERCP放置支架后，每隔3个月更换一次塑料支架以防止支架堵塞和胆管炎症，通过放置更大或更多的支架直至狭窄解决，这个时间通常为1年以上。一项系统综述研究显示，使用塑料支架校正1年以上的
5、胆道AS缓解率为97%,而校正不到1年的缓解率为78.3%7o一项长期随访结果显示，MPS可以解决98%的胆道AS患者，平均内镜治疗时间为11.5个月,平均使用塑料支架4个，中位随访5.8年后仅6%的患者会出现狭窄复发，且均能通过再行内镜成功治疗8。但标准的MPS需要患者行多次ERCPz医疗费用和接受辐射量均较高，且出现胆道炎症、出血、胰腺炎和穿孔等并发症的风险也随之升高，因此有研究者提出序贯增添支架(SeqUentialstentaddition,SSA)的方案，即后续每次行ERCP时简单地添加新的胆管支架而不是移除和更换所有支架。Barakat等9在一项对照临床试验中发现，SSA较传统的支
6、架更换方案平均X光透视时间缩短了64.5%,平均手术时间缩短了41.5%,此外，材料和设备成本也显著降低，但狭窄缓解率和不良事件发生率差异无统计学意义。还有一种方案就是选择全覆膜自膨胀式金属支架(fully-coveredself-expandingmetallicstent,FCSEMS),与MPS相比，FCSEMS具有通畅时间更长、直径更大、无需再次干预等优点，一般放置时间为6个月。一项荟萃分析结果表明，与MPS相比,FCSEMS的置入成功率Q00%比95%100%)和狭窄缓解率(86%100%比80%95%)均更高，狭窄复发率Q5%30%比3%37%)差异无统计学意义10。但一项纳入了6
7、2例患者的随机临床试验发现，虽然FCSEMS和MPS的技术成功率均为100%,也分别有83.3%和96.5%的患者实现了狭窄缓解(P=0.19),但在复发率(32%比0P0.01)和不良事件(23%比6%p0.01)方面,FCSEMS则更高11。综上，FCSEMS治疗时间短、手术次数少，但支架迁移率更高，且狭窄复发方面并未表现出绝对的优势口2。随后，导管内FCSEMS和抗迁移FCSEMS应用于临床，导管内FCSEMS具有抗迁移腰部，抗迁移FCSEMS则具有近端瓣。两者在保证与标准FCSEMS相似狭窄缓解率的前提下，迁移率显著降低。BOrdaBhar等13比较了52个FCSEMS和68个抗迁移F
8、CSEMS的疗效，结果显示，抗迁移FCSEMS的迁移率较FCSEMS显著降低Q.7%比28.0%),狭窄复发率更低Q2.3%比55.9%),而狭窄缓解率则更高(93%比66.2%)o一项回顾性研究对31例患者使用了导管内FCSEMS,结果显示，狭窄缓解率为100%,仅1例发生迁移14。因此推测，抗迁移金属支架在未来很有可能会取代MPS。值得一提的是，近期研究显示，可生物降解胆道支架(biodegradablebiliarystents,BBS)成功应用于肝移植后胆道狭窄，其优点曷氐迁移率、高柔韧性、良好的径向膨胀力，并可在6个月内完全水解,BBS植入27个月后,狭窄通畅率为72%80%15z1
9、6oBBS可能是治疗肝移植后胆道狭窄的新工具，但仍需更多前瞻性的研究来证实其安全性和有效性。除各种新型支架的研发和应用外，难治性胆道狭窄的治疗也出现了许多其他方法。Ding等17将切割球囊技术应用于肝移植术后胆道狭窄，效果良好，且术后无胆漏等并发症发生。切割球囊即在球囊表面安装34个径向显微外科刀片，球囊在扩张时可以产生胆道内微切口，以减少张力，产生更大的管腔直径，从而降氐残余狭窄发生率。有研究表明，球囊扩张联合支架置入相比单独球囊扩张的效果更佳18,19。磁压缩吻合技术(magneticcompressionanastomosis,MCA)是一种完全性胆道狭窄再通的技术,通过PTCD和ERC
10、P在吻合口的两侧插入强磁体，可以压缩狭窄，使狭窄处逐渐缺血坏死，重建吻合口。一项系统回顾研究采用MCA治疗了17例肝移植后胆道狭窄患者,88%Q517)实现了再通提示MCA在某些情况下可作为手术治疗的替代方案，但其安全性和并发症仍需大样本队列进行评估20。既往认为,行胆肠吻合的肝移植患者出现胆道狭窄时只能行PTCD治疗,但由于小肠镜(包括单气囊小肠镜、双气囊小肠镜、螺旋管式小肠镜等)的出现，这一壁垒也被打破。Kianicka等21对15例肝移植胆肠吻合后胆管狭窄的患者采用单气囊小肠镜治疗，80%(1215)的患者诊断性ERCP插管成功。同样，Parlak等22对14例肝移植胆肠吻合后胆管狭窄的
11、患者使用双气囊小肠镜行ERCP,92.9%(1314)的患者插管成功，顺利完成了扩张、取石和支架置入。由此可见，小肠内镜应用于肝移植胆肠吻合患者的胆管狭窄有很大的前景，但这些技术尚存在一定的穿孔风险和技术困难,需要更多的临床试验验证。NAS的治疗方式与AS并无太大差异，但治疗更加困难。NAS通常是多发的，可累及肝门胆管和肝内胆管。胆泥淤积、胆管铸型形成和多发肝内胆管狭窄使内镜治疗的效果不尽如人意。NAS的内镜治疗是对多个可以到达的狭窄进行球囊扩张和支架置入，但由于肝门和肝内胆管更为狭窄，需要更小的球囊扩张和支架，同时由于病变的多发性，很难处理所有狭窄。支架植入后需要每隔几个月进行更换，并取出胆
12、泥和胆管铸型。在一项纳入33例NAS患者的研究中，内镜治疗的成功率仅为36.3%18o对于NAS,内镜治疗仍是首选治疗方法，可作为再次肝移植的桥接治疗。当ERCP穿刺失败即导丝无法穿越狭窄时会选用PTCD进行引流。PTCD能够快速缓解症状，并且成功率高，狭窄缓解率为60%80%,但可能会引起出血、胆汁渗漏和感染等并发症23。如果肝内胆管不扩张，超声引导则会相对困难，血管损伤风险也将增高。有时对于肝移植术后出现的肝内胆管结石或难治性狭窄，ERCP和PTCD成功率均较低，为此，华中科技大学同济医院提出了采用经皮肝穿刺胆管镜联合高频针刀电切术解决这种狭窄，经皮肝穿后通过保护鞘构建刚性胆道镜工作通道，
13、随后用高频针刀切开狭窄，液电碎石术粉碎结石，而后将小结石直接冲出，这样便打开了狭窄部位，之后放入引流导管，每23个月更换一次导管，直至狭窄解决24。对于多次内镜或PTCD也难以治愈的胆道狭窄患者，应及时手术以防止胆管炎症加重甚至移植物功能丢失，目前手术方式主要包括胆道重建术和胆肠吻合术。胆道重建术即切除肝外局部狭窄胆道，再行胆管-胆管重建，Collard等25证实了胆道重建术是安全可行的。Mittler等26对7例内镜或经PTCD治疗失败的患者进行了胆道重建术，术后7例患者肝功能均恢复正常，且不需要其他任何形式的胆道干预。这种术式主要适用于胆管狭窄范围较小（20mm犯勺患者。胆肠吻合术是一种非
14、常成熟的外科术式，长期预后较好。目前国外有研究者采用机器人行胆肠吻合术，成功治疗了胆道狭窄，且术后并发症少、住院时间短2刀。但由于病例数量少，技术难度高,未来仍需进一步验证。3 .月旦道闭塞的治疗：部分吻合口狭窄患者如未经及时治疗甚至会进展为吻合口闭塞，治疗困难,往往需要开腹行胆肠吻合术或再次肝移植才能解决28。如前所述，ERCP现已广泛应用于胆道狭窄，效果良好，但对于胆道闭塞的患者，导丝往往难以通过。PTCD能将胆汁进行体外引流，暂时缓解淤胆症状，但并不能从根本上解决胆道闭塞问题。此外，肝移植术后患者腹腔粘连严重，肝门部吻合口瘢痕也较为致密，开腹手术异常困难。目前国内外多应用胆道会师术（PT
15、CD联合ERCP技术）治疗腹腔镜胆囊切除术后导致的胆总管闭塞、ERCP插管失败或体质虚弱不能耐受的胆道疾病患者29,30。但胆道会师术用于治疗肝移植术后胆道闭塞国内外尚鲜有报道。本中心曾为9例肝移植术后胆道闭塞患者实施了胆道会师术治疗，77.8%（79）的患者治疗成功，会师部位可以是胆道内、肠腔内或腹腔内，经球囊扩张或导管扩张后，予以胆道支架置入或T管引流，9例患者术后均未出现严重并发症，2例会师治疗失败的主要原因是闭塞时间过久、吻合口闭塞距离超过1.5cm以及双侧导丝无法到达同一腔隙31。此后，本中心陆续实施了数例胆道会师术治疗肝移植术后胆道闭塞症，术中均无严重并发症发生，但远期效果仍有待进
16、一步评估。提示对于肝移植术后胆道闭塞时间小于1个月、闭塞区不超过1.5cm的患者，胆道会师术可作为首选治疗，具有快速、微创、安全的优势，但需要具有丰富经验的移植科、肝胆外科、消化内科和介入科医师配合实施。二、HeC肝移植术后肿瘤的新发和复发随着肝移植患者生存期的延长，肿瘤新发和复发已成为制约HCC肝移植患者长期生存的一大难题。肝移植术后患者存在免疫抑制，其肿瘤新发和复发的风险较正常人群显著增高，且W瘤进展更快、预后更差32。目前10%20%的HCC肝移植患者术后会出现复发，而复发后的中位生存期仅为13个月，超过米兰标准的患者移植后复发率更高33,34。多数患者会在全身多处复发肿瘤，且多为月甘卜
17、复发，最常累及肺部、骨、腹部和肾上腺等，仅有33%的患者复发肿瘤会局限于肝脏33,35,36。HCC肝移植术后肿瘤的治疗方式与常规肿瘤的治疗类似，但目前对于HCC肝移植术后这一特殊人群的肿瘤治疗尚无公认的指南，多需采用个体化的综合治疗模式。主要包括手术治疗、射频消融和肝动脉化疗栓塞术。Q）手术治疗：对于早期发现的孤立性肝内或肝外复发肿瘤，手术切除应被视为一线疗法，手术切除与非手术治疗患者间生存率的差异是没有争议的。在一项包含106例肝移植术后复发患者的回顾性研究中，接受手术治疗的患者中位生存期（27.8个月）显著高于非手术治疗患者Q0.6个月）及最佳支持治疗患者（3.7个月）35。2010年加
18、州大学报道了17例肝移植后复发仅限于肝脏患者的临床资料，其中9例接受了手术治疗，其生存期接近于没有HCC复发的患者3刀。由于肝移植后肿瘤复发大多不局限于一处，因此建议在首次发现复发后，短暂监测肿瘤病灶，完善胸部、骨骼和腹部等在内的检查，以排除其他部位的病灶，然后再行手术治疗。本中心曾先后为1例HCC肝移植术后18年新发壶腹周围癌的患者和1例肝移植术后3年胆总管下段HCC转移复发的患者成功实施了根治性胰十二指肠切除术，术后2例均无明显并发症发生，术后半年内无肿瘤复发征象，但远期预后尚待评估38。（2）射频消融：射频消融是一种安全有效的HCC局部治疗方法，具有侵袭性小、并发症少、能最大限度保存正常
19、肝实质等优点。对于因肝储备功能差、严重术后粘连或大量腹水而不利于手术切除的患者，射频消融提供了另一种选择。Yang等39回顾性分析了15例肝移植术后肝内肿瘤复发接受射频消融治疗的患者，其L3和5年总生存率分别为71.8%.35.9%和26.9%,技术成功率达95.7%,轻微并发症发生率为7.6%,无严重并发症发生。LiU等40在对37例肝移植后肝内复发肿瘤患者使用射频消融治疗后，也证明射频消融是一种安全有效的治疗方法。最近，不可逆电穿孔技术(irreversibleelectroporation,IRE)作为一种非热消融技术也成功地被应用于肝移植术后肝内HCC复发的治疗41。IRE对胆道系统及
20、血管热损伤风险小，且可降低消融部位发生脓肿的风险，但作为新技术，其安全性和有效性仍需更多的研究来进行评估。(3)肝动脉化疗栓塞术：HCC肝移植后肿瘤复发为多中心或因为肿瘤位置无法行手术切除或消融的患者，经导管(肝)动脉栓塞化疗(transcatheterarterialchemoembolization,TACE)可作为优先考虑的治疗方式。应用TACE治疗后，患者有较高的缓解率，生存期也能显著延长42。K。等43对28例肝移植后HCC复发患者使用TACE治疗，50%的患者完全或部分缓解，反复TACE治疗后L3、5年生存率分别为47.9%、6.0%和0。ZhOU等44对14例肝移植后无法切除的H
21、CC复发患者采用TACE治疗，半数以上的患者部分缓解，且没有出现与治疗相关的并发症。2.系统性治疗：主要包括全身化疗、靶向治疗和免疫治疗。Q)全身化疗：对于肝移植术后HCC复发，化疗作用的研究相对有限。有研究发现，节律性使用低剂量卡培他滨不间断用药与最佳支持治疗相比,患者复发后生存期显著改善（22比7个月）45。此外有研究报道，大多数姑息性化疗患者表现出轻度和可控的毒性，依从性好，20%40%的患者在化疗后出现3或4级血液毒性，没有出现治疗相关的死亡46。可见姑息性全身化疗用于肝移植术后HCC复发是可行的。（2）靶向治疗：肝癌对化疗的低应答率推动了靶向药物在肝癌中的应用，目前多种靶向药物（如索
22、拉菲尼、仑伐替尼和瑞戈非尼等）已经成熟地应用于肝癌的治疗。但对于肝移植后HCC复发患者的靶向药物研究多限于索拉菲尼。意大利的一项病例对照研究表明，采用索拉菲尼治疗者与采用最佳支持治疗者相比，中位复发时间显著延长（21.3比11.8个月）4刀。同样,Kang等48研究也证明了索拉菲尼治疗肝移植后HCC复发的可行性。但索拉菲尼的耐受性问题需要特别注意，部分患者需要减少剂量，因为部分患者会因出现无法忍受的不良反应而停药，常见的不良反应包括胃肠道症状、手足皮肤反应、高血压和疲劳。钙调神经磷酸酶抑制剂（CalCineUrininhibitor,CND能通过促进转化生长因子B过表达来刺激肿瘤的生长和发展，
23、有研究证实肝移植术后早期接触CNI越多,HCC复发风险越高49。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）抑制剂在体外实验中可表现出肝癌抑制功能,Cholongitas等50发现，以使用mT0R抑制剂为基础的免疫抑制治疗组相比于CNI组，肝移植术后HCC复发率显著降低。目前索拉菲尼与mT0R抑制剂的联合治疗受到极大关注，许多小型研究表明索拉菲尼与mTOR抑制剂联用对患者生存有益，但仍需更大队列的前瞻性研究来探究32,51。免疫治疗:目前免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitorJCI)已广泛应用于多种实体肿瘤的治疗,并取得
24、了不错的疗效。既往认为JCI会通过激活肿瘤微环境中的免疫细胞加强免疫反应，从而发挥抗肿瘤作用，但同时也会增加器官移植患者排斥反应的风险，因此认为IQ不适用于此类患者的治疗，导致相关治疗经验较少。早期有使用程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1,PD-1)单抗治疗实体器官移植术后肿瘤的报道,最后都发生了严重的急性排斥反应52,53。FiSher等54的一项荟萃分析显示，57例实体器官移植受者在接受ICI治疗后，共37%(2157)的患者发生了排斥反应,其中肝移植受者发生率为35%(720),低于肾移植受者的41%(1332),但肝移植受者继发于移植排斥的死亡率(30%)显著高于肾
25、移植(6%)和心脏移植受者(0),而移植排斥反应的发生和ICI的种类没有明显关系。Kumar等55的系统研究显示，19例实体器官移植术后患者使用了不同的ICI治疗，总体排斥反应发生率为41%,其中肝移植患者排斥反应发生率为39%(719)oLee等56报道了一例肝癌肝移植患者在接受纳武利尤单抗治疗后出现了严重的急性T细胞介导排斥反应，最终导致移植物功能丢失。Gassmann等57报道了一例53岁女性肝癌患者在接受原位肝移植2年后肿瘤复发，由于副作用和肿瘤进展中断了索拉菲尼治疗，并随后使用纳武利尤单抗治疗，一周后患者就出现了进展性肝功能障碍，肝活检提示严重的排斥反应，肝功能持续下降致严重凝血障碍
26、，最后死于颅内出血。以上病例报道和荟萃分析说明，IQ应用于移植后患者有极大的风险，易诱发器官排斥反应。此后，应用ICI治疗肝移植术后患者多见于多线治疗失败后的尝试性治疗。一项纳入了83例器官移植后肿瘤复发并接受ICI治疗患者的荟萃分析显示,3.6%(383)为疾病稳定状态，27.7%(2383)取得治疗反应，值得一提的是，最终有19.3%的患者在研究终点存活且并未出现排斥反应及肿瘤进展,证明移植患者并不是使用ICI的绝对禁忌58。Amjad等59报道了一例肝移植术后肿瘤复发的患者，在经过6个月纳武利尤单抗治疗后，患者肝内原发病灶及骨转移逐渐消失，治疗持续1年后并未见排斥反应和肿瘤复发。同样，有
27、学者也报道了一例老年女性在肝移植5年后出现肝脏、门静脉周围淋巴结、肺部病变，在使用伊匹木单抗治疗13个月后，肝内及肺部病灶消失，1年后无复发且未见排斥反应60。以上病例表明，免疫疗法是可以让部分肝移植术后患者获益的，但如何在移植物排斥和抗肿瘤效果中取得平衡，关键是要对免疫微环境进行精准评估，找到预测IQ治疗移植后患者预后的有效指标。复旦大学附属中山医院的一项研究表明，移植肝程序性死亡蛋白配体T(PrOgrammeddeathIigand-I,PD-LI)的表达可作为肝移植患者肿瘤复发抗PD-I治疗后排斥反应的标志,5例患者移植肝PD-Ll表达阴性接受了PD-I联合射频消融、TACE及其他系统性
28、治疗16个月后，没有患者出现排斥反应；而1例移植肝PD-Ll表达阳性的患者在接受特瑞普利单抗治疗7d后便出现了急性排斥反应，最后死于移植物排斥反应和肝功能衰竭61。DeLeon等62检测了移植肝PD-Ll的表达,发现3例未发生排斥反应患者的移植肝均无PD-Ll表达；相反，在2例发生排斥反应患者的标本上均检测到了PD-Ll表达，表明移植肝中PD-Ll表达或可作为预测排斥反应的生物标志物。未来应结合多组学测序寻找更多的可预测排斥反应和免疫疗效的生物标志物，以此构建肝移植受者使用免疫疗法的标准。器官移植后肿瘤复发患者如何合理使用免疫抑制剂和ICI1寻求最小的移植物排斥反应风险和最大的免疫治疗效果是亟待解决的问题。三、总结和展望胆道并发症是肝移植术后的经典问题，随着内镜技术的飞速发展得到了很大改善。随着肝移植患者术后生存时间的增加，肿瘤新发和复发又成了新的临床问题，目前尚无公认的治疗指南，还需要大量的研究探索积累。鉴于肝移植后患者的特殊性，针对肿瘤新发和复发的治疗应结合患者具体情况，多学科会诊，联合制定个性化的治疗方案。对于可切除的复发肿瘤，应尽量采用根治性切除方案；对于不可切除的患者，可采取多种治疗方式联合的综合模式。免疫治疗具有良好的应用前景，但应在严密监测排斥反应发生的情况下实施。
