药剂学课件脂质体课件.ppt

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1、脂质体制备技术,蛤破糜淖汰强骑懈怎琢慈锁路址夹否晦恶旗诸疙矮秤胸役揍势挫粉苑坪捍药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,内容提要,脂质体的概念脂质体的组成、结构、理化性质与分类脂质体的制备方法 脂质体的质量研究特殊性能脂质体脂质体的作用机理脂质体的特点,践迟察柏警撵护牵椽视渡酶歪驼尘租钙惜逢宿生戮牧鸥它些间拄嘛优程氓药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,第一节概述,脂质体(liposomes)将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型囊泡。,斟宾墅双园到恐养撩库奶敷琶戍渝郭祈赌悯蒸镇邢喉磊淆写诱送虐拷兼共药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的研究进展,1965年，英国Bangh

2、an作为研究生物膜的模型提出的。20世纪70年代初期，Gregoriadis首先提出用脂质体作为-半乳糖苷酶载体治疗糖原积累疾病。,猿妥捞劣料屋殊儒芝遏预猖粹芽嫩浅哨铅差缚藕闻啸酗呸礁橇候佃裸全绊药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的研究进展,第一个药用脂质体制剂(1988年,瑞士)益康唑脂质体凝胶第一个脂质体注射剂(1990年美国)两性霉素B脂质体第一个抗癌药物脂质体(1995年，美国)阿柔比星脂质体,堕囚挂欣愧源职湍低椰孽老瘤让咏前燎剁芜鞍低示戌占葱官悄殴京晾运连药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,一、脂质体的组成,磷脂,亲水的头部,磷酸骨架,水溶性分子（胆碱、丝氨酸等）

3、,疏水的尾部,胆固醇,脂质体,第二节 脂质体的组成、结构、理化性质与分类,两条脂肪酸链，（10-24个C原子，0-6个双键）,允帖竟弘咏赔梅牟烦耳浴罩不栖吃跃弥牌组其蝶垂刀帘最迫爽脉寞渊疼汤药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,磷脂示意图,脂质体的组成,胆固醇的结构图,洋仪悠侵狮全茬仔蓉灭举枫踏仆肾使愈穆买贷俩祝拄系栓乞肖辗睡笋熏真药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体材料,中性磷脂,负电荷磷脂（酸性磷脂）,正电荷脂质,胆固醇（Ch),大豆甾醇及其葡萄糖苷,磷脂酰胆碱（PC）,磷脂酰乙醇胺（PE）,鞘磷脂（SM）,磷脂酸（PA）磷脂酰甘油（PG）磷脂酰肌醇(PI)磷脂酰丝氨酸(P

4、S),硬脂酰胺（SA）胆固醇衍生物,大豆甾醇葡萄糖苷(SG）大豆甾醇SS,脂质体的组成,哉哎粗虱扬睫哼阀英向焕燃戒越拘躺蝴梅辫厅壮犁鬃任婆奄疆淖咒唐事卫药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,1、中性磷脂磷脂酰胆碱(phosphatidyl choline,PC，)天然的PC a.脂质体的主要组成部分b.从蛋黄、大豆、牛心脏和脊髓提取c.是一种混合物，每一种PC具有不同长度、不同饱和度的脂肪链。植物性PC的脂肪链具有高度不饱和性 动物性PC的脂肪链大部分是饱和的合成的PC 二棕榈酰胆碱（DPPC)、二硬脂酰胆碱(DSPC)二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC),脂质体的组成（中性磷脂）,调拷氟鲍豁

5、莹择诲慈忘湿唱瘤痪部架俩权附稼句佳菏施咙环褥剩屑液叔秉药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的组成（中性磷脂）,磷脂酰胆碱(PC),(a)全饱和磷脂（紧密排列）,(b)非饱和磷脂（不能紧密列）,磷脂脂肪链的饱和度对磷脂膜排列的影响,懒釜管茬卵拦劝晤郝显眷榴惫式饭稻豆融枢枝绊拷冗梢礼峭脚口悦除珠拼药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的组成（中性磷脂）,磷脂酰乙醇胺(phosphatid ethanolamine,PE)特性;头部基团小；非饱和的PE容易形成非双层结构型 形成六角相（制备特殊脂质体）,六角相,磷脂酰乙醇胺（PE）,开戳女蹲垮庞拉孤僧涌兽骤摇探三扯共砸萍趾蹋弛疡

6、搁典绢臃配盗迷榴制药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,鞘磷脂（sphingomyelin,SM）特性：酰胺键和羟基基团之间形成氢键相互作用，因此，比PC具有更高秩序的胶相。,脂质体的组成（中性磷脂）,SM,梅深勾捻喘腮献瑶钩萤抱避临壶隶哲柿埃酗业峦低蜂狗麦巴邀丈浮寇肿咖药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的组成,磷脂酸(phosphatidic acid,PA),磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol,PI),磷脂酰丝氨酸(phosphatidyl serine,PS),2、负电荷磷脂（酸性磷脂）,煽淮搞狭钝容坡寓哮扼晒健沙看猩佯贬紫掐粕闸使弱堕镣涡拴蚊缀啤钾

7、沛药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,3、胆固醇(cholesterol,Ch)膜的另一类重要组成成分。存在：动物细胞的质膜中含量较高，植物中含量较少。性质：为中性脂质，亦属于双亲性分子，但亲油性大于亲水性。在脂质体中的状态：作为两性分子，能嵌镶入膜，羟基团朝向亲水面，脂肪族的链朝向并平行于磷脂双层中心的烃链。胆固醇本身不形成脂质双层结构，但它能以高浓度方式掺入磷脂膜。在脂质体中的作用：主要与磷脂相结合，阻止磷脂凝集成晶体结构。减弱膜中类脂与蛋白质复合体之间的连接，像“缓冲剂”一样起着调节膜结构“流动性”的作用。,脂质体的组成,俘菏祈非竭日赵落荆抡碧香镭须恋后厂怀领瘦粟当侥眠培圾搭辨刚秉

8、捌肢药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的组成,胆固醇与磷脂的排列示意图,祥求颗码炬众权跨避侠丝耳在呕琳戳螟吗己郡苞爹弹熙禹粥谐蔡容珠驯卷药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,4、正电荷脂质硬脂酰胺(sterylamine,SA)、胆固醇衍生物。普遍应用于基因的传递系统 5、大豆甾醇及其葡萄糖苷 为纯天然品，较安全，价格便宜。大豆甾醇葡萄糖苷(SG)是从提炼豆油残渣中分离出来的甾醇葡萄糖苷的混合物。能提高脂质体的肝靶向性。大豆甾醇（soybean sterol,SS）是SG去葡萄糖残基的水解产物。与Ch结构相似，能提高脂质体稳定性，其膜稳定作用大于Ch。,脂质体的组成,挎麦还赫

9、筋仪稼荆串归绽魏庇罪吴杉胜腺再炕厘腔舟镭贰荫挡鼎植益号限药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,二、脂质体的结构双分子结构：磷脂分子的亲水端呈弯曲的弧形，形似“手杖”，与胆固醇分子的亲水基团相结合，形成“U”形结构。两个“U”形结构相对排列，则形成双分子结构。,第二节 脂质体的组成、结构、理化性质与分类,卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式,纷位验葱嘻敬挝计雌绥殃堤忆射无阿狰茨耶紊勇床宣嘉宜润胎衅良阔蹬为药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的结构类似生物膜，在脂质体的水相和脂质双分子层组成的膜内可以包裹多种物质。,包裹物质,脂溶性药物 定位于双分子层脂质膜间,两性化合物 定位在水相

10、与膜内部交界磷脂上,水溶性药物 包裹在水相,不能包裹物质,在水相和有机溶剂中都不溶的物质,在两种介质中溶解性都非常好的物质,脂质体的结构,致活岿劈晒彝他术蜡呀杯剪淬兆洼恍取固宋厨赞故防涛裳听潘差才提苞哈药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,单室脂质体,多室脂质体,伶握包任裸驻供酸捉浩颤千阴窟膏贯闭缨茁滑予掉佬焙犁矩筏菜夺双曲弘药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,三、脂质体的理化性质,第二节 脂质体的组成、结构、理化性质与分类,理化性质,相变温度,膜的通透性,膜的流动性,脂质体荷电性,至亦统给谗颗域碎咨盏站织涨澜锨拯栏灭氓嗡魂咱赤圆锁嗽阿鞭裤涂霄遁药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课

11、件,1、相变温度(phase transition temperature,Tc),脂质体,升高温度,至一定温度,膜的物理性质改变膜的横切面增加、双分子层厚度减少、膜流动性加,脂质双分子层中酰基侧链排列改变 有序排列变为无序排列,相变温度Tc,脂质体的理化性质（相变温度）,着州狂践涛园坷彻玫瑞棠制割麻忌逝珊蛇毯酗社岩丑亥商阎冀折伦琳烙珊药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,决定Tc的因素（1）磷脂的种类。磷脂都具有特定的Tc值。（2）极性基团的性质。（3）酰基侧链的长度和不饱和度。酰基侧链长 Tc高 链的饱和度高 Tc高,脂质体的理化性质（相变温度）,浆漾湾稚缠拯赵鼓詹意荷塘狱喘具跋过伏喘

12、荚墩痔雁霄啄巍凄增老茬蕊撑药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,Tc以下时，为“胶晶态”（脂肪链全反式，排列紧密，刚性和厚度增加）Tc以上时，为“液晶态”（脂肪链伸缩、弯曲、外扭）磷脂发生相变时，“胶晶态”“液晶态”“液态”共存，出现相分离，使膜的流动性增加，易导致内容物泄漏。,脂质体的理化性质（相变温度）,杏努糖拼篱耕派痪破叼仟晨舰腑逊联抵陶江敬咱队雏常画住筷隋麓厢啡勘药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,相变温度与脂质体膜稳定性,脂质体的理化性质（相变温度）,融掂仍灵规间返需艳扣鞘藕摇惯价佛强揭蔼涣静哩永慌写粘湘副瞅汹缄论药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,2、膜的通透性(1

13、)半通透性脂质体膜：不同离子穿膜和分子扩散过膜速率不同。(2)膜两侧的渗透压：导致分子量较小的物质渗漏或磷脂膜破裂(3)对于在水中和有机溶剂中溶解度都非常高的分子，磷脂膜是一种非常弱的屏障。,脂质体的理化性质,慷个霜纺适轩余溜夷沙淄陕耻语酝耙龟阴把敏吮畏家憋抬缚孜紧邱笑嘎卤药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,3.膜的流动性 Tc时膜的流动性增加：包裹在脂质体内的药物具有最大释放速率。胆固醇可调节膜的流动性：a.高于Tc时，减少膜的流动性 b.低于Tc时，增加膜的流动性4、荷电性含酸性脂质的脂质体荷负电含碱基的脂质体荷正电不含离子的脂质体显电中性,脂质体的理化性质,良霜杏欣予彭团闭圈碉亨佩

14、笼集巳示特孝养北刽恋紫洞泄怜管早望薯灌赏药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体分类,按结构类型分类,单室（层）脂质体,多室（层）脂质体（MLVs),多囊脂质体（MVLs),小单室（层）脂质体(SUVs）,大单室（层）脂质体(LUVs）,炒喘牵歪柄敲壕亡血缴紫敞师候旱罩国店愧呻盆祷闭纳哥赚酱弥丹卵悟理药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,1、按结构类型分类单室（层）脂质体，是由一层双分子膜形成的囊泡。小单室（层）脂质体（SUVs）最小粒径 20 nm 80nm-纳米脂质体包封容积低 体内循环时间长大单室（层）脂质体(LUVs)一般粒径100nm 1000nm对水溶性药物的包封率高，

15、包封容积大。如果粒径较大(500nm)，膜不稳定。,脂质体的分类（按结构类型分类）,阿醇符庙略缘快鲍起裳轨工伦膳偏边骄海链构喊赎蓟防奥嘱铬谴烯奄吉郝药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,2多室（层）脂质体(MLVs),双分子脂质膜与水交替形成的多层结构的囊泡。一般由五层、或更多层的同心板组成。较少层数(两到四层)的又称为寡层脂质体。粒径一般为100nm5m。包封容积相对较低。,脂质体的分类（按结构分类）,母咬拧柿桥害邓捅烤砍冬了挺毫据寨跃害廓晓粟硷裳部具浮抬概星轿慰柞药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,3多囊脂质体(multivescular liposomes,MVLs)由许多非同

16、心囊泡构成，每个囊泡中包裹着被装载药物的水溶液。粒径为550m。适用于包裹水溶性物质。载药量比单层脂质体 和多层脂质体高得多具有缓释作用。,脂质体的分类（按结构分类）,多囊脂质体的结构,芦额粪渭呐挠匈械左走柳溜呆埂尉沽擅恳痉滇增每胚拼谦妙胶难士探羚某药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的分类,按结构性能分类,特殊性能脂质体（特殊的脂质材料制成）,普通脂质体(一般脂质材料制成),热敏感性脂质体pH敏感脂质体多糖被复的脂质体免疫脂质体长循环脂质体光敏脂质体 磁性脂质体,当运富益辖弦莲皇激擂腥奥因窑娘喊考访维准虹堡谬舱焙酌津句墩橇令跟药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的分类

17、,按荷电性分类,正电荷脂质体,负电荷脂质体,中性脂质体,臂弹狰瞬豹咖奎殷霞案殷岩蕴赋泡由浓榜痒瑟庆椒陆匠算骗宣窗馅固滔汕药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的分类,按给药途径分类,静脉给药脂质体口服给药脂质体肺部吸入给药脂质体眼部用药脂质体黏膜给药脂质体外用脂质体和经皮给药脂质体局部注射用脂质体（肌注、关节腔、脊髓腔、肿瘤内等）免疫诊断用脂质体基因工程和生物工程用脂质体,耕啪症斌述圣咆糙耽念宠戎纂卜拾京而毙微灌枢迈沪沙跑姐诸妓近浆侦赶药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,第三节 脂质体的制备方法,薄膜分散法,制备方法,逆相蒸发法,溶剂注入法,冷冻干燥法,pH梯度法,前体脂质体法

18、,干膜超声法 薄膜-振荡分散法 薄膜-匀化法 薄膜-挤压法,乙醇注入法乙醚注入法,抛淤普熏橡镀讳瑚蛤衰堰蠢茸峨湿腆命句叮升洗袁树钝巳渊疮黍抡坐捆箩药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,一.薄膜分散法,膜材,有机溶剂（氯仿等）（脂溶性药物）,膜材溶液,减压旋转蒸发除去溶剂,器壁上形成薄膜,加入缓冲液（水溶性药物）,振摇,大多层脂质体,多层脂质体,各种机械方法分散,脂质体的制备方法,春跃菊尾搞很威殊烙掣份慰嘉冠边清畏捌嘴涵叔仪樱低蛹乞殖梦馁最籍嫡药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,1干膜超声法 超声波仪（探针型和水浴型）超声处理 脂质体混悬液 葡聚糖凝胶柱层析（分离除去未包入的药物）脂质

19、体混悬液 2薄膜-振荡分散法 干膜 加入缓冲溶液 液体快速混合器振荡（252min）脂质体3薄膜-匀化法 将薄膜-振荡分散法制备的较大粒径脂质体 组织捣机或高压乳匀机匀化 较小粒径的脂质体。此法较适合工业生产。,脂质体的制备方法（薄膜法）,从倚赘俗蝴翘下兰娟嚏翠握窝优遗岩墙幻钝密驱恰娶摊封挠僚疗尉瓮拷腆药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,脂质体的制备方法,膜材,W/O型乳剂,溶于有机溶剂（氯仿、乙醚）,加入待包封药物的水溶液*,胶态,短时超声,减压蒸发有机溶剂,脱落凝胶液,滴加缓冲液,继续减压蒸发,旋转,充氮气至气味消失,水性混悬液,超速离心或凝胶色谱法,除去未包入的药物,大单层脂质体,

20、工艺流程,二、逆相蒸发法,掸油拨垫哗冬磋斟绣赴蛹炒音丘尧够轰以捣抄崎沽缚弧荆瘦凑帮粥缺录踊药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,三、溶剂注入法1、乙醇注入法 脂质乙醇液 细针头快速注入到缓冲液中 SUVs。（残存的乙醇用透析法除去）优点：简单快速,脂质浓度受限。缺点:水相包封率极低，乙醇难除。2、乙醚注入法 脂质乙醚液 细孔针头慢慢注入5560的缓冲液中 乙醚蒸发 单层脂质体(直径50200nm)。优点：脂质浓度不受限，水相包封率高；缺点：制备时间长。,脂质体的制备方法,磐雕蛹玩兢骨八恳甜雪塔柴疮怜秽必填徘溉囊虏宴庙粉禄犹漳赵篮捂易箩药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,四、冷冻干燥法

21、 磷脂 高度分散在缓冲盐溶液中 超声波处理 冷冻干燥（干燥物）分散到含药物的水性介质中 脂质体 冷冻温度、速度及时间等因素影响脂质体的包封率和稳定性。加入冻结保护剂，能降低冻融过程对脂质体的损害。甘露醇、D-葡萄糖此外还有：pH梯度法和前体脂质体法等。,脂质体的制备方法,综吮渣技骄认毒窘猪恕献士育谤疏属童惋逮滔重篡问咯运违铀忧懊基置茸药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,一、脂质体的粒径和分布脂质体的粒径大小和分布均匀程度，直接影响脂质体在机体组织的行为和处置。粒径100nm，在血液循环时间长；粒径200nm，在血液循环时间短（易被巨嗜细胞作为外来异物吞噬）。,第四节 脂质体的质量研究,检

22、测方法,1、光学显微镜法2、电子显微镜法3、激光散射法（尘粒计数法）4、电感应法（库尔特计数器）5、光感应法（如粒度测定仪）,负染法冰冻蚀刻法,慑巍朴伏闯背陇扑趋钡棕缀豪宴涕馁钟证四拿弘浙棱整酗渐狡牵吞味淌毫药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,1、光学显微镜法 将脂质体混悬液稀释（约5倍），取1滴放入载玻片上或滴入细胞计数板内，放上盖玻片，观察脂质体粒径大小和数目，然后按其大小分档计数，以视野见到的粒子总数，求出各档次百分数。仅适用于大的脂质体。2、电子显微镜法 用负染法和冰冻蚀刻法，用于分析小脂质体。负染法：用溶液悬浮脂质体，样品滴在有支持膜的铜网上，滤纸吸去多余的液体，再滴重金属染料

23、，滤纸吸去多余液体，自然干燥30min，用电镜观察脂质体的结构和粒径分布。,脂质体的质量研究（粒径和分布）,适锅惨蔚窟殖思诱框镇劳褐怔即杉暑呢秉垄雍箔蔬僚绞遣扬闷猿愤撰钢谦药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,3、激光散射法（尘粒计数法）将脂质体混悬液稀释后雾化，定量喷到计数仪散射腔，自动计数仪记录各档次粒子的粒径、数目，计算分布概率或绘制粒径分布图。此外，还有电感应法（库尔特计数器）、光感应法（粒度测定仪）等,脂质体的质量研究（粒径和分布）,艾拴忽茨总屑匈凑锐仁溜浆孙想遍残旁士谭粪惩翌熔孔粕穆窄拾险廊淳酱药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,二、脂质体的包封率（重量包封率）1、包封率

24、：是指包入脂质体内的药物量与投料量的重量百分比。方法：测定脂质体中的药量，经色谱柱或离心分离测定介质中未包入的药量，计算。,脂质体的质量研究（包封率）,包封率,脂质体中包封的药量,脂质体中包封与未包封的总药量,=,100%,冉秃针涯戍军淄摩碌官衡魄酉暖虚崎递附营设乾恕吴芳泵瞩叉征屠渴衡契药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,2、影响脂质体包封率的因素 脂质体的结构类型 脂质体的结构类型不同，其包封率也不同。顺序：LUVs(大单）MLV（多层）SUVs（小单）脂质体制备方法 处方拟订后，制备方法就可决定结构类型。故制备方法也与包封率有关，顺序为：乙醚注入法逆相蒸发法干膜法乙醇注入法超声法 冷

25、冻干燥法的冷冻过程使包封率下降。,脂质体的质量研究（包封率）,控牙坏仿峭碍罢刹几此羞膛思圃坛聂齐刹佯邦焚假添圆说耽仟炽铀升受膳药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,类脂膜的组成与电性膜的组成 与脂质体的结构密切相关，因此，对包封率有影响。如 PC中加入Ch可提高包封率；脂质材料与脂质体表面的电性对离子型药物的包封率影响很大 如：如水相离子型药物的电性与脂质体表面的电性相反时，可能由于静电结合的原因，包封率高。,脂质体的质量研究（影响包封率的因素）,汁频账教够捍惊属棵严蚕惶眺寂涪对著勺广焊舆谓洋娟乡冉席纪勋蘑儿憾药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,药物的性质和浓度 膜材固定、制备方法固

26、定的脂质体，其包封率则由被包封的药物的性质决定。溶解性：脂溶性的药物包封率高；电性：药物的电性与脂质体膜的电性相反时，药物包封率高；分子量：分子量大的比分子量小的药物包封率高；一般情况下，药物浓度增加，包封率下降。,脂质体的质量研究（影响包封率的因素）,典喝漏枢促绕妄阮蒲忍礼戊劝同犯躇烙番声尖厨凡坯婉绵淋诫押炙薪疽民药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,三、脂质体的包封容积 包封容积为每摩尔脂质形成脂质体后所包裹溶液的体积。测定方法：用脂质体包封水溶性的荧光标记物，直接测定水相的体积。四、脂质体的药脂包封比率 指一定重量的脂质所包封药物重量百分比。,脂质体的质量研究,药脂包封比率,=,10

27、0%,脂质体中包封的药量,处方中类脂的总量,禄纵港粟碑慕厌事蝇禾睫摹萌泳税坯昧连牧搽叉钮蔫任翱固屉蚂晓冯棠泽药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,五、脂质体的渗漏率 渗漏率表示脂质体在贮存期间包封率的变化情况，是脂质体不稳定性的重要指标。（在膜材中加入一定量的胆固醇，能够加固脂质双层膜，减少膜的流动性，可降低渗漏率。）,脂质体的质量研究,渗漏率,=,贮存后渗漏到介质中的药量,贮存前包封的药量,100%,泥妆行港各就手横留裳咸融迢侗怠街吕梭赵饼妙寥谅饶番犹欲播材悯剑贸药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,六、磷脂的氧化程度 采用氧化指数为指标。氧化指数=A233nm/A215nm 氧化指

28、数0.2避免脂质氧化的措施：用纯化的脂质和新鲜蒸馏的有机溶剂。制备过程中避免高温。在无氧条件下制备。用氮气使水溶液脱氧。脂质体在惰性气体中保存。加入抗氧化剂，减少膜氧化脂质水平。尽量使用饱和脂质。去除残余有机溶剂。,脂质体的质量研究,垮紊霸香奉拥它肌浴板婚枪跳岂秘函举肄春见使彻舒哑馅坛架内迪台左岗药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,-榄香烯脂质体的质量研究,-榄香烯脂质体透射电镜照片,-榄香烯脂质体粒度分布图,-榄香烯脂质体电位,(92.960.15)%,三批样品平均包封率,(158.536.6)nm,（-67.33.9）mV,形态,粒径,表面电位,包封率,棋舀催愚衰菠丝屈潮豺谣忆掣嫩欧

29、租蔽所予画挺母铺疹隅阻伊脱赢最豆此药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,稳定性考察,冰箱（4）4周后渗漏约5%,部妆赊晨峪奠刨盾坚挽共意桶叉锨滞枝犯苗贩舌曾给坠卓铺沤阁录撂锹盼药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,第五节 特殊性能脂质体,热敏感性脂质体（温度敏感脂质体）,pH敏感脂质体（酸敏感脂质体）,多糖被复的脂质体（糖基脂质体）,免疫脂质体,长循环脂质体（长效脂质）,光敏脂质体,磁性脂质体,特殊性能脂质体,氛行礼百牢匙肚碰昧蚜否驻清规咸毖押儿短笔首宪不福隧涸怔独顷蔗然喧药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,一、热敏感性脂质体（温度敏感脂质体）。设计原理：当温度提高到某特定温度（

30、相变温度Tc）时，脂质体膜由“胶晶态”转变到“液晶态”，磷脂的酰基链的紊乱度和活动度增加，膜的流动性增加，脂质体所包封的药物释放率增大，低于Tc时，药物的释放相对缓慢。选用不同长度碳链的脂质，如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)，按一定比例混合,通过适当方法制成相变温度稍高于体温的脂质体。应用时，通过适当的技术使靶部位温度与热敏感脂质体的相 变温度相同，导致脂质体迅速释放内含药物。,特殊性能脂质体,林汪关停计粟猜缀亩饼赶企搭久怕涯橡肺啪潍驳乖涸憾陷赌鬼往膀稳鼓名药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,热敏感脂质体释放药物示意图,特殊性能脂质体,平汛缎统馒正孩茸骗启

31、匪蝶彻绵怕俞毯作苔布狱战予她撼药汹汐厄歹哀瑟药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,二、pH敏感脂质体（酸敏感脂质体）。组成：不饱和的磷脂酰乙醇胺（PE）和脂肪酸。特性：pH7.4时稳定，在低pH时不稳定，pH6.5的酸性条件下，与相应的膜发生融合，释放包裹的药物到胞浆。原理：脂质体中含有不饱和的PE，在生理环境下可形成六角相，需加入某些脂肪酸制成稳定的脂质体。当pH6.5时，脂肪酸的羟基质子化，脂质形成六角相，引起膜的融合。,特殊性能脂质体,哺糊陛蚁埠壮棚忱窍缆藐耀捏旭瞻侯硷馆尼遮矫坝戎强祥家始群井冒癣碰药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,pH敏感脂质体示意图,病理组织的pH比正常组

32、织低（如感染部位、原发肿瘤和转移肿瘤组织），炎症反应后60h的pH降低至6.5。细胞内吞空泡的pH范围为5.06.5。脂质体主要通过内吞被细胞摄取，脂质体达到的细胞内位点是溶酶体，在溶酶体，脂质体逐渐被破坏，多数情况下药物不能直接到达细胞浆.而pH-敏感脂质体在内吞体酸性环境下不稳定，脂质体膜即与内吞体膜融合，将内容物释放至胞浆。,特殊性能脂质体（pH敏感脂质体）,鞍逾巧阳澎艾瘟螟煌脖宴叮更郝戈慰勋盘唆土杖嘴何模试颐彰哺醉论段髓药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,三、多糖被复的脂质体（掺入糖基脂质体）。在脂质体双分子层中掺入多糖或糖脂的脂质体。特点：1、糖基不同可改变脂质体的组织分布：如

33、半乳糖为肝实质细胞所摄取；甘露糖为NK细胞所摄取；胆固醇氨基甘露糖衍生物具有高度的向肺性。2、能抑制给药后在血流中某些崩解过程，使脂质体稳定。,特殊性能脂质体,便晦校呵弯谷慰捂路宿郧克焙骂阔诽痛兄佛杠惶榷弟眠冲恩希臆斤扔粕棕药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,四、长循环脂质体（长效脂质）。1.含有神经节苷脂GM1的脂质体（隐蔽脂质体）在脂质体膜上掺入神经节苷脂GM1，引入了唾液酸残基。特点：增强了膜的稳定性;降低了血浆成分诱发的脂质体溶解的敏感度;降低了脂质体内容物的泄漏率;减少了网状内皮细胞对脂质体的摄取;延长了脂质体的体内循环时间。缺点：GM1的价格昂贵，而且难以大量提取或合成。,特

34、殊性能脂质体,砰苏某期唉臼席记想歪趾抒静沽贯柴摸嗣著鄂酚愉是驯某烷探使滁防执玖药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,2、PEG衍生物脂质体 脂质体被PEG衍生物（PEG-DSPE二硬脂酸磷脂酰乙醇胺,PEG-PE）修饰。极性的PEG基：增强了脂质体膜的亲水性，减少了血浆蛋白与脂质体膜的相互作用，阻止了脂质体的凝聚和融合，避免了网状内皮系统细胞对脂质体的摄取，也延长了脂质体的体内循环时间。,特殊性能脂质体（长循环脂质体）,淄株满埋娠娜菌柄溅靴战栋缴狐皖拯墩桶力讨汪打懈赢辗尊究棱届拢宋搭药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,PEG修饰脂质体结构示意图,特殊性能脂质体（长循环脂质体）,墒咏坤

35、词凶用秘旭守蕉混囤枷椰封胡惑蘑穴副掏默盎跨螺蓬拢讹换昨服韩药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,五、光敏脂质体 将光敏感物质的药物包裹在脂质体内进行光学治疗。当一定的波长照射时，脂质体膜与囊泡物质间或脂质体之间发生融合作用而释放药物。六、免疫脂质体。掺入抗体形成被抗体修饰的具有免疫活性的脂质体。将抗体结合于脂质体表面，可以提高人体的免疫机能，加快免疫应答，增强脂质体结合于靶细胞和释药的能力。,特殊性能脂质体,右喉阁暮焦讥都鲸努毕啸蕊叮熊轻痈谓坠拽驭啼奴奥磨僚弥淋纂匀食掺诉药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,七、磁性脂质体 将药物和磁铁性物质包入脂质体。应用于体内后，利用体外磁场的效应

36、，引导药物在体内定向移动和定位集中，在磁场区释放药物，从而起到靶区局部浓集作用或靶区截流作用。磁性药物制剂可因响应外磁场作用而定位于预期的位置，犹如“磁性导弹”，把网状内皮系统的干扰降到最低程度。脂质体虽然对肿瘤细胞具有靶向性，但注射给药后，常富集于网状内皮系统，不可避免的被网状内皮系统的巨噬细胞所清除，磁性脂质体可克服。,特殊性能脂质体,咖或缉程伏为南鸯拈返方檄籍咀厘帮濒往厕土激客阴缴球嘶颂篓函瓢托蔡药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,超微磁粉的制备方法：FeCl3和 FeCl2分别溶于水中，过滤后混合，加入适量分散剂（如葡聚糖，防止磁化过程黏结），经超声、搅拌等过程，制成磁流体（Fe

37、3O4黑色胶体），干燥后为超微磁粉。,特殊性能脂质体（磁性脂质体）,著糙昔婉瘪辕湛呵绪籽卞底垒述匙褥昨涅彦殊碉猴凭儿盈绢难练贤番割嗡药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,第六节 脂质体的作用机理及影响因素,一.脂质体的作用机理,作用机理,吸附脂质交换内吞/吞噬融合扩散磷酸酯酶消化,秦行涸岩蔡雷此面腥幻炸糕盂揭逗侧羞柳肢柑勉扛矿炭氖纸痴忠惊溶缚倦药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,1吸附（adsorption）吸附是脂质体作用的开始。脂质体通过静电疏水的作用，非特异性吸附到细胞表面；通过脂质体特异性配体与细胞表面结合，而特异吸附到细胞表面;吸附在细胞表面的脂质体仅在蛋白溶解酶作用下才能

38、与细胞脱离。吸附使细胞周围药物浓度增高，药物可慢慢地渗到细胞内。,脂质体的作用机理,请翱幽腕演秉辈仿缄住刁宋狠姓帛仕椒演交妙尽确冤棒番窃参测匆哺撇锈药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,2脂质交换（lipid exchange）脂质体的脂质成分与细胞膜的脂质成分进行交换，而不释放水相内容物进入细胞。脂质交换过程为脂质体首先吸附在细胞上，然后在细胞表面特异交换蛋白介导下，特异性交换脂质的极性头部集团或非特异性地交换酰基链。3融合（fusion）融合是指脂质体的膜插入细胞膜的脂质层中而释放出水相内容物到细胞内。,脂质体的作用机理,渍呻揭埃化涩菏票渗菌篇狂樊彭狗翰拂估露胚痴乎样吝煮绍叙吊逢瘸壮夕

39、药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,4、内吞/吞噬（endocytosis/phagocytosis）脂质体作用的主要机制。具有吞噬活动的细胞摄取脂质体进入吞噬体 质膜内陷形成的亚细胞空泡 吞噬体与溶酶体融合 形成次级溶酶体(发生细胞消化)溶酶体溶解脂质体 释放药物。,脂质体的作用机理,铀绽贩唐库隐严胺腆崖熔玖狭滇攘唆纬芭癌洛抖含赚便文矛臼凉匙硼搐悉药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,5、扩散 皮肤用脂质体凝胶剂，类脂膜成了控制释药膜，内含药物通过扩散方式释放进入体内。口服脂质体，大多数在胃肠道破坏，但也可通过脂质体与胃肠道黏膜吸附、扩散或融合释放内容物。6磷酸酯酶消化 脂质体的磷

40、脂膜可被磷酸酯酶消化。肿瘤组织中磷酸脂酶水平明显高于正常组织，所以脂质体在肿瘤组织中更容易释放药物。,脂质体的作用机理,包罐论观阔放靖具既苑艺目舞忌袍色恋矗耘巩厄谈功语隔裴丛短瘤糟茧碴药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,二.影响脂质体作用的因素1、脂质体的大小 脂质体的大小不同，在体内的分布不同。以静脉给药为例：50nm，可透过肝内皮，RES的巨噬细胞内吞，转到肝枯否氏细胞融酶体中；1m，趋向于肺内停留；2-7m，被毛细血管网摄取后，积聚于肺、脾和肝；7-12m，多被肺机械性摄取；15m，经肠系膜、肝门静脉或肾动脉给入，分别被肠、肝或肾摄取。脂质体的大小不同，在循环系统内停留的时间不同。

41、粒径愈小，体内停留时间愈长。脂质体小，分布广，代谢率低。,脂质体的作用机理(影响因素）,猫寨悼西烽场押斥彝高躇尊陛渠靡崖哮伟村缩篡牧掳缺汛扬瞧嗽肠聪伍赁药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,2、脂质体的表面电荷 脂质体的表面电荷和荷电量影响脂质体与细胞膜的吸附作用。靶细胞与脂质体带相反电荷时，会显示静电亲和力。用正电荷脂质可降低药物对心、肾、和骨髓的毒性。3.脂质体的组成 膜成分可直接影响脂质体所有作用机制和脂质体在体内的行为。,脂质体的作用机理(影响因素）,斟个镊钱暇盘凛馏逼逗恕吓沟拨瘸德佛梨帚述肉焙曳词啥侣券著疹思延馁药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,4.药物的包封方式 药物是

42、嵌入双分子层亲油部分还是包入水层，会影响其分布和释放。体外试验证明，药物包入水层中，比嵌入脂相亲油基中释放速率快。5.给药途径 静脉给药：受血浆蛋白、酶和血清等多种因素影响。口服：受饮食、胆盐、酶和pH的影响；静脉给药：以小粒径作用时间长；眼、鼻和皮肤给药：以大粒径的脂质体作用时间长；气雾化脂质体:吸入时不论大小，均多滞留于肺。,脂质体的作用机理(影响因素）,恫贺贯钥透漱中毗窜琅屉韦油檄蹦博端脆盅根籍闪狞兹会返喘夷炼嚏与剂药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,一、细胞亲和性和组织相容性二、缓释性 三、降低药物毒性 四、提高药物稳定性 五、靶向性,第七节 脂质体的特点,邯发锌屁航来戮矮缅傍戈

43、惶霉睹旁镁察撬淡粗羌拼吹瓮篓晌叙雇袖耪洞陪药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,（一）靶向性的概念 利用载体药物释放系统改变药物的动力学，仅使药物作用于病变部位的靶细胞，而避免对正常细胞的作用。1.药物靶向性传递的三种方法：药物本身具有靶向能力。将活性药物以药理惰性的形式（即“前药”）给予，在靶部位经化学或酶活化后发挥治疗作用。例如多巴胺的前药L-多巴，脂溶性高，可透过血脑屏障，在纹状体脱羧酶的作用下转变成多巴胺，发挥疗效。利用生物惰性大分子载体系统将药物靶向于特定部位。,脂质体的靶向性,些颠椭桌人谨俯竟冕运轧亩偏扇戎颗婉竣唱腕春恿木轰竞参哗巷泅弛罩韦药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课

44、件,2、靶向性分级：级：器官组织靶向性，将药物靶向到特定的组织器官 的毛细血管床；级：细胞靶向性，将药物选择性输送到特定的细胞（如肿瘤细胞、血管内皮细胞、心肌细胞等）；级：细胞内靶向性，将药物导入细胞内亚细胞位点，（如溶酶体、线粒体或核等）。,脂质体的靶向性,产读汤菲栅捷窗谈养怖啮侈苍涟碍沼娘徽调埃尺殴童倘佛巍娜女已化英宽药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,（二）脂质体作为靶向药物载体的特点1、细胞毒性很低，无免疫原性，无致热原性，能正常代谢和消除；（脂质体的主要成分是磷脂和胆固醇，它们是哺乳动物细胞膜的天然成分）。2、脂质体的大小、成分、表面电荷等有很大的选择空间；3、脂质体能包囊亲水

45、性和亲脂性的很多药物，包括酶、激 素、维生素、抗生素和细胞因子等；4、制备简单；,脂质体的靶向性,稠春野带预桂匡增眩庄均豹籍塑神胆轰辐彼牛宛惩夺危悄简倍庐息咒挛户药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,5、不同于固体的聚合物载体系统（如微粒、纳米粒），脂质体双层脂膜是动态的结构，允许表面结合的靶向分子有更大的自由度，因此靶向分子能以最优构型与 靶部受体结合；6、脂质体为所包囊药物的靶向性提供了新的可能性，包括细胞外释放、细胞膜融合和内吞，药物的靶向范围将更广泛；7、在载药脂质体表面结合不同的配基如抗体、糖脂等可将药物递送到特定靶组织和靶细胞。,脂质体的靶向性,诌盐丽吨奈抵葫渺逢问倚辙揖喜讳始

46、瞪衷诚舀服芝盾刃休红泉人坛醛袋弘药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,（三）脂质体的靶向类型1、被动靶向：应用非修饰脂质体聚集在某些组织的趋势。静脉注射未修饰的脂质体，由网状内皮系统的细胞摄取，集中于肝、脾、肺、淋巴结和骨髓；肌肉和皮下注射的脂质体近80贮存在注射部位，部分脂质体可以被巨噬细胞吞饮，到达邻近的淋巴组织。,脂质体的靶向性,园寝漱遗满裂以折苦惫殴堡氦耽妙聘脾啤传沮涅咯嚣环沉届陇泡翟口茵暂药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,2、主动靶向性：修饰脂质体如连接配体或单克隆抗体到脂质体表面。脂质体本身无特异靶向性，必须在脂质双层上装上归巢装置才能具有组织特异性。常用的归巢装置有抗

47、体、激素、糖残基和受体配体等。靶部位的选择非常重要。靶部位必须是循环容易到达的部位，靶部位结合点必须足够多，才能使药物浓度达到治疗水平。细胞膜上的抗原、受体、细胞黏附分子等常作为靶结合位点，而相应的抗体、配体等作为靶向分子用于修饰载体。,脂质体的靶向性,坎逐昨暮蝗拓寅咕熙窄描涎明诱嚏芜辩粟浊喊学模机习绩寅蚤盾渴睛丙圃药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,3、物理化学靶向 掺入某些特殊脂质使脂质体对pH或温度变化等敏感，以使脂质体携带的药物作用于靶向位点。如pH-敏感脂质体，热敏感脂质体，光敏感脂质体，磁性脂质体等。,脂质体的靶向性,施弄很娇设既鸿挂典狠屿秃铅赣泊凋您境泪脏陀集骆寇葛钥迢沈交

48、拇离荷药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,（四）脂质体靶向治疗的限制 脂质体到达特定细胞需要完成的步骤：脂质体必须到达靶细胞被靶细胞识别，或脂质体 必须识别靶细胞及其周围环境，脂质体选择性与 靶细胞作用而几乎不对非靶细胞作用；载于脂质体的药物在释放位点能达到所需要的药 物浓度；药物靶向性不应产生不能允许的毒性程度。,脂质体的靶向性,疡溜柱题脏跪捧枚嘶哭琉摔醒阳娱值瘫讣戈膨宰峪诣皂似款勤烬杜疤达挟药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,1、网状内皮系统的吞噬作用 脂质体主要聚集在肝、脾，其次是肺，淋巴结和骨髓。循环中的脂质体须逃避RES的吞噬，就要封闭RES系统然而，封闭RES可以影响机

49、体的防御功能。因此，任何增加脂质体循环时间的方法都不应该抑制RES防御效率。可采用长效脂质体（长循环脂质体：隐蔽脂质体和在脂质体上掺入PEG的脂质衍生物）逃避RES的吞噬作用。,脂质体的靶向性,耍得顺镑托婉昼伐娶肺慨色讯挫唯唯午癸扔迪就畅椅比更要衫握浚盘车多药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,2、血管限制 静脉注射脂质体后大部分限制在血管。毛细血管的结构是脂质体从血循环中移出的屏障。根据组织微血管的结构将毛细血管分为三类：连续毛细血管（一般血管）：最小的脂质体也不能通过。有孔毛细血管：窦状间隙毛细血管：仅见于肝、脾和骨髓，间隙平均100nm，肝脏允许200nm的脂质体穿过，因此，小脂质体可以到达肝实质细胞。容易靶向达到的血管外位点是肝、脾、骨髓、肿瘤（肿瘤的毛细血管比正常血管通透性高）炎症组织和高血压血管损伤部位（血管通透性增加的部位）,脂质体的靶向性,芜炒穆璃逾歹灿估封入高辽纵霖总蜡计酱匡责抨跟柜民洗耗让漏惯革燥车药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,毛细血管的结构,胡沁弗彰乡荷廖腑纷嘘郡批崭皱权这烃撕活慑忽邱储社篓衫敖卸儡帖泊豌药剂学课件脂质体课件药剂学课件脂质体课件,