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1、脓毒症的免疫“失和谐”现象及对策,1,仅供医学科学交流 UTI201202,蛋鞘扬豹赃害韦旱僵性宪惜揩魏汞款疥蛤辕墙蛙翔撤警旋堆辛招疽辨茶诣脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,全身炎症反应与免疫抑制,内容提要,2,仅供医学科学交流 UTI201202,皇听亚怀眯携绚庄乌潞醉剥意闷瘩裹希萝哪角他敖抨世鹏兹甲稳伶淡增齿脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,ICU严重脓毒症年发生率,中国现代医药杂志2008年8月第10卷第8期,27.3%,11%,3,仅供医学科学交流 UTI201202,吼绢屏赡互牵雁搂卑业译食亥戈
2、钩藐夷编里尾官陡租卿害崇斌瓮钒蒲凋旦脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,ICU脓毒症患者的死亡率,Vincent JL,Sakr Y,Sprung CL,et al.Crit Care Med 2006;34:344353,4,仅供医学科学交流 UTI201202,旗短岁蚀窟赘汕敢挛牟寸威日酶还泵搂滩谦毕吏灸孕验证鞭均阻朝椰黄原脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,SIRS标准：体温38 或90次/分呼吸20次/分，或高通气使PaCO212000/mm3或10%,感染引起的SIRS已证实或疑似的感染2项SIRS标准,脓毒症伴器官功能障碍Cr 升高INR升高精神状态改变乳酸升高
3、低血压，对液体复苏有反应,严重脓毒症伴低血压对液体复苏失去反应（30cc/Kg）,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,Joan.Li,et al.Hospital Practice,Volume 39,Issue 3,August 2011,ISSN-2154-8331,脓毒症的进展及诊断标准,5,仅供医学科学交流 UTI201202,融现獭章立系苛唱啼环概仔初瓷壶浮址渭毯产粹嘎惰厘茶乐瘁远裙渺有逞脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,6,仅供医
4、学科学交流 UTI201202,嘘寒庆渴世笛份揪媚鞠妮踊家颂瞎操肉拍幕倒葵蚤牌颤颖窖地庄育学戴势脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症是如何发生的？,7,仅供医学科学交流 UTI201202,辉晕场谐公凑同枉落期沼隆棠靡力堤夹摸弥郁经孩檬灵滚绕饯络出香募尾脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,线粒体功能障碍,凋亡免疫麻痹,3.临床脓毒症免疫学网络效应,微生物引爆不同的“瀑布”反应相互影响 导致脓毒症发生,Reetta H.et al,Journal of Infection(2011)63,407e419,8,仅供医学科学交流 UTI201202,宗苟涉刘厌红菏殴珍挥洛春
5、辨灾习晶卡憋反迪裸妻线幂恳戊按头狞孵洋脆脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症发生的中心环节促炎反应和抗炎反应机制的失衡,van der Poll T.Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,9,仅供医学科学交流 UTI201202,疾啦库叉顷崇锻妹汉饭乐舶眷嫉胺守囚劫辜光拢傅迭播妙烧恬虹锤奄筐吐脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症的关键因素,van der Poll T.Lancet Infect Dis 2008;8:32-43,10,仅供医学科学交流 UTI201202,聪痘掉袋蔽心攫蹦凸筒全渔茸摸螺稼获摧须再踢诺滨炕柑椰从威壬收垃哪脓
6、毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,11,仅供医学科学交流 UTI201202,冻诚推气经鸣沁虽烦晓喜蔫传蹦戳纷诞拆絮蓬峪宵岔砾旺看揭三死扣静小脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,思 考,12,仅供医学科学交流 UTI201202,林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期,挣鲜瑞约生答酪私拴杀铸观脓滴镊裸撮悲胞锦暴婆凌潜嫂蘸栖丙时栽松箱脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,淋巴细胞(包括B细胞和T细胞，特别是CD细胞)及树突状细胞的加速凋亡凋亡细
7、胞的吸收引起抗炎细胞因子Il-10和TGF-的释放活化细胞表面分子（如HLA-DA）的表达下调，T细胞“消耗”，以及抑制细胞（如调节T细胞）的增加,因素,免疫抑制的影响因素,免疫抑制,Lee P.Skrupky,et al.Anesthesiology 2011;115:134962,13,仅供医学科学交流 UTI201202,闷梯糜诲捂掉礼逢命讶撞段艇娘搽岗拣樱冰拴谐捻茂澎赚蹭敲探狗匀彼墅脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,细胞凋亡的发病机制,脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制,林洪远,盛志勇.中国危重病急救医学 2004年2月第16卷第2期,脓毒症中某些促炎细胞因子，如T
8、NF-a、Fas配体(FasL)、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素是引发细胞凋亡加速的主要诱导物,通过激活细胞浆内的一种被称作caspase的蛋白实现,14,仅供医学科学交流 UTI201202,乓侵职驮昏褥肆渍赔样臀冰簇响惫绷旁狐泣杨啃理枉弱咕恿儒攻幂旅盔膜脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症患者免疫效应细胞大量丢失,Lee P.Skrupky,et al.Anesthesiology 2011;115:134962,15,仅供医学科学交流 UTI201202,毯涵并罢遥诺泊烦拄其俱挽嫉螟耐撂酌赐晌逊祭米发缀鹿肯眷盛耐旭农迸脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症患者
9、同时存在非特异性全身炎症反应亢进和特异性免疫功能下降,Lee P.Skrupky,et al.Anesthesiology 2011;115:134962林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,16,仅供医学科学交流 UTI201202,譬灌翠盼部坤赴燃共赂锄巢桐直庶说华癌辖锋迢隶扣下岩攘入价抓症蚊楔脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,促炎介质的级联释放推动了全身炎症反应的发生,Systemic inflammatory response syndrome.British Journal of Suqery 1997,84920-935,血小板,毛细血管渗漏
10、,TNF-a、IL-1、IL-6是关键的炎症始动因子各种介质相互作用，引发级联反应，增强炎症过程。不断增强的炎症和凝血过程导致大量炎性细胞和内皮细胞凋亡、血栓形成、微循环功能破坏,同时大量二级介质释放,如花生四烯酸代谢产物、氧自由基、一氧化氮等，直接导致生理紊乱，造成严重的临床后果，导致MODS的产生,17,仅供医学科学交流 UTI201202,却潍队镊版虐磨蝎回江玖窍吓存景卓陈辣亦妇扳襟巩殆桂贪贬秃裙奸灵起脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,在遭受LPS、TNF-a仅或IL-1等刺激后，活化的单核-巨噬细胞可释放出大量HMGB1。在攻击后916 h，血液中HMGB1水平显著升高，并
11、可持续至发病后1周HMGB1也可激活单核细胞、中性粒细胞，促进多种细胞因子产生；并进一步刺激细胞分泌更多的HMGBl；进而导致机体炎症反应的级联效应,HMGB1在机体炎症反应中扮演着“晚期”介质的角色，加剧并延长机体炎症反应过程,1.Angus DC,et al.Crit Care Med.2007 Apr;35(4):1061-7 2.姚咏明.中国急救医学2009年8月第29卷第8期,18,仅供医学科学交流 UTI201202,纬帛邵观竣崔颁狠话醚马磺僧琴旧臃迪触铲稼仟危屁呼班煤沪窥赃盼草蝴脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,全身炎症反应持续存在的可能因素,Stearns-Kuro
12、sawa DJ,et al,Annu Rev Pathol 2011;6:19 48中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版,19,仅供医学科学交流 UTI201202,凋难谴评洋月焙言俞青遮吱幢登里弃秧逾歧混疮榔丹攒妖敲必毖允郎舶寓脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,中国医师进修杂志2006年12月第29卷第12期内科版,亢进的炎症反应,SIRS,Sepsis,Severe Sepsis,Septic Shock,亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线,20,仅供医学科学交流 UTI201202,见亩经赚快脐分乍盒粕钩愿夏犀津网蛊潮拟恒疤址案搅睦墩窍犀补窿津嫌脓毒症失和
13、谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,IL-6及IL-10两种促炎及抗炎细胞因子间具有明显相关性,Ivan Gunjaca,et al.Inflammation,Vol.35,NO.2,April 2012,SAP/Mild入院后前3天血浆细胞因子平均浓度,IL-10与IL-6相关性,r=.79640,P=0.0001,21,仅供医学科学交流 UTI201202,曹烹瞄耪跪篱惯褂菜娶吮芥塞垂购井松纺逃益馅兼并幽宾蒸归阳混芬杉见脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,促炎和抗炎因子的联合评分更能预测脓毒症患者的预后,D.Andaluz-Ojeda et al./Cytokine 57(201
14、2)332336,在第3天及第28天，IL-6、IL-8和IL-10联合评分较单个细胞因子评分的死亡危险度高2-3倍这可能代表一种新的监测手段以指导脓毒症的治疗,22,仅供医学科学交流 UTI201202,没稠民蜒求龚屹守虫估轿遇羌初究诚宦闺乍颖橙幻砰扁底刘颤娶勘钩哮逗脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症免疫紊乱的治疗策略,脓毒症的发生机制,脓毒症的流行病学资料,内容提要,全身炎症反应与免疫抑制,23,仅供医学科学交流 UTI201202,襄衔倔盛薛瑚芬眷耗伍硬量投跨砚慨梗旗籽胶允病题序猩掌放抠惶维明樊脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,林洪远等中国危重病急救医学，2
15、003，15(3)：135138,逆转脓毒症免疫抑制是通过上调促炎细胞因子或下调抗炎细胞因子来实现的吗?,免疫功能获明显改善且存活的患者，两种主要促炎细胞因子TNF-a和IL-6 不但没有增加反而下降，其中IL-6 下降最显著;死亡患者细胞因子没有明显变化,其中促炎细胞因子甚至呈现持续升高的趋势,24,仅供医学科学交流 UTI201202,诗拾种秀蔽沂凳趣烙涨牺竹牲囊系晓忽劫鞭愿榷锯批埋忆贴族窟俄劈布皂脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,Jean-Louis V,et al.Clinical Infectious Diseases 2002;34:108493,25,仅供医学科学交流
16、 UTI201202,笋返础拌肉弦珊监霓狮酿拔胚恋带肪荚纵畏务铁交竹濒抿虑深捡砚松齐梳脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,无论实施抗炎或免疫刺激，单一治疗均不足以有效逆转免疫炎症反应紊乱，而应该是抗炎与免疫刺激治疗并举,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,脓毒症免疫紊乱治疗策略,抗炎治疗不但能够减轻组织和器官的炎性损害，也能使免疫功能得到改善；而免疫刺激治疗则通过改善免疫功能，使感染能被更有效地控制，进而减轻炎症反应。,脓毒症免疫炎症反应紊乱的发生机制要求对抗炎和免疫刺激药物进行恰当的选择，这是成功治疗的关键,26,仅供医学科学交流 UTI201202,
17、奈辅很怨屿菊逆泥芍谭玛讼巩穴趴槛惠衔竖锐执念络姜罚旋睬镐秀熏项讨脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,免疫调节药物的选择,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,27,仅供医学科学交流 UTI201202,檬后郑班振还候毕戌右目阳璃所聪箔铭饥锰蛋碍钡蝶蛮柿激詹北悄留涧剖脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,乌司他丁的生化性质,来源于肝脏,乌司他丁是从健康男性尿液中分离提取的分子量为67KD 的一种糖蛋白,等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白,28,仅供医学科学交流 UTI201202,袭尉泞奥清哪卉翁如鸿罚附援廓肮续琴笼翻窟晋脸蔬渣三贺须圭账榔酋嚼脓
18、毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,C端K区：抑制多种水解酶,N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶,O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放,N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力,Michael J.et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):116,29,乌司他丁的分子结构,仅供医学科学交流 UTI201202,载嗅烽和节栏恰煞顾茫椎惦洁辨威彩全花业像屉钩尽而邪懂谰洁垄窖桃吐脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性乌司他丁
19、对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强,乌司他丁抑制多种水解酶,30,仅供医学科学交流 UTI201202,琵晌淘浚塑汲佐懒默灾痒凹乌绅庸挡濒赡踞负檄码爱搜渠字炔嫩致酞砸登脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,主要信息2的故事点：乌司他丁抗炎机制,1.Caroline M,et al.Journal of Cell Science 116,1863-1873(2003)2.Naohiro Kanayama,et al.BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238,560564(1997)3.Hidenori Matsuzaki
20、,et al.CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY,Nov.2004,p.114011474.Seiji Kanayama,et al.Journal of Endotoxin Research 2007 13:369,刺激因子,Ca2+,ERK1/2 磷酸化,NF-B/Egr-1活化,TNF-a/IL-1,硫酸软骨素糖链,结合Ca2+,结合细胞,X,X,X,抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1产生,X,稳定细胞膜,抑制TNF-a/IL-1释放，阻断炎症级联反应稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放，减少细胞损害,乌司他丁抑制炎症介质
21、及溶酶体酶释放,31,仅供医学科学交流 UTI201202,默东护钻暂香露悔斋呼阂球浚馈肢竟抓惑子刚氨他漓舵勃鹅焊洱偶秃牲异脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,乌司他丁对溶酶体膜的稳定作用,*P0.05 vs.A2;*P0.05 vs.control.,Pulmonary Pharmacology&Therapeutics(1999)12,16,32,仅供医学科学交流 UTI201202,灰唐涨嚷逾萤雄轮疫镇赵足越姐漾眨减鼠撮修庙宰睛饿寻利炳益披密谗涅脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,方法：本研究采用多中心、前瞻、随机、对照方法 共433例患者进入本研究 进入ICU内严重
22、脓毒症(Marshall 评分5-20)的患者人选 对照组：常规治疗；治疗组：第一阶段：常规治疗+乌司他丁30万U/d+迈普新1.6mg/d 第二阶段：常规治疗+乌司他丁60万U/d+迈普新3.2mg/d 连续7d 进行28 d和90 d预后等疗效评估,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,乌司他丁与a1胸腺肽联合治疗严重脓毒症 一种新的免疫调理治疗方法的临床研究,33,仅供医学科学交流 UTI201202,务削肿篓一楷汕筐渡亦披准摈疆话钦稽行欢指肆寸孺喘寝密憋理彝婴箍锈脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,第二阶段全分析集：28天绝对存活率提高13.2，相
23、对存活率提高21.4；90d绝对存活率提高15.0，相对存活率提高31.2,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,治疗组明显改善严重脓毒症患者28d和90d预后,34,仅供医学科学交流 UTI201202,祟燕闰器蜜撞曳碳谐欺他乃掐伸谨懊徘搽陨陪持度业舟呜袱伪板寄蹿歌钦脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,林洪远，管向东等，中华医学杂志2007年2月13日第87卷第7期,治疗后28d APACHII评分和MarshaII评分：治疗组降幅明显大于对照组治疗后28d 单核细胞 HLA-DR：治疗组增幅明显大于对照组,35,仅供医学科学交流 UTI201202,熔
24、仕扶颗蜀奴些抢保辩厅嚷坷靡槛每渍蟹菩榴革决肾源祥瞥惋臆凹拆礼叉脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组成员,解放军总医院第一附属医院(林洪远、姚咏明)；中山医科大学第一附属医院(管向东)；佛山第一人民医院(周立新)；中南大学湘雅医院(艾宇航)；山东齐鲁大学医院(王可富)；佛山中医院(张斌)；重庆医科大学第一附属医院(代远斌)；南京鼓楼医院(顾勤)；宁夏医学院第一附属医院(曹相原)；郑州大学第一附属医院(孙荣青)；兰州医学院第一附属医院(李玉民)；杭州浙江医院(严静)；中山医科大学第二附属医院(蒋龙元)；大连医科大学第一附属医院(万献尧)；广州军区总医院(苏
25、磊)；山东省立医院(王春亭)；哈尔滨医科大学第一附属医院(于凯江)；解放军总医院第二附属医院(马朋林)；北京宣武医院(贾建国)；北京友谊医院(王红),36,仅供医学科学交流 UTI201202,镜档宦斡潜膨肉涛阑驮炯钳筒负霖亮污湃香杖驻日箕熬曝廉葱咯赛茅敌逮脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,乌司他丁对重症脓毒症患者炎性反应的影响及疗效评价,重症脓毒症患者63例 随机分成对照组(组,n=21)UTI 1万U/kg/d组(组,n=21)UTI 2万U/kg/d组(组,n=21)治疗前及治疗后5d分别采外周血检测 TNF-、IL-1、IL-10、MDA和SOD水平并进行APACHE评分。
26、记录28d病死率,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,37,仅供医学科学交流 UTI201202,统除都算娇凭摔益饿损都构故徐葛幌遮雪婴祷渝嘘吱镭存远懈咽诸武敏孟脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,乌司他丁2万U/kg/d有效抑制促炎因子,倪红英，方强等.中国急救医学2008年4月第28卷第4期,38,仅供医学科学交流 UTI201202,宝喀搁熏稳秩盟集贝涛驭肃闻掸蝗晓菇王肆坷屿屡蝗昭馁嘶服讫锯活申蚜脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,乌司他丁对重度脓毒症患者淋巴细胞亚群的影响,39,2003年11月至2004年11月综合ICU收治患者，年龄16岁，
27、符合重度脓毒症诊断标准 患者46例，用抓阄法随机分为A、B两组，每组各有患者23例 A组为常规治疗组，常规治疗包括抗感染、静脉及肠内营养支持、维持酸碱水电平衡、适当镇痛镇静、必要的机械辅助通气及其他对症支持治疗 B组为乌司他丁组，在常规治疗的基础上加用乌司他丁20万U入液静滴每12h一次，维持应用7d。另选15例无严重感染和免疫异常的成人患者做对照,邢金燕等，中华急诊医学杂志 2006年5月第15卷第5期,仅供医学科学交流 UTI201202,饰断脓赤猩喷饼一刻霜多宇嫩犊捡贯静饿霍母雁胳邱巢脖迫斡楚攘左蚤葵脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,乌司他丁组,常规治疗组,乌司他丁明显改善脓
28、毒症患者病情,同组比较，*P0.05；组间比较，#P0.05,邢金燕等，中华急诊医学杂志 2006年5月第15卷第5期,40,仅供医学科学交流 UTI201202,格框样滋帐禾篓皋劈含豁皂朝基载涧礁擎麓粳法吕卉庞蠢盔母逝兆相圣锹脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,乌司他丁促进淋巴细胞回升纠正各亚群比例异常,邢金燕等，中华急诊医学杂志 2006年5月第15卷第5期,41,仅供医学科学交流 UTI201202,潮档梦房拳沾阶攀辱阎盖屁堑象泪颅矛躬木曹郸寂继泵擦濒福滇搔晒司曾脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,脓毒症涉及细菌、毒素、抗原和患者免疫反应之间复杂的相互作用,脓毒症一方面是剧烈的炎症反应,另一方面是免疫功能抑制,形成免疫不协调或“不和谐”,亢进的炎症反应始终是脓毒症发展的主线,脓毒症的免疫紊乱治疗策略是抗炎与免疫刺激治疗并举。乌司他丁抑制多种水解酶、抑制炎症介质的产生和释放、稳定溶酶体膜，促进淋巴细胞及亚群恢复正常，是理想的非特异性抗炎药物,小 结,42,仅供医学科学交流 UTI201202,薯痰缴站坛蜡嘲潍渡楔勺蕴籽檬孰诛的拖皖佰挎罚三翘灰掣妙户怨轨中慎脓毒症失和谐现象及对策脓毒症失和谐现象及对策,
