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1、2022褪黑素在女性不孕相关疾病中的生殖调节研究（全文）摘要褪黑素是一种主要由哺乳动物松果体分泌的神经胺类激素，调控机体中枢和外周系统与昼夜节律和生殖有关的机制，并具有强大的抗氧化、抗炎、抑制凋亡、抑制肿瘤、调节自噬和内分泌功能等作用。越来越多的研究表明，褪黑素在防治女性生殖系统疾病中发挥重要作用，从而改善由此导致的女性不孕症的结局。本文将对褪黑素的生殖调节以及在导致女性不孕的几种常见疾病中的作用研究进展进行总结。【关键词】褪黑素；女性生殖；不孕症自1958年Lerner发现褪黑素以来,人体中包括松果体在内的中枢器官以及周围多种器官和组织均被证实可以合成褪黑素，褪黑素受体也被鉴定广泛存在于人体
2、各组织中。从最开始被认为是由松果体专门产生、与控制昼夜节律和循环节律有关的神经口即朵类激素，到被发现具有广泛抗氧化剂和抗炎药的特性，褪黑素从单纯的一种激素被科学家们重新定义为是一种多任务分子。循环中的褪黑素由松果体和其他组织共同合成分泌，协同维护机体内平衡，保护细胞免受氧化压力。近年来众多研究表明，褪黑素对女性生殖系统的各种生理活动发挥重要的调节作用，无论是动物模型还是女性人群，补充褪黑素都有治疗和预防生殖系统疾病的潜力，其效果主要归因于褪黑素的抗氧化特性和作为激素调节器的作用1,褪黑素在改善人类卵巢功能和卵母细胞质量以及治疗不孕症方面具有重要作用。现将褪黑素在女性不孕性疾病中的作用研究进展进
3、行总结。一.褪黑素的分布与功能褪黑素，即N-乙酰-5-甲氧基色胺，是一种广泛分布于自然界中动植物、单细胞生物以及藻类等物种体内的神经照除类激素，主要由哺乳动物松果体分泌。其他如卵巢、睾丸以及胎盘等众多部位都可以合成褪黑素；有学者认为体内所有细胞内的线粒体是褪黑素合成的部位，而不仅是在松果体细胞。同时，褪黑素广泛存在于各种体液中，包括脑脊液、唾液、卵泡液、羊水、乳汁等。褪黑素作为一种多向性分子，通过多种受体介导和非受体介导的机制，在哺乳动物中发挥清除自由基、抗氧化和调节昼夜节律的作用。其中，褪黑素受体(melatoninreceptor,MTR)被陆续发现在卵巢、淋巴细胞、视网膜、胎盘、星形胶质
4、细胞和颗粒细胞上有表达。褪黑素主要通过MTR的介导发挥功能，控制各种与昼夜节律和生殖有关的中枢和外周的重要机制，并具有强大的抗氧化、抗炎、抑制凋亡、抑制肿瘤、调节自噬和内分泌功能、维持线粒体稳态等作用。二.褪黑素在女性生殖系统的生理作用褪黑素及其代谢物作为一种强大的自由基清除剂、广谱抗氧化剂以及激素调节器，通过下丘脑、垂体和卵巢部位MTR的介导对女性生殖系统发挥重要的生理调节作用。研究表明，窦卵泡的卵泡液中亦含有褪黑素，其水平是外周血清的3倍，排卵前卵泡液褪黑素浓度明显升高2,提示褪黑素在排卵过程中发挥重要作用。这些高浓度的褪黑素可能来自于外周血清，也可能来自于卵巢自身合成；卵泡液中的褪黑素可
5、以通过卵巢颗粒细胞上MTR的介导调节卵巢功能，主要作用体现在类固醇激素合成、卵泡发育、卵母细胞成熟以及早期胚胎的发育等。在排卵过程中，卵泡内会产生活性氧，褪黑素作为一种抗氧化剂能够减少氧化应激，促进卵母细胞成熟、胚胎发育和颗粒细胞黄体化。临床研究表明，褪黑素可用于女性不孕症的治疗，通过其抗氧化作用抑制卵泡液中发生的氧化应激，从而明显提高不孕女性的受精率和受孕率3。新出现的证据证明，昼夜节律失调和低循环褪黑素与低着床率和维持妊娠困难有关4。由于褪黑素是一种调节周期的激素，通过调节与子宫内膜容受性和妊娠相关的许多途径参与维持子宫内环境稳定，因此女性生殖的成功可能取决于子宫和胎盘褪黑素的水平和活性5
6、三.褪黑素在卵巢因素引起的不孕症中的作用研究1.卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI):POl是导致女性不孕症的主要原因之一，且发病率呈逐年上升以及年轻化趋势。迄今为止，引起原发性POI的原因仍未明确，许多病例与遗传、毒性、感染、酶、医源性、自身免疫性以及精神心理因素等有关。大量科学证据支持褪黑素在人类生殖过程中的局部作用,褪黑素对卵巢功能有着直接影响6,并可能在POI的病理生理学中发挥作用。最新研究显示，褪黑素通过MTR1/腺昔酸活化蛋白激酶(adenosinemonophosphateactivatedproteinkinase,AMPK)途径调
7、节卵巢活动,延缓雌性动物的生育能力下降7,表明褪黑素在保护卵巢储备能力的重要性。在褪黑素保护雷公藤多昔引起的POI研究中显示,褪黑素通过激活受体依赖的SIRTl信号来减少氧化应激和凋亡损伤，从而保护POI的卵巢功能减退8。Li等9在对128例Pol患者的临床研究中观察到，给予褪黑素治疗(1-3mg/d)6个月后，黄体生成素(luteinizinghormone,LH)和卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)水平明显低于对照组，血浆中活性氧水平明显降低；相关分析显示外周血中褪黑素水平与活性氧水平呈负相关；随访1年，给予褪黑素治疗人群的卵巢激素正常分泌量明显高
8、于对照组，表明褪黑素治疗是抑制POI的有效途径，潜在机制是抑制活性氧的产生和保护正常卵泡发育过程。此外，化疗对年轻女性癌症患者造成的主要不良反应之一就是POI,临床上常用的化疗药物会导致卵泡损失。在顺柏诱导的POI小鼠模型中，将褪黑素与顺粕联合使用则可以防止顺粕诱导的卵泡储备破坏，保留了卵巢中原始卵泡的数量，这种保护机制是通过阻止人第10号染色体缺失的磷酸酶(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen,PTEN)/丝氨勤苏氨酸激酶Akt/转录因子F0X03a通路成员的磷酸化来减轻顺柏诱导的卵泡损失10。因此，褪黑素也成为女性癌症患者化疗期
9、间保护卵巢和保留生育能力的潜在治疗药物。然而由于POI的病因复杂且发病机制尚未完全明确，褪黑素用于治疗POI的研究还需要进一步探索。2 .多囊卵巢综合征(polycysticovariansyndrome,PCOS):PCOS是绝经前妇女最常见的内分泌和代谢紊乱疾病之一，是引起女性生殖功能障碍的主要疾病。近年来研究显示，PCOS患者卵泡液褪黑素水平下降，可能与卵巢功能障碍有关。动物实验证实褪黑素可以改善PCOS大鼠的代谢和生殖11,包括降低体质量和体质量指数，降低血清总睾酮水平和胰岛素抵抗，改善动情周期等；在PCOS小鼠未成熟卵母细胞体外培养过程中，培养液中添加褪黑素可以有效提高卵母细胞的核成
10、熟率、受精率和卵裂率12Yi等13研究证实褪黑素通过增强沉默调节蛋白1(silentmatingtypeinformationregulation2homolog-1,SIRTl)的表达来抑制过度的蛋白激酶PINKVparkin介导的线粒体自噬，从而保护PCOS患者卵巢颗粒细胞免受线粒体损伤。临床研究表明，给予PCOS患者6个月外源性褪黑素的治疗，可以显著降低外周血雄激素和抗苗勒管激素水平、提高FSH水平，其中95%PCOS患者改善了不规则的月经周期，这可能是通过对卵巢直接的、非胰岛素依赖的作用得以实现14。此外，给予PCOS患者补充12周的褪黑素，可以显著减轻患者的多毛体征、降低血总睾酮、下
11、调炎症因子白介素1(interleukin1JL-I)和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactorzTNF-a)的基因表达以及减轻氧化应激指标等15;有利于改善PCOS妇女的心理健康、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平以及PPAR-Y和LDLR基因表达16。在联合用药方面，有临床研究表明肌醇和褪黑素联合使用有效提高体外受精(invitrofertilization,IVF)中PCOS患者的卵母细胞和胚胎质量,改善了PCOS患者的IVF结局17。尽管这些研究结果在一定程度上证实了褪黑素可以改善PCOS的症状，但其具体作用机制至今尚不明确，关于褪黑素对PC
12、OS患者内分泌和代谢异常治疗效果的数据仍是有限的和不确定的。3 .黄体功能不全(lutealphasedeficiency,LPD):LPD占不孕症病因的3.5%10%18l主要特征表现为黄体期黄体酮水平低下。黄体在卵巢排卵后形成，排卵过程中卵泡内会产生活性氧，适量的活性氧促进卵泡发育成熟。研究显示，过量活性氧引发的氧化应激损伤卵母细胞内线粒体功能、促进黄体细胞凋亡，导致卵母细胞质量下降、卵泡发育不良以及黄体退化,是引起LPD的重要因素19。而褪黑素作为经典的自由基清除剂，具有强大的抗氧化功能。在切除松果体的绵羊模型中，由于褪黑素的缺失，影响到卵泡的生长模式和黄体合成类固醇激素的能力。在体外培
13、养8h的卵母细胞中就可以发生氧化应激，并与早期凋亡的标志物如磷脂酰丝氨酸夕M七出现一致，16h后检测到caspase活化和卵母细胞衰老；而在培养液中添加1mmol/L褪黑素可显著减轻卵母细胞氧化应激的时间依赖性，显著延缓细胞凋亡的发生，并延长了体外培养8h和16h卵母细胞受精的最佳窗口期，显著提高胚胎质量20。褪黑素可以通过维持线粒体膜电位和降低卵母细胞内Ca2浓度减轻氧化应激,促进人卵母细胞体外成熟提高体外培养中卵子质量增加胚胎后续发育潜韶21-22o临床研究进一步表明，褪黑素通过其抗氧化作用促进卵巢颗粒细胞的黄体化，保护黄体化颗粒细胞不受活性氧的影响，从而促进卵泡在排卵过程中产生黄体酮，并
14、维持黄体保持孕酮分泌。在对梅花鹿进行超促排卵治疗的试验中，应用褪黑素显著提高授精时血清FSH水平和LH峰值，并降低催乳素水平，平均黄体数量显著增加，胚胎平均数量也呈增加趋势23。这些研究初步表明褪黑素治疗可以改善黄体缺陷不孕妇女黄体产生黄体酮的情况，可能成为改善不孕妇女卵母细胞质量和黄体功能的新疗法。四.褪黑素在子宫因素引起的不孕症中的作用研究1.子宫内膜异位症(endometriosis,EMS):EMS是影响女性生育能力最常见的一种疾病，10%的育龄妇女受其困扰24。EMS病因复杂,病理生理学过程仍不明确，氧化应激、炎症和免疫失调均与EMS的发病机制有关。最新研究表明，卵丘颗粒细胞(gra
15、nulosacells,GCs)中过多的氧化应激诱导细胞衰老是导致EMS不孕的原因之一，而褪黑素的应用在体内和体外挽救了EMSGCs中氧化应激增强的内质网应激、细胞衰老以及基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)和三磷酸腺昔(adenosinetriphosphate,ATP)的异常，褪黑素可能是EMS相关不孕的一种新的辅助治疗策略25。血管生成是EMS和癌症发生中一个重要的生理过程，褪黑素参与调节新血管生成和抑制多种类型癌症的发展，在细胞实验中显示褪黑素通过抑制低氧诱导因子Ia(hypoxia-induciblefactorl,HIF-Ia)/活性氧/血管内皮
16、生长因子(vascularendothelialgrowthfactorrVEGF)限制血管内皮细胞存活性和血管生成26。在EMS大鼠模型中也证实，褪黑素通过调节血管生成抗氧化剂和MMP的组织水平促使大鼠EMS种植体退化27o褪黑素治疗可使卵巢切除大鼠子宫内膜异位病变消退，并且高剂量的褪黑素治疗可能对异位种植体的退化、组织学评分的改善以及超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、丙二醛和VEGF分布的精确评价更有效28。Mosher等29观察到，MTlA和MTlB在人正常子宫内膜组织和EMS异位内膜组织中都有表达，褪黑素可以抑制雌二醇诱导的子宫内膜上皮细胞增殖。Qi等3
17、0观察到，褪黑素通过上调Numb表达和降低NOtCh信号通路的活性，抑制17B-雌二醇诱导的正常和异位子宫内膜上皮细胞的迁移、侵袭和上皮间质转化。对于EMS引起的慢性盆腔疼痛，褪黑素治疗在人群和动物实验中早已被证明有效31o然而，由于大多数研究是在体外或动物基础上进行的，褪黑素对人群EMS的作用仍需进一步研究。2.子宫肌瘤：子宫肌瘤是女性生殖系统中最常见的疾病之一，主要影响生育年龄妇女，约30%子宫肌瘤患者会出现严重症状32,需要干预。目前治疗症状性子宫肌瘤的方法包括保守治疗、内科治疗、外科治疗以及介入放射治疗33。关于褪黑素在子宫肌瘤中的研究鲜有报道，褪黑素对子宫肌瘤生长的影响尚不清楚。最新
18、的一项研究显示，使用褪黑素治疗可以抑制人平滑肌瘤细胞ELT3细胞的生长，增加了ELT3细胞在Gl期的分布和DNA凝结，并观察到褪黑素诱导的细胞凋亡和自噬细胞死亡进程；而对于人原代子宫平滑肌细胞(uterinesmoothmusclecellszUtSMC),褪黑素则具有高度选择性，尽管褪黑素通过上调P21、p27和PTEN蛋白的表达来抑制UtSMC细胞周期，但并没有激活细胞凋亡程序34。该研究进一步显示,褪黑素是通过激活其受体MTlA和MTlB进而调节丝氨酸/苏氨酸激酶Akt-细胞外调节激酶1/2(extracellular-regulatedkinase1/2,ERK12)-核转录因子-KB
19、(nuclearfactor-appaB,NF-B)信号通路减少ELT3细胞的增殖。此外，在移植瘤和原位子宫肿瘤小鼠模型中也显示，褪黑素抑制了ELT3肿瘤的生长；褪黑素治疗也可减少肿瘤的细胞外基质。这些结果提示褪黑素可能在抑制子宫平滑肌瘤的生长中发挥作用。然而这只是褪黑素在子宫肌瘤细胞水平和动物水平极其有限的研究，更多的机制实验和临床人群研究需要进一步开展。五展望本文总结了褪黑素对女性的生殖调节作用以及在导致女性不孕症的几种常见疾病中的作用研究进展。作为一种多效性分子，褪黑素不仅调节氧化应激，还参与调节女性生殖系统疾病相关的各种分子事件、正常以及病理的过程，包括调节内质网应激、炎症、自噬、免疫、线粒体功能障碍、端粒以及基因损伤修复等，是一种非常有效的疾病防治靶标分子，对褪黑素这些细胞内调节功能的深入研究也是未来褪黑素用于防治疾病的热点研究方向。
