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1、2022髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(全文)摘要髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)为近年来确立的一类自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘疾病，以血清可检测出抗全长髓鞘少突胶质细胞糖蛋白IgGl为关键诊断标准。该疾病尽管与多发性硬化、水通道蛋白4抗体相关视神经脊髓炎谱系疾病在临床表现上有些类似，但其具有相对特殊的病程、病理学以及影像学特征，应作为独立的病种去探讨和研究。文中拟对MOGAD的致病机制、诊断与治疗进展作一概述，为临床实践提供指导。髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(myelin-oligodendrocyteglycoprotein,MOG)为免疫球蛋白超家族的成员L2,特异地表达于
2、少突胶质细胞膜表面以及髓鞘最外层，而其表达量能够反映髓鞘化的程度3oMOG具有调节细胞间黏附、骨架蛋白以及介导髓鞘与免疫细胞间联系的作用4!，数十年来,MOG被认为是中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)脱髓鞘疾病的可疑抗原，且被应用于建立多发性硬化(multiplesclerosis,MS珀动物模型,即实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)小鼠,其免疫原性及反应性在动物模型中得到了充分验证5,6O而在此基础上，针对是否能在MS患者的体液中检出MOG抗体的研究结果并不一致，研究发现仅有抗MOG
3、完整空间构象的抗体能够介导中枢脱髓鞘作用7,并证实MOG抗体的检出可见于部分急性播散性脑脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis,ADEM)患者，而在MS中罕见，且抗体种类多为IgGl80有趣的是，该类检出MOG-IgGl的患者在临床表现上较MS更接近于EAE动物模型，就此引出了以血清检出MOG-IgGl为主要特征的疾病种类，即MOG抗体相关疾病(myelin-oligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease,MOGAD)7o当下MOG-IgGl的大范围检测拓展了其疾病的症状学谱，以往被认为是水通道蛋
4、白4(aqu叩Orin-4,AQP4)抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorder,NMOSD)患者中也有约20%可检出MOG抗体阳性9,10,11,因此构成了MOGAD最常出现的3种临床表现,即ADEM、视神经炎、脊髓炎。目前临床医生对MOGAD疾病的认识尚处于起步阶段，在探索中也将会有更多新的发现。一、流行病学MOGAD患者在所有成年脱髓鞘疾病中占L2%6.5%,而在所有儿童(18岁)急性脱髓鞘性疾病表现中占40%;在ADEM中占60%,在视神经炎患者中占2%4%,在AQP4抗体阴性的长节段横贯性脊髓炎中占16%23%12oMOGA
5、D发病男女比例在儿童中大致相等，在青少年及成人中女性稍多12o二、病因与病理MOGAD的病因尚不十分明确。与MS、AQP4抗体阳性NMOSD类似，MOGAD,尤其是儿童起病的MOGAD患者可携带风险人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen)基因型，提示了遗传因素对于发病的作用13LMOGAD患者在起病前常有病毒感染或接种疫苗的前驱史，提示其中的抗原表位扩散与分子模拟机制可为潜在诱因12o近期也有报道青年女性在检出卵巢表达MOG抗原的成熟畸胎瘤后，诱发了以视神经炎为表现的MOGAD,提示副肿瘤也可能为MOGAD的起病原因14o有关MoG抗体是否具有致病性目前仍存在争议。尽管有体
6、内、外实验证实抗人MOG-IgG能够诱导补体及细胞介导的毒性作用，但也有证据表明其不足以导致严重的脱髓鞘病变，且其中或有MOG反应性T细胞的参与15o因此，MOG-IgG是否直接介导病理损伤或仅为病理状态的间接表现还存在疑问。MOGAD的特征性病理表现为静脉周围以及白质的脱髓鞘,并无MS中常出现的缓慢进展的阴燃病灶。病灶中可见CD4+T细胞、巨噬细胞与粒细胞的浸润以及补体的广泛沉积，无MOG或AQP4蛋白的脱失16o尽管有多中心研究数据证实MOGAD患者中存在补体水平的升高17,但补体是否参与MOGAD的致病关键环节仍不明确18,190三、临床表现MOGAD发病的男女比例大致相等，以女性患者稍
7、多。病程可为单相型或复发缓解型，5年内的疾病复发率在成年人中为40%,在儿童中为30%o总体来说，MOGAD的复发率较NMOSD高,但预后较好200MOGAD的临床表现与年龄相关，儿童多数为ADEM表现，而成人多表现为视神经炎、脊髓炎与脑干脑炎12o（一）视神经炎视神经炎为MOGAD最常见的表现形式，发生率为80%,其中40%为双侧视神经的同时累及，以视神经前段多见120患者可出现眼痛、眼眶痛或眼球转动痛，视力显著下降及视野缺损等21o眼底镜可见视盘水肿，视乳头周围或可见线状出血21o近年来有报道急性视神经炎在发作前可有短期内癫痫发作的加重作为前驱症状22o（二）横贯性脊髓炎横贯性脊髓炎在MO
8、GAD中的发生率为50%,可为长节段，也可见短节段脊髓炎12o患者出现肢体乏力、感觉障碍和大小便障碍等21O运动功能损害与NMOSD类似，但膀胱与直肠功能障碍更常见12o10%的患者起病时脊髓MRl并未见病灶，随访时病灶也经常完全消失12o（三）ADEMADEM在年龄18岁的MOGAD儿童中常见，仅有5%为成年MOGAD患者,40%的MOGAD患儿起病时伴有癫痫,且易遗留继发性癫痫120患者多以病毒感染或疫苗接种为诱因，随后出现多灶性神经功能损害，头卢页MRI表现为大而成片、边界不清的病灶210（四）其他少见的临床表现121 .孤立性脑干脑炎：尽管34%的MOGAD患者病灶可累及脑干或小脑,但
9、通常与其他发作类型一同出现，仅累及脑干、小脑的患者少见。其中1/3为无症状型病灶,最常见的临床表现为共济失调与复视，伴印、IV、Vl脑神经麻痹,并发展为Vn脑神经麻痹与眩晕2302 .皮质脑炎伴或不伴白质累及：造成癫痫发作较NMOSD更常见2403 .脑神经病变或中枢与周围神经系统混合性疾病。4 .对类固醇反应良好的脑桥血管周围强化慢性淋巴细胞炎症。5 .特发性颅内高压。四、辅助检查（一）抗体检测血清MOG-IgGl为MOGAD的生物学标志物，是诊断的关键。因该抗体具有识别MOG完整空间表位及糖基化的特性为保证抗体检测的特异性,检测时应使用全长人MOG-l亚型过表达的人胚肾细胞系（HEK293
10、）进行活细胞法的抗体检测（livecell-basedassay,LCBA）,并且选用针对IgGl或IgG-FCY的第二抗体，随后通过免疫荧光或流式细胞术进行定性定量分析250值得注意的是，MOG-IgGl处千氐滴度时，需要仔细排除其他可能病因，确认症候群符合MOGAD表现，否则会增加假阳性可能260临床检验中心应根据大量样本检测得出可靠的界值（cut-off）,以保证阳性结果的可重复性12o同时，抗体的滴度在阳性患者病程中常因治疗方案的选择或个体自身免疫激活状态而产生波动，可能会造成某次检测结果的假阴性，故如有疑似患者检出抗体阴性，可随访复查抗体结果12o尽管检出抗体有助于MOGAD疾病的诊
11、断，抗体滴度的变化在预测复发及判断疾病严重程度方面的价值有限，即多年抗体阳性并不一定会复发，而抗体转阴也可能复发,且并不与疾病造成的残疾程度相关12,27,28Jo近年来相关研究结果表明，抗体滴度在儿童患者中对病程存在一定的提示作用，而在成人中则不明确。一项前瞻性队列研究数据提示，随访2年的单相病程患儿中有64.2%的抗体检测结果转为阴性，而复发缓解型则占14.1%,差异有统计学意义；单相病程的成人患者中约有37.5%抗体检测结果转阴性，复发缓解型约占24%,二者差异无统计学意义29Jo随访4年发现，单相病程患者中约75%的抗体检测可转阴性，而复发缓解型患者约为60%29o（二）脑脊液检查50
12、%的MOGAD患者脑脊液白细胞数，尤其是淋巴细胞数增多，蛋白水平正常或轻度升高，脑脊液寡克隆区带少见300（三）影像学检查MoGAD患者的MRI增强结果表现出一些特点或能辅助诊断的建立（图n图片图1髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的典型磁共振成像表现示意图。急性播散性脑脊髓炎表现为大而模糊成片、边界不清的病灶（A）;视神经炎常表现为视神经的前段病灶，长于视神经长度的1/2（B）;横贯性脊髓炎中局限于灰质的病灶矢状位线样征（C）以及横断面H征（D）（本图为原创图片）Figure1Schematicrepresentationofmyelin-oligodendrocyteglycoprotei
13、nantibody-associateddiseasetypicalmagneticresonanceimagingfindings（Thepicturesareoriginal）1.头颅MRI:头颅MRI病灶可见于50%的MOGAD120ADEM患者常出现较大、模糊、边界不清的不对称双侧病灶30,可位于皮质、皮质下、深白质及深灰质，以丘脑多见，且可高度强化。同时，在出现脑炎及癫痫的MOGAD患者中也可出现皮质或皮质周围的可逆性病灶，偶尔会有软脑膜的强化以及皮质下白质边界弥散的T2像信号灶，增强不明显，可能伴有皮质下灰质萎缩31,32o除此之外，40%的MoGAD患者可出现脑干病灶，尤其是位于
14、脑桥以及小脑中脚(middlecerebellarpeduncle)的病灶3002 .脊髓MRI:MOGAD患者脊髓MRI可表现为类似NMOSD的长节段T2高信号灶，但其中也有40%为短节段脊髓病灶30oMOGAD的特征性病灶位于脊髓圆锥，局限于灰质与神经根(矢状位线样征与横断面H征)不伴Tl强化32o有时范围较大的病灶可伴有较轻的临床表现21L3 .视神经MRI:MoGAD患者的视神经MRI可见位于前侧视神经或视交叉的T2高信号及钱增强灶,病灶较长，大于1/2视交叉前视神经长度,可伴周围强化32o(四)眼科检查1 .眼底镜：急性视神经炎可表现为显著的视盘肿胀、水肿及视乳头炎，严重者可出现视盘
15、线状出血，可用于鉴别NMOSD或MS120水肿消退后多数患者视盘苍白、视神经萎缩12L2 .视觉诱发电位(visualevokedpotentialzVEP):急性期PlOO波潜伏期延迟21o3 .光学相干断层扫描(opticalcoherencetomography):急性MOGAD视神经炎患者常表现为患眼视盘周围视网膜神经纤维层(peripapillaryretinalnervefiberlayer）的增厚,随后进行性变薄，颍象限尤为显著，与NMOSD或MS不同的是,MOGAD患眼视网膜节细胞-内丛状层复合体带（ganglioncell/innerplexiform）并无变薄，视网膜的损伤
16、也较NMoSD患者更轻120MOGAD患者可出现隐匿性视神经萎缩，即尽管保留相当的视敏度，却可存在严重的视网膜神经纤维层萎缩12l210五、诊断如今MOGAD诊断的国际标准尚未完全确立参考2018国际建议33,34与2020中国专家共识21,对MOGAD诊断建议如下。（一）在适合的人群中进行MOG抗体的检测。MOG-IgGl的检测应在临床表现可疑的患者中实施，以减少假阳性发生的概率。专家建议对于存在以下表现，即表现为可疑自身免疫相关的急性CNS脱髓鞘疾病患者，应对其进行血清MOG-IgGl测定，具体需满足：1.病程单相或复发的急性视神经炎、脊髓炎、脑干脑炎、脑炎或任何以上组合。2 .影像学，或
17、对于视神经炎患者，电生理结果（如VEP）符合CNS脱髓鞘。3 .满足以下超过1个子项：（1）MRI:长节段脊髓病灶（连续3个节段）；长节段脊髓萎缩（连续3个节段），患者既往急性脊髓炎；脊髓圆锥病灶，尤其是首次起病时出现的；长节段视神经病灶（1/2视交叉前视神经长度，T2或TI强化）；急性视神经炎期间视神经周围的强化；急性视神经炎、脊髓炎和（或）脑干脑炎但幕上MRl正常；头颅MRl异常，但无侧脑室旁病灶,无Dawson手指征或皮质旁U型纤维灶；提示ADEM大而融合性的T2像病灶。（2）眼底镜：急性视神经炎期间视盘水肿、视乳头炎、视盘肿胀。（3）脑脊液：脑脊液中性粒细胞过多或脑脊液白细胞数50l0
18、（4）组织病理：脱髓鞘，以及病灶内补体与IgG沉积;曾被诊断为!型MSo（5）临床表现：同时起病的双侧急性视神经炎；异常高的视神经炎发作频率；急性视神经炎后单眼或双眼非常严重的视力缺陷或失明；急性脊髓炎与脑干脑炎异常严重或频繁发作；脊髓炎后永久性的括约肌和（或）勃起功能障碍；诊断为“ADEM复发性ADEM多相ADE或ADEM-视神经炎的患者；急性呼吸功能不全、意识障碍、行为学改变或癫痫发作（需影像学脱髓鞘表现）；疫苗接种后4d至4周内起病；其他原因不明的顽固性呃逆或顽固性打嗝（与极后区综合征类似）；伴发畸胎瘤或抗NMDAR脑炎。（6）治疗反应：静脉滴注糖皮质激素后频繁复发或类固醇依赖性症状；诊
19、断为MS的患者经干扰素-或纳他利珠单抗治疗后复发频率增加。（二）对抗体阳性但出现红旗征的患者诊断需谨慎。因MOG抗体检测对机构要求较高，存在一定假阳性率，对于抗体检测阳性但临床表现不符合MOGAD的患者，需采用另一种方法重新检测以确认抗体阳性的可靠性，同时可咨询专业团队。红旗征具体表现如下：1 .病程：（1）慢性进展性疾病；（2）症状的突然发生（4h内起病至高峰期）或几周内的持续恶化。2 .MRI:（1）出现与侧脑室相邻的病灶、Dawson手指征或皮质旁U型纤维灶；（2）头颅MRl活动性病灶在2次发作期间缓慢进展。3 .脑脊液：鞘内合成2种及以上麻疹、风疹和带状疱疹病毒抗体（MS患者常见b4
20、.血清学:（1）MOG-IgG水平较低接近临界值；（2）MOG-IgG阴性但MOG-IgM/IgA阳性；（3）脑脊液MOG-IgG阳性但血清MOG-IgG阴性；（4）AQP4-IgG与MOG-IgG双阳性（罕见,需复测5 .其他:（1）临床表现或辅助检查提示MOGAD.NMOSDsMS以外的疾病；（2）中枢与外周皆有脱髓鞘表现（MOG只表达于CNS（三）MOGAD诊断标准根据中国专家组建议的MOGAD诊断标准21,如在疑似人群中应用规范LCBA检测方法检出血清抗人全长MoG-IgGl阳性且不存在MOGAD的诊断红旗征，即已排除其他可能的诊断，则诊断可以成立（图2I图片图2髓鞘少突胶质细胞糖蛋白
21、抗体相关疾病的临床诊断流程图（本图为原创图片）Figure2Diagnosticflowchartofmyelin-oligodendrocyteglycoproteinantibody-associateddisease（Thispictureisoriginal）六、鉴别诊断MOGAD的鉴别诊断重点在于与其他常见CNS脱髓鞘性疾病如AQP4抗体阳性的NMOSD与MS进行鉴别（表1）150另外，还需要与神经白塞病、血管炎、SUSaC综合征、结节病、神经结核、神经梅毒、脊髓亚急性联合变性、硬脊膜动静脉屡、Leber遗传性视神经病变、CNS淋巴瘤等疾病进行鉴别21,35,360七、治疗因缺少大规
22、模随机对照临床研究的指导，如今针对MOGAD的急性期治疗仍按照脱髓鞘疾病的常规方案。（一）急性期治疗1 .糖皮质激素：首选糖皮质激素治疗，总体遵循早期、足剂量、足疗程的原则。MOGAD患者对糖皮质激素敏感，急性期给予足剂量激素常能使患者的症状得到快速而完全的缓解，而尽早治疗与良好预后相关12O推荐大剂量冲击、缓慢阶梯减量、小剂量维持210成人具体用法为：甲泼尼龙30mg/kg或1g静脉注射，1次/d,35d;逐渐减量为泼尼松60mg口服,1次/d;减量至中等剂量3040mg/d时衔接免疫抑制剂，逐渐放缓减量速度，长期维持6个月至1年210如患者在激素减量过程中病情再次加重，则减缓或重新加量，并
23、可同时应用免疫抑制剂12,210对于儿童而言，为减少激素导致的不良反应，部分专家认为激素的使用应短于4周，提议可静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin,IVIG）36个月1202 .其他急性期治疗：患者急性期症状严重如发生完全的视力丧失、偏瘫、需要重症监护支持的严重脑病，或在激素治疗后症状无缓解，可考虑治疗方案升级，如血浆置换（隔日进行57次，每次置换12L免疫吸附、IVIG（2g/kg在25d内完成）或血浆置换后IVIG120（二）缓解期治疗如同其他抗体介导的疾病，MOGAD患者的复发被认为与逐渐加重的残疾有关，因此一些专家认为在预防复发的缓解期，维持治疗是必
24、要的。但因部分患者尤其是70%的儿童患者为单相病程27,因此是否需要对首次发病的患者实施长期免疫抑制治疗仍存在争议，需要对治疗的反应性、疾病的严重程度、短期残疾风险、短期及长期免疫抑制治疗的风险以及年龄进行综合考量。而考虑到MOGAD患者现仍缺乏预测复发的关键指标,即使是MOG-IgGl的抗体滴度也存在较高的持续阳性率而无法指征疾病的活动度，长期应用缓解期治疗的益处是否高于其可能带来的不良反应，以及常规采用缓解期治疗的必要性目前仍存在争议。专家建议以ADEM起病的MoGAD患者治疗后MOG-IgGl抗体阳性如持续6个月，应考虑应用免疫抑制治疗以预防疾病复发33o根据回顾性真实世界研究的数据，复
25、发型MOGAD患者经916个月治疗后未复发率在单药IVlG组为69%20/29)在吗替麦考酚酯组为47%30/63),硫嘤瞟组为39%(21/55),利妥昔单抗组为50%(47/94值得注意的是，利妥昔单抗在MoGAD患者中的治疗效果不及AQP4抗体阳性的NMoSD,即利妥昔单抗生物学作用良好时,MOGAD患者仍可复发370而MS的治疗药物如干扰素与醋酸格拉替雷对MOGAD均无效，并不能减少疾病的年复发率12L根据2020年中国专家共识21,MOGAD缓解期的推荐治疗方案如下：1.小剂量激素维持治疗推荐口服泼尼松1015mg/d持续超过6个月。2 .硫嘤瞟吟：推荐23mgkg-ld-l单用或联
26、合口服泼尼松0.75mgkg-ld-lo硫理瞟吟起效后，45个月后将硫嘤瞟吟与泼尼松减量至起效的最小剂量长期维持。3 .吗替麦考酚酯：推荐L01.5g/d单用或联合口服泼尼松。4 .利妥昔单抗：推荐剂量按体表面积375mgm2进行计算，于第1天、第15天进行静脉注射。八、预后大约60%的MOGAD成年患者可遗留包括运动及视觉功能方面的永久损伤,而50%累及大脑的复发性儿童患者会发生认知功能障碍12o视神经炎患者在2年内发生永久功能丧失（视敏度小于0.2）的概率为25%o横贯性脊髓炎患者中有20%在2年内遗留永久性的运动功能损离扩展残疾状态量表评分达3.0分）永久性的膀胱与直肠功能损害较为常见1
27、2030%的ADEM儿童患者会复发,且遗留行为认知障碍，甚至有10%的患儿会发生白质营养不良样表现，并出现逐渐加重的脑萎缩12o九、总结MOGAD尽管在临床表现上与其他CNS脱髓鞘疾病存在共性，但具有对激素反应性好、预后好的特点。并且因疾病性质的不同，不同患者对各种治疗方案的反应性存在差异。因此，建立准确的诊断与鉴别诊断方案对指导疾病治疗具有重要意义。目前，人们对MOGAD疾病的认识仍旧有限,为提高临床诊治水平，亟需进行更多的研究探索。首先，为保证该疾病诊断的敏感度及特异度，需要建立准确且可重复性好的抗体检测方法。其次，为了控制复发并减少后遗症的发生，仍需要更多基础研究帮助临床理解疾病的致病机制，同时需要大规模的临床研究以促成规范化治疗方案的确立。
