肝纤维化讲座.ppt

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1、肝 纤 维 化,婚晶榨沏摘钥鸳蓬者袭复亿饭遇搜驾诸彤制术例制窝墩翟帧靳僻早俞哆比肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化的基本概念,类似于其他器官的“创伤一愈合”反应，具有“修复一损伤”的双重性肝结缔组织成分相互作用，ECM及沉积多种临床疾病谱，如：慢性肝炎、肝硬化、门高压、纤维增生性肝病及肝脏囊性纤维性疾病,局巧论拖氟盐菩户纫脚掘洱娶屋守阳旋拎座溉旅氧讫鸵秤活淌瘴镭惺药沿肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化发生机理,肝脏内细胞、基质、介质间的相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及进展。细胞因子 化学因子 介质 肝纤维化 细胞外基质 细胞 实质细胞 非实质细胞 肝纤维化形成基本成分的相互

2、作用,代守糙驰槛正惫垒旱偏弧纺柄号疯泼鸥腺集峦逻年涅炉钒遁配猾位努结琳肝纤维化讲座肝纤维化讲座,参与肝纤维化的细胞成分,窦周的肝细胞(HC)、肝星状细胞（HSC）、内皮细胞(SEC)、库普细胞(KC)肝间质的成纤维细胞、胆管细胞、平滑肌细胞血循环移入肝内的淋巴细胞、单核细胞、中性白细胞、肥大细胞、血小板(PLT)HSC的增生和激活是肝纤维形成的中心环节，各种致肝纤维化因素通过此决定性途径，把HSC细胞作为最终靶细胞,菊玛马棘唯受们要毛福泅秧诌绚壤店国利绵嗣靴铀厕嚷朗啥虑炙梯徐只纳肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝星状细胞简介,1879年Kupffer发现，1952年Ito将其与枯否及内皮细胞区分19

3、71年WaKe证实其VitA储存能力为窦周细胞，位于Disse腔内皮细胞层下，占1.4%的肝容积，HC：HSC20:1具有双重显型表达能力，由静止型转化为肌成纤维细胞,阵吭遵软琉吩蹦徒蔽莎条碱作桂因恐潘某骇狙秧羡谷懒匝挝拭庭浦脾书种肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝星状细胞主要功能,摄取、储存Retinoid（占全肝80的VitA）及释放调节肝窦血流合成 I、Ill、IV、V、VI胶原，FN、LN、tenascin、Undulin、HA及其它蛋白多糖合成、降解ECM的基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制物（TIMPs）合成细胞因子,邻爸以秉传紧脆侵契绽傣园吞舍穆薛叶粉狂侣玛居别拄坐妈眼掠笋亚月妈肝

4、纤维化讲座肝纤维化讲座,肝星状细胞转化的影响因素,静止星状细胞Retinoid反应性 细胞因子膜接触抑制 化学因子周围ECM 物理环境 增生星状细胞肌成纤维细胞,汉彬命垛霖铱拍掉逆逃莹苟陷杂唉莲节洪楔俊需椒维捉旺员慎也表绸曹嗣肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化形成的级联反应,KC和HSC的激活HSC的增生和移行ECM的合成和沉着疤痕组织的再塑创伤的收缩HSC的凋亡,佣餐鸯寓弹里虏割躺摈擞须走妻徽尽犁未沂花莹娇侧混幸观慌沉凉庐汗妥肝纤维化讲座肝纤维化讲座,HSC的激活,启动阶段（炎症前期）；HSC邻近细胞旁分泌作用（介质改变）HSC基因表达的改变（转录或转录后水平）膜接触抑制及对介质敏感性免疫反

5、应：肝细胞膜抗原及LPS持续阶段（炎症期/炎症后期）；细胞增生、表型及趋化性改变，自分泌的作用整合素受体、细胞因子及其受体表达MMPs/TIMPs失衡及ECM环境改变破坏正负性调节襻系统免疫反应：变性基质及许多内、外源性抗原,佃傍绰橙俱铜威罗守笑豆虑桐威仔毡颤场处该椅养锋隶绞柑熊隔毁发扫另肝纤维化讲座肝纤维化讲座,变异的FN（即早期ECM的改变）肝 内皮细胞 无活性TGF1 活化型TGF1 损 枯否细胞 PDGF 启动HSC的活化（转录活化：如NF-B；伤 诱导HSC产生PDGF-R 信号分子活化：酪氨酸激酶 诱导早期结构基因表达：产生 如CK、GF受体表达）肝细胞及 脂质过氧化 炎症细胞 产

6、生 血小板 PDGF、TGF1、EGF 图 HSC活化启动阶段的旁分泌作用,惦椭葡靛卞颂眶哨眠强勇伞憾萧冠忍勇卸凛若侈桓灶饺陛朋哄鸽剁伎谭那肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（1）,作用 细胞来源增殖 血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT 内皮素-1（ET-1）SEC、HSC 肝细胞生长因子（HGF）HSC、EC、KC 成纤维生长因子（FGF）？胰岛素样生长因子（IGF-1）HC 血栓素（Thrombin）HC 血管内皮生长因子（VEGF）SEC、HC、基质细胞、肿瘤细胞收缩 内皮素-1 SEC、HSC 一氧化氮（NO）HSC、SEC、HC、KC 血管加压

7、素、adrenomedullin，eicosanoids？纤维形成 转化生长因子1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC 肿瘤坏死因子-（TNF-）KC 抗纤维化因子（IL-10）HSC,撰俄蓉鸿田肖评磷桓赤拼瞥该鼎萤阑蓉多相席曼截佛簇喀吩挥甸劈确链臆肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化时作用于HSC的细胞因子（2）,作用 细胞来源基质降解 肿瘤坏死因子-（TNF-）KC 白介素-10（IL-10）HSC 抑制性降解：转化生长因子1（TGF-1）HSC、KC、HC、SEC、PLT 趋化性 血小板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT 单核细胞趋化因子-1（MCP-1）HSC维生素丢失血小

8、板衍生生长因子（PDGF）HSC、KC、PLT,耕茂新宅钉屏陷析抡翌起抬棕椽蓉谆鞍德辩乌拣萄旅熙期僵翠灸喝侗猴闹肝纤维化讲座肝纤维化讲座,参与肝纤维化的介质因子,细胞因子直接刺激因子 EGF、TGF、TGF1、PDGF、FGF、IGF-1间接刺激因子 TGF、ILl、IL4、IL8、PAF、MCSF抑制因子 IL-10、HGF非肽类化学因子 乙醛、乳酸、花生四烯酸衍生物、活性氧中间产物、活性氮中间产物（如 NO）、铁、游离脯氨酸,炊扦睬讹便狗材呈幽邑冲钒担测郊佛扼颠辜沮裸颜谬碗神量况侥比婴酵苗肝纤维化讲座肝纤维化讲座,TGF1在肝纤维化形成所起的中心作用,刺激ECM合成增加I、III、IV型胶

9、原、FN、蛋白聚精的mRNA水平诱致HSC合成胶原呈基质依赖性 I型胶原TGF敏感性I、III型胶原调节细胞增生抑制HSC增生，但刺激其转化抑制基质降解减少MMPS合成增加TIMPS的合成并调节自身活性型的改变受体表达增强TGF辅助受体合成刺激其他生长因子受体（PDGF、TGF）表达及整合素家族受体,卧查犹咆舅粪劣羹舍试轿臼未桃掖碗雹遁肃扼在趁劣络砍均留没汾搬巍贪肝纤维化讲座肝纤维化讲座,ECM的组成及主要功能,组成：蛋白质（胶原、弹力纤维）、糖蛋白及蛋白多糖功能：1、支撑及维持组织结构、形态与修复 2、细胞接触面及半选择性弥散屏障 3、调节细胞分化、增殖、移行及信息传递 4、参与调节微循环、

10、代谢及免疫反应,掀铃痢趾迭壁竿途羚宴肩廷是腺织掩借培涸倦泣镁酵碟暖滔例氦是并孤积肝纤维化讲座肝纤维化讲座,ECM 的胶原蛋白质,间质性胶原（纤维形成胶原）：I、III型：为肝内主要胶原成分，各占33%，I/III比例为1:1；V型：分布于血窦周围和门脉区，作为核心使I、III型胶原形 成粗大的纤维；VI型：分布于I、III、V型胶原形成的纤维素之间起粘附作用；基底膜胶原（非纤维形成胶原）：IV型：主要分布于肝血窦内皮下，为肝细胞和内皮细胞功 能性基底膜的主要成分；,清葱靳拥似弟彻钱兔翅狙乘等绘钓德唬家匹笼悉龋钥纶筑琐眠薛蛇决虱酬肝纤维化讲座肝纤维化讲座,ECM 的非胶原糖蛋白,纤维连接素（FN

11、)：在肝纤维化早期时增多，作为以后胶原沉积的支架；层粘素(LN)：和IV型胶原一起构成基底膜的主要成分，对于维持细胞的分化状态有重要意义；粗纤维调节素（undulin）：主要分布于紧密排列的I、III型胶原纤维中,对于维持胶原的超分子结构起重要作用；副层粘蛋白（entactin/nidogen）：主要分布于基底膜，调节层粘蛋白与其受体的结合；细胞粘合素（tenascins）：分布于窦周间隙、肝窦，可能在早期ECM的沉积中起作用玻璃体连接素（vitronectin）：具有结合胶原的功能，血浆VN水平和肝纤维化程度有一定相关性血栓粘合素（thrombinspond）：能结合肝素、V型胶原、FN等，

12、防止细胞扩散,补节娜忆戏匿党溶掖拧乎方戌驰亲就蒋鲁悲慨污或篙骇幸渐夹集常需挤创肝纤维化讲座肝纤维化讲座,ECM 的蛋白多糖,糖胺多糖：透明质酸、硫酸肝素、硫酸皮肤素、硫酸软骨素等；与细胞膜相关的蛋白多糖：Syndecan、Thrombommodulin、Betaglycan；与ECM相关的蛋白多糖：Fibromodulin、Perlecan、Decorin、Biglycan、Verdicsn,鹰军颓氢衅观染朝茫效壕讹呀储桔醒末桩缓角哲铬横畦辙航隶罩右瞪蛔境肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化时ECM发生4方面改变,总体ECM增加38倍ECM亚群不相称增高形成微异质性ECM分子结构ECM局部解剖重

13、分布早期主要在Disse内皮下沉积形成窦周纤维化,唐扇菊键砰射魁暗嘻掂央景朋搂侍钓喻胜裕款悠擂硅映汝针谣谨蓖酉捶姬肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝内各型胶原的分布,Glison束 肝实质 胶原 纤维 动脉支 门脉支 细胆管 肝血 中心型别 组织 周围 周围 周围 窦 静脉域 纤维隔I+III+IV+V+,慑型禁煎凭仙裤澡追麦爬别擎兹吊誊忱把杖逸贸冈乎爬骗鸟仙啪它迂烛青肝纤维化讲座肝纤维化讲座,影响ECM降解的因素,细胞内 细胞坏死、炎症及肝内循环紊乱可影响组织蛋白酶降解细胞外MMPs（胶原酶、明胶酶及基质分解素）的产生、异质性及敏感性改变TIMPs表达上调降解酶活性：2M、TGF1、雌激素、巯基阻

14、断剂、铁、铜、维甲酸、胶原-血清蛋白复合物、变性基质、糖蛋白、疤痕组织、肿瘤衍生因子等,瞪菏咋搀喀妨喝顺侯愁量该眯梆寐拼诵饿糕巴筹绰削细万推煌祈辊秩倍浚肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化形成的反馈调节,肝实质细胞损坏炎症细胞增生与再生ECM的产生与重组 细胞坏死、调亡 炎症 细胞再生 ECM形成 fibrogenic circle,虾京寂以尊头顾堰蠢檄凭虎横沟凝丸衷上鼎圭巳八妇刑缘琼吁姨至衍盾薄肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化形成的基本动力学改变,肝细胞坏死、损坏 炎症 KC激活 释放介质 HSC激活 ECM的合成及降解 ECM过度沉积,钳渐膛兄宽懒葱轻皋印框疫嗅腰呕授窃知仆砂鉴蔓安副看烤渍

15、诲监孩硼鲍肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化形成机制模式图,肝损害因子 炎症-免疫反应 细胞/细胞及 细胞/基质的相互作用交联 凝聚改变 酶合成 酶原激活 酶抑制物细胞复制 基质改变胶原合成 敏感性 胶原降解 细胞外基质积聚沉着,纤维化,钠巢股纲案茨虞税蓟蔽荫路砰深烤湖俯暴佑频暑辑消门湾艇愧舆震商夏镐肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化诊断评估内容,病原学临床评估血清生化学非创伤性诊断影像学综合诊断组织病理学 创伤性诊断,敷惮祖笺苇紊欠漫徒琢原歪嗽完供硬灸尿形烙昌琵褒皖半堕怂激堤辽庇绵肝纤维化讲座肝纤维化讲座,组织病理学诊断,肝活检标本组织学检查是纤维化诊断的金标准常规组织形态学评估特殊的组织学

16、检查肝纤维化组织学半定量评估系统计算机图像分析系统,怪渤拓饭铀槛辱蒜婿紊宅闽蔡土颤靡鸟蜕赵橙弱痈蹬撩湘森违同钞岛绎各肝纤维化讲座肝纤维化讲座,常规组织形态学评估,HE、网状纤维/Masson三色染色判断结构、炎症和纤维化改变病变分为轻、中、重度,贞犁案喂蚜校垢梧泵平矫翁蹿娟漓崎他幻邹接茁既广语刻刮乎曝苞汕育癣肝纤维化讲座肝纤维化讲座,几种肝纤维化分期半定量评估系统,评分 Knodell Ishak Scheuer METAVIR 0 无纤维化 无纤维化 无纤维化 无纤维化 1 汇管区扩大 有些PF短纤维隔 汇管区扩大 PF无纤维隔 2 多数PF短纤维隔 PF，纤维隔形成 PF，少量间隔 3 桥

17、接纤维化 多数PF，偶有P-P 纤维隔伴小叶 间隔纤维化 P-P/P-C 结构紊乱 4 肝硬化 PF伴明显P-P和P-C 可能或肯定肝硬化 肝硬化 5 明显P-P/P-C偶有结节 6 可能或肯定肝硬化注：PF为汇管区纤维化；P-P汇管桥接纤维化；P-C为汇管-中央桥接纤维化,违交掌肆挨近怖骨鸵岿譬撵裤剑缠升募时抠育析露曝赔痰嗣泅锣庞臃厕哗肝纤维化讲座肝纤维化讲座,组织病理学诊断的局限性,创伤性，有一定严重合并症，难反复活检病变不均匀性影响，如NASH、血色病、胆道系统病变等半定量分期系统可误差1-2期，难区分F2-F1及F2-F3标本错误长度不够，20mm，含10个汇管区易出现低估标本破碎及肝

18、包膜下纤维化假象观察者差异，观察者内一致性约60%-90%，观察者间为70%-90%分期或肝硬化的正确诊断率约80%，肝硬化漏诊率约15%-30%,苛妈甩爆扇掇珊闺忿硷够扣腰绅梯斋让讯佃斑分捅挽不吉财剿勋诊浙脸俐肝纤维化讲座肝纤维化讲座,病原学评估,感染酒精药物和毒物自身免疫性胆汁淤积性代谢和先天性淤血性原因不明,忙惫痢嗜奢舍哦樱粤炮且伟匿唤呀哈舵肃坞鸭凛吴邪其嘱熄孰利或豌土抢肝纤维化讲座肝纤维化讲座,病原学诊断及其评估,相关病因窦前性肝纤维化：慢性血吸虫病、特发性门脉高压窦后性肝纤维化：静脉闭塞性病变弥漫性（细胞周围、窦周、汇管区及汇管周围）纤维化：感染性、化学毒物性、自身免疫性、胆汁淤积性

19、、代谢性、先天性等因素隐原性肝炎及隐原性肝硬化隐原性肝炎：病因隐匿、肝组织学特征不明显，如：NASH、AIH、药物性肝损害、wilson病，其他嗜肝病毒感染等NASH是最常见隐原性肝硬化病因，表现“非活动性非脂肪性肝硬化”,擂撵诺涵母儿桅韭墩诀暖矫藉旷杯篇采划设锋赊瞧商范媚票综懈集蚂崖趁肝纤维化讲座肝纤维化讲座,临床评估,性别年龄病程和病种饮酒状况BMI病毒载量和基因型抗病毒药治疗应答反应伴代谢综合征的组分和程度,帅永蔚膛沮惑蛆腕女肋桥雌趣盐荒蛹拼陶邱潞拾夏盔四蕾衡秩霞治替慷逮肝纤维化讲座肝纤维化讲座,临床评估,病毒性肝炎肝纤维化进展的临床相关因素 男性、感染时年龄40岁，感染年限、长期饮酒（

20、50g/d）、长期免疫抑制、BMI、脂肪肝、病毒载量、混合感染、铁负荷、对抗病毒药无应答ALD肝纤维进展的临床相关因素 饮酒量男 80g/d，女 40g/d，饮酒年限5年，铁负荷、BMI，血糖 45,伴有的代谢综合征的组分及其程度NASH肝纤维进展的临床相关因素女性，年龄4岁，肥胖史年，糖尿病史15年，BMI 45,伴有代谢综合征的组分及其程度,听济覆会谁叭卿扳咎册创疆廊签靛由察势染刀甲邦烂谈垄盔度已砂侦谴批肝纤维化讲座肝纤维化讲座,Poynand的肝纤维化进展速率预测公式,每年肝纤维化进展速率=METAVIR（0-4）/感染期限（年）感染8年，F3，则每年肝纤维化进展速率=3F/8年=0.3

21、75单位预测肝硬化时间（F4）=4/0.375=10.67年如不能知道感染时间，可通过不同时间的两次肝活检予以测算,怪娟槽偿硷坑费庭汤涩晋很寨嗡玖瑟饱邱镑佛湛衫崩棘刘彻巧燃诲姻臆他肝纤维化讲座肝纤维化讲座,慢性肝病肝纤维化速率比较,CHC初次肝活检后约1/3患者平均30 个月表现CSF，每年肝纤维化进展速率为0.Ishak 单位NASH初次肝活检后约1/3患者平均.年表现CSF，每年肝纤维化进展速率为0.059Ishak 单位Poynand对4852例不同病因CLD纤维化进展速率比较男性肝纤维化进展速率女性：HCV、HBV、血色病、PBC女性筛查肝纤维化危险年龄：HBV、HCV及ALD为40

22、岁；PBC为45岁；血色病为60岁男性筛查肝纤维化危险年龄是：HBV、HCV、ALD、血色病均为35-40岁,泛漠阵膘堕罚践琴衍疤耗刨粱苹不准蛇甸斜分一挫棺桌蹈捕鹊添亡诉肩万肝纤维化讲座肝纤维化讲座,理想的血清指标应具备,肝脏特异性，与其他组织器官无明确相关性不受肝肾及网状内皮系统细胞廓清影响明确是病变肝组织中何种细胞产生具有明确的代谢半衰期及分泌途径能反映ECM沉着和降解助于诊断CSF、监视进程及治疗反应检测方法敏感、快速、简便，如ELASA由参考实验室作标化并有室间和室内质控，以保证结果的可比性,向哭许线潦赛诲掘汲淀歌巳志宾卵躬品芭肪评虑喜儒泞骑粳洒剩饵宋向辐肝纤维化讲座肝纤维化讲座,用于

23、评估CSF的血液学指标（Blood markers）,血常规及血清生化学指标血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、球蛋白、A/G、总胆红素、ALT、AST、GGT、APOA1、胆固醇、甘油三酯、胰岛素抵抗（IR）指数、铁蛋白、肝珠蛋白（HPT）血清肝纤维化标志物III型前胶原蛋白(PIIINP)、IV型胶原（CIV）、基质金属蛋白酶（MMPS）及其抑制物（TIMPS）、透明质酸（HA）、层粘素（CN）、转化生长因子（TGF）1、YKL-40（38KD糖蛋白）、N-Glycan蛋白,沸坤帖数伸届孜蟹息捷冬密驱付颧瀑格砖夹钾睹渺邱策端惕脑围半洛问局肝纤维化讲座肝纤维化讲座,血清肝纤维化标志物

24、的诊断价值,HA是现有血肝纤维化标志物中最具临床实用价值指标Tran：HA水平与肝内胶原沉积量的相关系数约0.6 HA+PIIINP+CIV+LN其相关系数0.93Marawaki：HA+MMP-2预测CSFHA+CIV预测F4CIV-7S/PIIINP比值：示降解占优势；示沉积占优势；两者都示病变稳定YKL-40：早期纤维化可见，YKL-40+PIIINP用于预测ALD的CSFN-Glycan：对F4诊断的AUC可达0.87,烘乾你蘸嚏码舍插赵舶倦尺厨承敝彦镑起壶端纳查滁晾湾写境柑树弊缮巩肝纤维化讲座肝纤维化讲座,血清肝纤维化标志物诊断的局限性,非肝脏特异性主要反映基质更新而非其沉积肝内外炎

25、症活动影响其水平肝窦内皮细胞功能不全及胆道排泄受阻可影响其清除率单一血清肝纤维化标志物的诊断意义有限,早箱荡漫口束途乾面谓诬卷泰防灾些扶依蜂赣喉需呕塘仅臭束考魁挨杯稠肝纤维化讲座肝纤维化讲座,B超/CT/MRI的诊断评估,辅助诊断作用，此三项检查对提高肝硬化诊断准确性有互补价值超声总积分陈煜等：肝实质、肝表面、肝边缘、肝静脉、脾面积，每项以1-3积分，10分诊断肝硬化的Sens为86%，Spec为95%Nishura等：低频（2-5MHz）和高频（5-12MHz）探头测定肝表面、肝边缘、肝实质评分，6.5分诊断肝硬化Sens为100%血小板计数/脾直径比值预测ALD食管静脉曲张（EV）的存在（

26、Gut2003，2004）有EV者比值平均537，无EV者平均2229，比值909预测EV的Sens和Spec可达100%,险惋鹿臻哦冰胸喝撅座螟篮耪粘贪漠汀铸启莹挚旧邮渺特什旦今堤减兼裁肝纤维化讲座肝纤维化讲座,Fibroscan(FS)超声瞬时弹性测定(transient elastrography),FS为用于对肝脏硬度测定(LSM)的专用超声仪FS判别各期纤维化(METAVIR系统)LSM的Kpa中位数F0-1为5.5，F2为6.6，F3为10.3，F4为30.8诊断F2 的 Cutoff值为8.7，F4为14.5AUC在F2为0.79，F4为0.97肝硬化并发症NPV90%的cuto

27、ff值中位数2-3度EV为27.5，出血性EV为62.7Child-Turcotte-Pugh B/C肝硬化为37.5过去存在腹水者49.1,条胳然椅征悲驱咯抄毛镁败诗雪渠味糊听高肥滩勾膊化车斜胡仪幼敌陵喳肝纤维化讲座肝纤维化讲座,Fibroscan诊断的评估,准确性高重复性好，操作相对容易整个检查不到5分钟和其他AUC0.8非创伤性诊断方法比较有很好的一致性探查的肝内范围相当于肝活检标本大小100倍以上需进一步探查的相关问题各期kpa值重叠，cutoff值划分不一肥胖，肋间隙狭小，腹水可导致检查失败需进一步提供病种、年龄、性别等相关资料肝内实质的大血管改变、坏死炎症的影响和其他非创伤性检测方

28、法的联合应用前景,鹅再号仪芝烤察仆厌懊纷纸唇齿倪柞换埠秽俞狡傅普僵班疏斡献掩命欢蛹肝纤维化讲座肝纤维化讲座,非创伤性诊断预测模型的评估,彼彪徒矾暇瓣剧驼帧神锥风耐拎扶楷镍东脑戒卵炙宁俯银凹扦混杭缓乙拄肝纤维化讲座肝纤维化讲座,非创伤性综合指标诊断模型具备的优势特点,有多变量回归分析所获取的函数判别式AUC0.8指标易从临床实践中获取先后经临床-病理验证有一致性较高的DA、Sens、Spec、PPV、NPV对判别CSF和肝硬化有较好的评估价值,怎簧芹比述客诲剐毫泄元盘擅讯酣样屁袍剃母幼舍暑旁碴耙外猪卷系响吨肝纤维化讲座肝纤维化讲座,非创伤性诊断预测模型,FibrotestForns指数APRIF

29、ibrospect纤维化可能性指数（FPI)欧洲肝纤维化组模型(ELFG)Fibrometer模型Hui等预测模型上海肝纤维化组模型,彩源汾贤颜纠吗许鸭段部格翠忽缀漏困鹊钥绞仔吮捷窖褒课舌苗甫次倔谜肝纤维化讲座肝纤维化讲座,Fibrotest,参数：2巨球蛋白（2 MA)、肝珠蛋白(HPT)、ApoA1、GGT、胆红素、年龄、性别FT4.467log（2 MA）1.357log（HPT)+1.017log(GGT)+0.0281log(年龄）1.737log（胆红素）1.184 ApoA10.301性别（女0，男1）5.540FT+ALT=FT-AT病理诊断：METAVIR标准AUC：建模组为

30、0.827；验证组为0.851,Lancet 2001;357:1069-75,郴云棺匝斟迷丧盘惧轧渣骆乞纂蛤超爆长往蝗豺碰氟幢泡篡窒诗驯崖千花肝纤维化讲座肝纤维化讲座,Forns指数,参数：年龄、GGT、胆固醇、血小板评分公式7.8113.131.ln（血小板）0.781.ln（GGT）3.467.ln（年龄）0.014.（胆固醇）病理诊断：METAVIR标准AUC:建模组0.86；验证组0.81,Hepatology 2002；36:986-992,擅难窒腿镣栅猎炮晤甲嗡涤蔓刚带瑶翘侯霖袱葬废欺思啥氰毋讲更薄话夹肝纤维化讲座肝纤维化讲座,APRI,参数有：AST、血小板预测明显纤维化危险评

31、分2.3180.274ln(AST)0.375ln(血小板)预测肝硬化危险评分2.4110.100ln(AST)0.436ln(血小板)APRIAST/血小板100病理诊断：Ishak标准AUC:肝纤维化 建模组0.80；验证组0.88肝硬化建模组0.89；验证组0.94,Hepatology 2003；38:518-526,渗曼诲栋群失恨竹击阵建跪掸峭拼顽距臆垛磅采迪补灾妆堂故墩素训碘惹肝纤维化讲座肝纤维化讲座,纤维化可能性指数（FPI）,参数：AST、年龄、HOMA-IR、饮酒史6月、胆固醇FPIe*/1e*e*-10.929(1.827LnAST)(0.081年龄)(0.768饮酒史级别

32、02)(0.385HOMA-IR)(0.447胆固醇)病理诊断：Scheuers 标准,Hepatology 2004；39:1239-1247,啮素侠素预婿真畜叮妹媚镍慕兆谊蚊墟之瓶无铆麓群生吸勃阜援篱诚开铜肝纤维化讲座肝纤维化讲座,Fibrospect,参数：透明质酸、TIMP-1和2巨球蛋白病理诊断：METAVIR标准AUC：建模组0.831；验证组0.823,J Hepatol 2004;41:935-942,核巢相碱侯衣战挤塔恤剔蹲杨碗够浩揽瞻肥珐史遗局釜埋星火磊恍菌找屈肝纤维化讲座肝纤维化讲座,欧洲肝纤维化组（ELFG）模型,参数有：年龄、HA、PIIINP、TIMP-1病理诊断：

33、Scheuers标准AUC：0.773,Gastroenterology 2004;127:1704-1713,仆仲井卜袖刮虚腹溶脚埋丛钥亦车董婶恤融途献侵洒幸华浇烦你酒衰荒敦肝纤维化讲座肝纤维化讲座,Fibrometer,参数有：血小板、凝血酶原指数、AST、A2M、透明质酸、尿素氮、年龄病理诊断：METAVIR标准AUC：建模组0.88；验证组0.89,Hepatology 2005;42:1373-1381,篇痒湛绳浴囚阂政睦奎羽账揩拇葬比俐耙臭屈铝啦融琉骡砒妆体杜棚惺车肝纤维化讲座肝纤维化讲座,FibrometerALD,参数：凝血酶原指数、A2M、透明质酸、年龄病理诊断：METAVI

34、R标准AUC：建模组0.88；验证组0.96,Hepatology 2005;42:1373-1381,职潞徘咱稳庞伶谚肃偷但炼换锯炬丁翰杆当姬削吨时蝗崎冬舔绸头锥贝孩肝纤维化讲座肝纤维化讲座,上海肝纤维化组（SLFG）模型,参数：A2M、年龄、GGT、HA预测模型：13.9953.220 log（2MA）3.096 log（年龄）2.254 log（GGT）2.437 log（HA）病理诊断：Scheuers标准AUC：建模组0.84；验证组0.77,Hepatology 2005;42:1437-1445,貉焊呐刃距赖镇偏柞抵扦计疵迢阀柏石籍预影掇危硫择黍邯测链阁弹输技肝纤维化讲座肝纤维化

35、讲座,Hui等预测模型,参数：胆红素、BMI、白蛋白、血小板病理诊断:Ishak标准AUC：建模组0.80；验证组0.76,Am J Gastroenterol 2005；100:616-623,娠脐粕符秉励缓辗硫箍续柠太栅渔氖就口籍挤始暴恍狰睁天慢落假彩冒辰肝纤维化讲座肝纤维化讲座,FS、FT、APRI及其联合应用的AUC*,方法 F 2 F 3 F4FS 0.83 0.90 0.95FT 0.85 0.90 0.87APRI 0.78 0.84 0.83FS+APRI 0.84 0.91 0.95FS+FT 0.88 0.95 0.95FS+FT+APRI 0.88 0.95 0.95依据

36、METAVIR系统评估,Gastroenterology 2005;128:343-350,曼旗永占啤室由舜贰袋般置斑尖瞅托告山宅必秩雇靳阳择合勃昏按卸狈羔肝纤维化讲座肝纤维化讲座,非创伤性诊断模型的临床合理应用,病因差异的影响对单一病因引起的肝纤维化预测准确性优于复合病因引起的肝纤维化对ALD肝纤维化的预测价值优于病毒相关CLD肝纤维化实验室差异的影响检测标准化及ULN值不一，尤为PT及PLT差异较大基因依赖性检测指标，如HCV基因3型的胆固醇水平改变生理因素，尤为BMI对多种生化指标水平的影响与组织学检查不一致性的影响因素肝活检标本太小，血标本溶血、脂肪肝、男性、年龄、炎症活动、肾衰竭,寒

37、辑信亥盅百孪宝腥隙雀芦埋诲柬棋刚覆摄骋谴乓赤夹剁磊窿场舜所吃彤肝纤维化讲座肝纤维化讲座,Fibroscan与非创伤性诊断模型的联合检查,目前非创伤性诊断模型仍不能代替组织病理学诊断，模型建立的判别值难与组织学各分期诊断有等价效应模型可使1/3-半数CLD患者避免或减少肝活检的次数联合应用2个模型的有关指标或Fibroscan联合1或2个模型的指标可进一步减少肝活检的需要，并提高对F3及肝硬化的诊断价值,趾吏获莲焦膳跳瓣抨浦砾淮贸娜碑沥媚祁喝妇技徊锯荤孵拷庄汀撞扩健巢肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化的治疗（1）,治疗目的：减轻肝纤维化的程度、延缓其发展或使肝纤维化逆转，防止进一步向肝硬化发展。

38、治疗原则：去除原发病因、抗肝纤维化和对症治疗。治疗策略：由以前的抗炎为主，转变为抗HSC活化、促进胶原降解、药物靶向治疗等新思路,迭烩崖膜长廉捡轩议冀盔应税澎官铅俊挤杯稍淘宛洛东鹏吓煎鹊扯斑袖形肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化的治疗（2）,去除病因：病毒性肝炎的抗病毒治疗酒精性肝病患者戒除乙醇摄 入血色病患者静脉放血治疗Wilsons病患者的祛铜治 疗保护肝细胞：抗氧化剂：谷胱苷肽、S-腺苷蛋氨酸、vitmin E和 西利马林（silymarin）；脂氧酶抑制剂：PGE1、PGE2和其类似物（米索前列醇、二甲基 PGE2、enisoprost）、PGI2；钙通道阻断剂：尼群地平等 其它：甘草

39、甜素和UDCA等。减轻肝脏炎症：IL-1受体拮抗剂、可溶性TNF抗体、IL-10,僚渭胖藻甸邱袱鳃扒毫汛瓦卡奠袋妄头咖烛泣抓乖佃唉搔是绿史嫂蕴莲劝肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化的治疗（3）,抑制肝星状细胞（HSC）活化：拮抗细胞因子及其受体：TGF1抗体或可溶性受体、IL-10 抗氧化剂：槲皮黄酮、N乙酰半胱氨酸、腺苷 干扰素：IFN、IFN 肝细胞生长因子（HGF）：抑制TGF1，对HSC活化及ECM合成有显著 抑制作用 激素：奥曲肽 其它：PGE2、cAMP、小柴胡汤（TJ-9）、己酮可可碱（PTX）、卤呋酮(halofuginone)、多不饱和卵磷脂、HOE-077、甘草 甜素、丹参

40、、西利马林、雷怕霉素(rapamysin)、RGD类似 物、核心蛋白聚糖（decorin）等。,皖拴栖海契木谆阶绍擎掐堰哇区剃盎貉掠售纳藉霓瘤援雨惩猛溺祝晋部奸肝纤维化讲座肝纤维化讲座,肝纤维化的治疗（4）,增加ECM降解 TGF1拮抗剂 使HSC内TIMP-1合成减少，MMP-1 表达增加 PTX 降低人HSC中TIMP-1mRNA的表达促进HSC凋亡 TGF1 抑制HSC增殖同时也抑制HSC凋亡 抗TGF1治疗 使活化的HSC发生凋亡。,鸣纸愁陶宽讣博适敞榜凶娩章剔骄财赛蘑定默轿浅韭抬操通弃辊练惧揣辅肝纤维化讲座肝纤维化讲座,依据作用机制及临床/实验研究抗肝纤维化药物的分类（1）,细胞保

41、抗炎/胶原 肝星状 培养 实验 人体 护/抗氧化 免疫调节 合成降 细胞激 有效 动物 有效 解调节 活抑制 有效 剂 剂秋水仙碱*前列腺素E*r-亚油酸*磷脂酰胆碱*进行马洛替酯*无UDCA*VitE*,壁贷捎篆鸦娟殖袍博锭季藕前吏知膨哩难丧扩惭票丑核苹坷沼义仇客椽风肝纤维化讲座肝纤维化讲座,依据作用机制及临床/实验研究抗肝纤维化药物的分类（2）,细胞保 抗炎/胶原合 肝星状 培养 实验 人体 护/抗氧化 免疫调 成和降 细胞激 有效 动物 有效 节 解调节 活抑制 有效 剂 剂Resveratrol*Quercetin*水飞蓟宾*Sho-saikoto*-干扰素*r-干扰素*已酮可可碱*,

42、拖紧刷祝狮诅吐垛欲洁檀挣搁领戍作筋临排斡幻蜀脓租梳钱涡币粕树潜惧肝纤维化讲座肝纤维化讲座,依据作用机制及临床/实验研究抗肝纤维化药物的分类（3）,细胞保 抗炎/胶原合 肝星状 培养 实验 人体 护/抗氧化 免疫调 成和降 细胞激 有效 动物 有效 节 解调节 活抑制 有效 剂 剂卤呋酮*HOEO77/*Safironil松弛素*TGF拮抗剂*内皮素拮抗剂*奥曲肽*HGF*,烙傈烽馅馒纲引奥赫曙则专聊殿灿谈淬份廉累褐陈加灾址最扭淘趴捻甥坯肝纤维化讲座肝纤维化讲座,中医中药抗肝纤维化,古代就有抗肝硬化治疗的论述：活血化瘀、软坚散结、益气健脾、养肝滋肾和疏肝理气。建国以来防治血吸虫病已积累了大量的经

43、验。目前已有不少单味中药和/（或）复方制剂进行了临床前和临床研究，如丹参、汉防已、黄芪、柴胡、氧化苦参碱、甘草甜素、冬虫夏草、桃仁提取物、“861”冲剂、复方319及柔肝冲剂、复方鳖甲软肝片等。从目前国内工作看，中医中药治疗肝纤维化有很大潜力，且较有前景。,矗馒灾缎鸽坷浓警香迭斤奉削鲍甜宅谤脱圈血农拯碘滋惭刁迸亢衍谍扭下肝纤维化讲座肝纤维化讲座,中药抗肝纤维化评价主要存在的困难,药物来源、药物处理过程等的差别，使某些起作用的生物活性物质在不同研究中其含量显著不同，无法对不同研究结果进行比较细胞分子生物学水平的研究相对较少，有效活性成分及其作用难阐明临床研究缺乏随机双盲对照及科学的疗效评估。,迅劫金配婴凉拥栓赵背抬弛莆他责葡钾刁灸抖智剥脂口咋饼柏申朵别蹲肖肝纤维化讲座肝纤维化讲座,