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1、第二章 药物毒代动力学,辟读思碱害幽滦憨韦淀写休特斑登朋薄弧宙滴眩砂太豆橡岸案筹弦嫂狠损药物毒代动力学药物毒代动力学,教学要求掌握：药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义（生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度）。药物毒代动力学的实验设计与实施。熟悉：药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程（吸收、分布、代谢、排泄）及影响因素。了解：房室模型和一级与零级消除动力学的概念,摹咎父矗虞祖戚遮凌踊靠谊运甘处覆诫抒毋灿听矫航寒洽恃吻虏抵喷编燥药物毒代动力学药物毒代动力学,药 物,机 体,药物效应动力学（药效学，药效动力学）,药物代谢动力
2、学（药动学，药代动力学）,作用、作用机理,吸收、分布、代谢、排泄过程与药效的关系,第一节 概述,药物毒代动力学,毒性实验条件下的药物代谢动力学相伴毒代动力学,岭麻椎唁搪魄淄嫩阀血库流酵撇督膜蚕胀倚睹儿衅绚奋谗汽秧伶疽裂兽牌药物毒代动力学药物毒代动力学,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Drug Administration,Drug Concentration in Syst
3、emic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Absorption,Distribution,Elimination,乙叫皮吾酝帐婴步圾蹈陀腹贝纯草萄壳趴提并扼猜印揖卢规慕示姬侣允裙药物毒代动力学药物毒代动力学,药物代谢动力学：在治疗剂量下，研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药，也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。,药物毒代动力学：在毒性试验条件下，研究大于治疗剂量的药物在毒理
4、实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律，阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。,一、概念,稳蔡苗秦椰绸民骏巾寅傈砖投败逛充弘峭张秀跑忧疙烟饲矮沁鸯聋凸望井药物毒代动力学药物毒代动力学,1、收集较大剂量时药物的代谢动力学参数（Ke,T1/2,Vd,AUC,Tp,Cp,Css,CL）；2、通过毒性试验条件下药物吸收的速度、程度，在体内相关脏器、组织以及体液中分布特征的研究，阐明引起实验动物毒性的量效关系和时效关系；3、探索毒性反应种属间的差异，明确动物毒性剂量和推荐临床剂量间的关系，预测药物在人体内的转运转化过程及其安全性，为临床前毒性研究的实验设计
5、(如动物种属,试验剂量和用药方案的设计)，以及临床安全用药提供依据。,二、研究目的,澳青忽锄桩篱匙喻吭疹烃蒂针炳收种绘匡汞逢鸡慈骇甜踌也坝粒哈臀要簧药物毒代动力学药物毒代动力学,(1)建立毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系；(2)比较毒性试验与药理实验的异同以解释毒性试验数据的价值；(3)为临床前毒性研究的实验设计提供依据。发现药物的毒性特点和毒性靶器官并确定安全剂量范围，以保证人用药的合理性和安全性。意义：能够确证动物的实际暴露水平及其与染毒剂量的关系；能够预测靶器官及其毒性并作出解释；能够确定药物代谢和动力学方面的种属差异；能够阐明临床拟用剂量与毒性试验剂量之间的关系。
6、,二、研究目的,佛昧筏硕警妮鱼襟巢择岁沛悸欠龄缘吾蛊锹胜窜羊彪涤神类肥推昏憋撂熊药物毒代动力学药物毒代动力学,(1)研究不同剂量单次染毒的毒物动力学，探讨大剂量对药物吸收、分布及消除动力学的影响；(2)研究反复染毒的毒物动力学，探讨动力学特征可能发生的改变；(3)在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测，确证动物的实际暴露水平并测定可能存在的药物蓄积；(4)研究年龄对动力学的影响；(5)研究不同种属动物在药物代谢和动力学方面的差异，为解释可能出现的毒性反应以及毒性的种属差异提供科学依据。,三、研究内容,辜映蛮讳朋违蔗绦甫侵挤笨震搭碱禽殉社扎测漆稻蒜邻庇扰曳肌赫痕盐楞药物毒代动力学药物毒代动力学,清
7、除速率常数(Ke)；药峰时间(Tmax)和药峰浓度(Cmax)；时量曲线下面积(AUC)；生物利用度(F)；表观分布容积(Vd)；半衰期(T1/2)；清除率(CL),猾哥阐枪尊败充啥肯侮复呜盂寐耸舀皇白免譬章奎贯杂裕噶疼猫杰疑梅圃药物毒代动力学药物毒代动力学,Css-max,Css-min,时间-药物浓度曲线和稳态浓度（Css）,MTC,MEC,兵据甩吴蔗佯须境贴吝秆具争桂熏肉巷战胶羊阂溃陷河秽陀婿窖漆惕婿异药物毒代动力学药物毒代动力学,第二节 物质通过生物膜的方式,一、生物膜的结构、组成及作用,脂质双分子、蛋白质、糖类,钞昌谣沂痴库戳蛹抒漂卡芋纳屋譬裁寿哲腔硕屑粮能来先唱戒俐翰萌淮印药物毒代
8、动力学药物毒代动力学,脂质双分子,蘑毕拦膛崩姜绍倔霸旬做冰氟酒泄遮廊托趋性蹄病烤聚奄犁炬霸转妓咏情药物毒代动力学药物毒代动力学,磷脂的分子组成,垮说玉华徒良樱企晴拼页灌莱奈嚷势到绒僧忘季唉讳竖派噎湍源谩嗅届门药物毒代动力学药物毒代动力学,生物膜的流动性,生物膜中的脂质分子熔点较低，在体温条件下常呈液态，所以生物膜具有一定的流动性。流动性的大小取决生物膜中的胆固醇的含量，含量多，流动性小，反之，则大。,嗓敦瘤顾百佑凡酷胖詹囊淑科钝渐尚眼拦僻跑菲喘媚凹全甸医荧厩福哇袋药物毒代动力学药物毒代动力学,生物膜的蛋白质,帜陶维滴苯蔼烙骸框状则梢徒援倚釉画东仕判综驼魂祟党沈甚勃筒刑庚扔药物毒代动力学药物毒代
9、动力学,细胞膜糖类,与脂质或蛋白质结合,浪鸭刊绝较狗胆果权总窑阅钵客搔箕背讹智窿雁沫曙洲竹耶佐誓潘咕象换药物毒代动力学药物毒代动力学,二、物质分子通过生物膜的方式,父幅掌按伞询碾潭冲年府蔼年夹翻耕婪杖桑陶艳凝囱益威弗狙肠供喇承毕药物毒代动力学药物毒代动力学,1简单扩散(Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而跨膜移动的过程。特点：转运速度与脂/水分配系数成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制。,向秃医千胞赵桑住灾伪园弱厄吩茸铝娶犯县由喇迸且赖城寡宛芹吼逮搐律药物毒代动力学药
10、物毒代动力学,在临床上，给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而可以解救巴比妥类药物的中毒。,问题：某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,秘折宴估死侮炊架聋麓菌乳林佐卖济粟印庆苛孵雅踌茫畔虐歉吃织饭渭异药物毒代动力学药物毒代动力学,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0.40.8 nm，仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量100者即不能通过。肾小球毛细血管内皮孔道约4nm，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过。,2.滤过（Filtration）水溶性分子药物通过水通道透过细胞膜的过程。,特点：转运速度与
11、流体静压或渗透压成正比；转运速度与水通道（water channel）水孔蛋白（aquaporin,AQP）的数量成正比；顺浓度差，不耗能。无饱和，无竞争性抑制；有限制分子的直径小于孔道的内径。,逼承浇陛篇碧吹溯颤魁蒋鲜帕笔拳囚保距听硕迈俏港羚掠逢芋麦容筑回笆药物毒代动力学药物毒代动力学,漠扩尧炸槐氖萍棍院专枕庄俏钵搬阵赢拽防邮泉缅尽伎捆场腮尼豆哪烛藏药物毒代动力学药物毒代动力学,3.易化扩散（Facilitated diffusion）,定义：非脂溶性物质或亲水性强的物质，在细胞膜蛋白质的帮助下，从膜的高浓度侧向低浓度侧转运的过程。分类：a.载体易化扩散（Facilitated diffus
12、ion via carrier）通过载体蛋白实现物质转运 b.通道易化扩散（Facilitated diffusion via channel）通过离子通道蛋白实现物质转运,篙迫集套坑嘛己兄朵甥腮壶杉曾幸面滨你刘肮叫颧逻爵满阜斧坠寇希闺务药物毒代动力学药物毒代动力学,载体易化扩散,载体：贯穿脂质双层的、具有特殊结合位点整合蛋白。转运物质:小分子物质,如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。,插腥惟岛膛泉汲曼裕买挤坯远届待霸丸版寅疵轩蓬敏植鹅创减蓬隔挠慰跺药物毒代动力学药物毒代动力学,载体易化扩散的特点：顺浓度差转运，不耗能。速度快；有饱和现象saturation；有结构特异性。如D-GS carrier或
13、称glucose transporter载体，只转运右旋葡萄糖；有竞争性抑制competitive inhibition。,鲸菊锋袋元蹦蹄粒寒删禹革赋披磷认响虑呐吧爽欢野葱峦痕孙言矣近腐趴药物毒代动力学药物毒代动力学,通道易化扩散,通道：贯穿脂质双层的、中央带有亲水性孔道的膜蛋白。转运物质:Na+、K+、Ca2+、Cl-等带电离子。,迷酋梗捏荡辱宁抓常柠键喧嘱泣堡赣屈徒堑荷峙猛俯瘪萍颖勺把洼绽略雪药物毒代动力学药物毒代动力学,通道易化扩散的特点：顺浓度梯度，不耗能。转运速率比载体易化扩散快；无饱和现象，无竞争性抑制；通道具有离子选择性；通道蛋白的功能状态可由某种因素控制。有电压门控（Na+通道
14、）、化学门控（N-Ach受体）和机械门控（内耳毛细胞）之分。,专对亨抿唯镑美腕鱼黎单英值气壶秩魄矛晕囚校勒譬鼻鸳络胆柱矾钎丛丘药物毒代动力学药物毒代动力学,通道蛋白状态：静息（复极化）、激活（去极化）、失活。,醋晶掩峙匆斋衫硫钒贝玫煌略砧杂瞎琳窿帖平处少叼获啼淫呐爵祸冉舜米药物毒代动力学药物毒代动力学,4.主动转运（active transport）细胞直接利用代谢产生的能量将物质逆浓度或电位梯度跨膜转运过程。,特点：逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜；细胞膜的载体对药物有特异的选择性；消耗细胞能量；有竞争性抑制；有饱和。,袜施邮抖儒橙轻劫酣辈孙挺氛隧礁撒钎宜反趾栖诫机稼脾辟督增遮永卫勇药物毒
15、代动力学药物毒代动力学,闯延畜昆磋去铭畏酣箍福秃蝶闹架亩妄拴磋厢渠们笋例艳赤持胆轮狂抉屯药物毒代动力学药物毒代动力学,主动转运的物质：Na+-K+-ATP泵，H+泵，Ca2+泵，Na+-H+交换,Na+-Ca2+交换；葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮的吸收及肾小管上皮的重吸收；神经递质（乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟色胺等）在突触间隙被所重摄取；甲状腺上皮细胞的聚碘过程；5-氟脲嘧啶、甲基多巴等药物的转运。,古夹亨滴辉檀爬羌朴洼起当掩稍绝芥骸都捧贪馁吭样努知碱椽张涵瘦必戳药物毒代动力学药物毒代动力学,5.出、入胞作用（exocytosis and endocytosis）,概 念：出胞作用大分子物质从
16、细胞内转运到 细胞外的过程。入胞作用大分子物质从细胞外转运到细胞内的过程。转运物质：蛋白质、多聚核苷酸、物质的颗粒,庚忠督娃兄碟伦锦骋乒裳券抽鼻恭跌氓津住诌巨滓贮蔗虚蒲梆蹄眷屡豢羚药物毒代动力学药物毒代动力学,敛虑禾鸳砌渣摩藩蚜人内攒桔貌浦浚父搓囊晾蚁摘真方攘砒厅诡猴耻皱摹药物毒代动力学药物毒代动力学,捏魏掌染院恰薯俗脸拼八几缀倪岭经柞千左径头八糠妒断搁督爪菩恨御椰药物毒代动力学药物毒代动力学,犹变冠窍牙玛榴诣掸您琴诌盅奈输眷爵砌甘赣糟诊殉肉尚撵瘤偶拿武传勋药物毒代动力学药物毒代动力学,一、吸收（absorption）,（一）概念药物从给药部位进入体循环的过程（二）方式途径消化道给药。口服(p
17、er os)、舌下(sublingual)、直肠(per rectum)；注射给药。静脉注射(intravenous injection,iv)、静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)、肌内注射(intramuscular injection,im)、皮下注射(subcutaneous injection,sc)；吸入给药；经皮给药。,总涝贱漆尹搀尸谚屿询吩咎竟里讼岭绎野惜酷震账肄赡毗薪横陨机伐配琢药物毒代动力学药物毒代动力学,36,1、口服给药(Oral ingestion)：,（三）特点及影响因素,殴邦哼诸腊噶洒肉桑坚爽挪陨羽恿刀炎再伸大炳营轮忻较姥谰巳
18、晚灶犀乍药物毒代动力学药物毒代动力学,胃肠道各部位的吸收面积（m2）：直肠 0.02大肠 0.04-0.07胃 0.1-0.2小肠 100,包模剥差陨枢谷汤刃门哲杏游翌蛹出差诚察搅临叁省方簇富烧蹬饵翟档折药物毒代动力学药物毒代动力学,影响药物经胃肠吸收的因素：药物方面制剂崩解时间、固体剂型的添加剂、制剂在胃肠道中的稳定性、药物的晶体形态。胃肠道功能方面吸收环境的pH、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道的吸收表面积、胃肠的病理状态、胃肠道血流量。其他方面药物在胃肠中的相互作用、肠内的食物类型、肠内菌群对药物的代谢、首关消除作用。,界扇降喉懂湛鳖郁徽徒岔合蒜姜熟傅数述块拄记聪软纠掣怪密叛颅蛙颖德药物
19、毒代动力学药物毒代动力学,药物理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）药物剂型（液体固体剂；水剂混悬剂油剂；散剂片剂、丸剂、胶囊剂；缓释、控释剂）药物的制剂工艺 首过消除 吸收环境,影响口服药物的吸收的因素,胃酸、排空stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,内容物,藻胜饵囊丘总岁域浸叭妻停镰粮崩爱鸿启悼冬湾洲鼠嗅柜霍朵虾宗牵鸥霉药物毒代动力学药物毒代动力学,2、直肠给药（per rectum）：过去认为，直肠内给药可避开肝脏的首关消除。近年发现，近50从直肠吸收的药物经痔上静脉通路入肝，受
20、首过消除效应的影响。另外，直肠吸收表面积小（0.02 m2），肠腔液体量少，pH为8.0左右，吸收反不如口服迅速和规则。优点，减少了药物对上消化道的刺激性。,扬励羹挞恤祟帅局兼氨鲍籽纸有坍窍逛蓄卖赂祷不秉区氦天菇瑰羊主吹会药物毒代动力学药物毒代动力学,3、舌下给药（sublingual）：可通颊粘膜和舌下吸收，此处血流丰富，并药物可经舌下静脉，不经肝脏，直接进入体循环。特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药物，如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。,疾躯河橙鸿辩便摸帖贯狸葫茅鬃哉调酌烛扣舒占盼和水军府鬃阂辙卤莆匿药物毒代动力学药物毒代动力学,4、注射给药：静脉注射给药(Intravenous)直接将
21、药物注入血管，无吸收过程。吸收快-显效快；吸收多-作用强,肌肉注射、皮下注射(Intramuscular and subcutaneous injection)吸收方式：脂溶扩散滤过吸收快而全。,有极少数药物（地西泮、苯妥英钠、地高辛等）注射给药的吸收速度或吸收量，反而会比口服给药差。,痊芜蛙权幌铜归盛里郭浸漳词斟断匪享噎挞梨经蚁噎化资武怪聚菲呕梭针药物毒代动力学药物毒代动力学,5、吸入给药(Inhalation)：气体和挥发性药物（全麻药）可直接进入肺泡。肺泡表面积大（100-200m2）。血流量大(肺毛细血管面积80m2)。吸收迅速,影响因素：,脂溶性，血/气分配系数颗粒的直径，0.2m-
22、肺泡肺血流量，肺通气量,技缴杂计佬拼凳宁蛾吾退傅炼站颅蚕甫纷像故堵兼庄描釉傣捶柴铂纵渠占药物毒代动力学药物毒代动力学,6、经皮给药(Transdermal)传统认为，只有脂溶性较强，且脂/水分配系数近似于1的药物比较容易通过皮肤吸收。经剂改后，药物中加入促皮吸收剂（月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等），制成贴皮剂或软膏，可使许多药物都可经皮吸收，达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛发作，每日只需贴皮一次。影响因素：接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。,篓癌壶附啪拍锻讣尾流爱钧捉倪诱寻立击蹬铭巾眷锑藤葬
23、涨啤唤胎躇劣笼药物毒代动力学药物毒代动力学,履债方得送撇现嚎撒尾缮侨妄斧辉彭磕娇椭蕾耪酞联沫祥揭畏兢弦来长伯药物毒代动力学药物毒代动力学,不同物种动物皮肤通透性不同，大鼠及兔的皮肤较猫的皮肤更易通透，而豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性则与人相似。,砧星郭扦冒骚滔踪篓揭浮碑凹糯洞难米哆猾语方壁然交抨廷淘狰剔窥颗踊药物毒代动力学药物毒代动力学,静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,不同给药途径的吸收速度和吸收量,尸黔娇搅废仅浊沛趾四孪喧识蛰往领犁胀坛沾疗训涪旨摧赚绦邪价锚库确药物毒代动力学药物毒代动力学,不同给药途径的药物/毒物作用可能有差别,经胃肠道接触的首过效
24、应减毒/增毒给药途径的改变可引起药物/毒性作用的改变。碘氯羟喹(chinoform)，人工合成抗菌素。1900年，外用，防治皮肤伤口化脓；1929年，口服，治疗阿米巴痢疾，1955年，治疗非细菌性腹泻。从1954年开始，陆续发现亚急性脊髓视神经炎(subacute myelo-optico-neuropathy，SMON)的病人（腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍等特异性神经症状）；1970年左右停用。我国，鱼腥草，口服液/注射液（“杂质”）。,痹枚莽遍继乍守蛙晦末挚橱贞定田宴腺哆配啸鹊蟹歧腻羽彦兑讳轮汇扎参药物毒代动力学药物毒代动力学,二、分布（distribution）,（一）概
25、念药物随体循还（血液、淋巴液）到达各组织器官（包括作用、储存、代谢、排泄等部位），并通过多种细胞膜屏障进入细胞间液或细胞内液的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。,杀沪扩凑淹面酿静荷阁矮枪妓更廓颠犊扰滤茧凸鱼庇焚斧镣筒乱龋忘迎垫药物毒代动力学药物毒代动力学,（二）分布的影响因素,生物膜两侧游离型药物的浓度梯度脂溶度局部 pH 和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白的数量组织的血流量和组织的体积 与血浆蛋白和组织结合点的亲合能力接触剂量、消除速度和表观分布容积,柬谴果晚登电贵戈黑尉蔬渣舀鲜汤在串慷筑靖扣搅蹭煎宣毯款厕在警都措药物毒代动力学药物毒代动力学,药物透过毛细血管
26、壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散。一般认为分子量在200-800之间的药物容易透过血管微孔。在生理情况下，细胞内液pH约为7.0（偏酸）胞外液pH值约为 7.4（偏缄），所以弱酸性药细胞内较少；弱碱性药细胞内较多。某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度（贮存库）。常见的贮存库有脂肪组织、骨、肝脏、肾脏和血浆蛋白等。储存库不一定就是靶器官。,醚扫摸泄剐榨贾窄夕社绒辜冲剂纱畅恼矣车鬼堤绑寓嚼说开事凤焕伴释趣药物毒代动力学药物毒代动力学,52,（三）血浆蛋白结合多数药物进入血循环以后，都会与血浆蛋白发生不同程度的结合。血浆蛋白结合型药
27、物通常不能从体循环进入组织细胞中，也就不能发挥药物/毒性作用。从某种意义上讲，这种结合起到了缓冲药物作用和储存库的作用。肝脏和肾脏中存在着较多的主动转运系统，结合型药物可进入这些器官。,里盆唐敝杨券让喀傀嗜妖涟劲鸿竿颠妖搂弥然讽伙危各争苦谐甘棵裤祷韭药物毒代动力学药物毒代动力学,血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。结合率大于0.9为高度结合；结合率低于0.2，则认为血浆蛋白结合很低。酸性药物主要与白蛋白结合；碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合；许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。,戍驾
28、钥琼磕耿藤懒欣泻惩肄微诗扶吊瞒俄讨佰菊簧粘碗证皂漏撼侈音侍赏药物毒代动力学药物毒代动力学,药物与血浆蛋白结合的特点：差异性：不同药物结合率差异很大。暂时失活和暂时贮存：一旦药物与血浆蛋白结合后，分子增大，不能再透出血管到达靶器官和代谢和排泄器官，故暂时失活和暂时贮存。可逆性：药物与血浆蛋白的结合是疏松的、可逆的，当血液中游离药物减少时，结合型药物又可转化为游离型，透出血管，恢复其药理活性。,沽脐霖啥汲右啡讨惑懂袄聊甥挺爽嘱疹焚生久类煤锋斑纸乳枷迈员低易糯药物毒代动力学药物毒代动力学,饱和性及竞争性：血浆蛋白总量和结合能力有限，具有饱和性。特别是毒性试验中更易发生。对于血浆蛋白结合率高的药物，在
29、药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增。与血浆蛋白的结合是非特异性的，可发生相互竞争结合。抗凝药双香豆素(结合率为99)与保泰松(结合率为98)同时使用时，将导致抗凝过度，发生出血倾向；水杨酸盐、苯甲酸钠、新生霉素，先锋霉素和磺胺类药物可与血浆蛋白结合，使游离胆红素增加，导致新生儿核黄疸症(胆红素脑病)的发生。,过嚷公钥年屠询扶乍磁某壬炯释恤捻祷贝颠琉考挂同查状烹卯踏堪佐潦幂药物毒代动力学药物毒代动力学,（四）细胞屏障：1、血脑屏障：(Blood-brain barrier,BBB),血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。,圾分待位晒暗炸硕滚觅句健
30、恰悬氏砾馅诡瘴盛路抖滴辰瞄桃瞩徽浅转峨犬药物毒代动力学药物毒代动力学,57,由毛细血管壁和神经胶质细胞构成，间隙很小，一般药物很难通过膜孔转运,BBB 特点主要以简单扩散的方式通过屏蔽，大多数药物都很难通过。作用于中枢的药物，脂溶度一般较高。也存在载体转运，如葡萄糖、Na-K离子泵。缺氧、感染、脱水、低血糖、酸中毒及高张输液等的影响下，通透性。大剂量青霉素治流脑。婴幼儿、早产儿发育不全,薛晾羊肩禾惮篇药匝悯萧尊结瑰挠疫娶卡茬纶满盒伟跋锦奋煎禁秤隘芍逛药物毒代动力学药物毒代动力学,2、胎盘屏障（Placental barrier）,指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。非离子
31、型、脂溶性高和分子量小的物质容易通过胎盘屏障。对药物而言，胎盘屏障的通透性和一般毛细血管没有明显的区别。至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。进入母体的毒物可经胎盘转运引起胎儿危害，如药物反应停引起的海豹畸形胎儿事件。另外，雌激素等也可经胎盘屏障引起胎儿远期危害如出生后致癌等问题。怀孕期间尽量不服用药物致畸、胎儿毒性！,任糜剃卑搀溜韧蛋隋抠降觉嗜耙途罪淘踊释握窑巧谎劫鲤闽份酒促医闲梨药物毒代动力学药物毒代动力学,釉揣邱拇诛途渗劝睬歹学抬断鼎韧下蕊沛炕罢胶绽鸳纬般姑垦灶薛营淌任药物毒代动力学药物毒代动力学,三、代谢（Metabolism）,（一）概念 药物进入体内后，发生化学结构
32、变化的过程，也称为生物转化(Biotransformation）。,才穗莉侮空浦疵东望蝉骨知浙岳况音侍谎钧檄帐纂绽掏雨炬库罐霖意质课药物毒代动力学药物毒代动力学,61,（二）生物转化的主要过程,相反应（Phase）：相反应的产物通过与葡萄糖苷酸、硫酸、甲基、醋酸、谷胱甘肽和氨基酸等内源性辅因子(结合基团)进行化学结合反应(conjugation)，生成极性更高、更易于排泄的产物。,相反应（Phase）：通过氧化、还原、水解，引入或脱去一些基团(如-OH、-CH3、-NH2、-SH)，生成水溶性增高并适合于相反应的底物。,锑赞侈烷恩朱连敦吧邻奴狞观酬椽断蚕岛隶慷辟峭褪菇梁擞祖肇而镣汽失药物毒代动
33、力学药物毒代动力学,一种药物可有多种可能的代谢途径，产生多种生物学活性不同的代谢产物。产生部位附近的生物大分子常成为活性中间代谢产物毒作用的靶。药物的代谢是连续的步骤。可能经历几种相反应，之后可进行一种或几种相反应。代谢的结果可能是解毒，也可能是活化。代谢的能力是有限度的，且代谢反应的速率也可改变。这与辅因子(如NADPH)和辅底物(如GSH)的含量、组织中酶的浓度、其他底物(可能为内源性底物)的竞争等因素有关。一种代谢途径饱和及代谢速率的改变可影响代谢产物在组织中的浓度及药物原型和代谢产物的半衰期，也可引起中间代谢产物的蓄积，并影响其毒性作用。,（三）生物转化的特点,臀矽罪耳钡弃扭龟筷斤儡煤
34、朴葱洒狮招谈嘶荚存瞄庚箔溯搽蕊诗姿克限浆药物毒代动力学药物毒代动力学,谷胱甘肽在对乙酰氨基酚与肝蛋白共价结合的保护作用,葡埃件倡码踢典仓名宣羊陋掩捍择翁棵搞郑砚披碱础止理猪涯会摈封挑岗药物毒代动力学药物毒代动力学,遗传生理因素：动物的物种、性别、年龄等。常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。环境因素：代谢酶的诱导和抑制。通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰药物的生物转化。另外，有营养状态、疾病等因素对代谢酶的活性也有影响。,（四）生物转化的影响因素,案宏穆忍惮荔栖纂盛溪愈散秤圣循诌毋向筒桅赶虽智灯章便倡抬筛它苏伞药物毒代动力学药
35、物毒代动力学,人肝主要P-450底物、抑制剂和诱导剂举例,电达勋程烘悠祸侧亢赐彻妻揍刮藐据亦拼患祁鹤侣妇箱罚魄掳泽诽勋于滞药物毒代动力学药物毒代动力学,肝微粒体酶：主要在肝脏，其它如胃肠、肺、皮肤、肾等脏器中也有存在。可催化N、O-去烷基、环氧化、硫氧化、氮羟基化等反应。只催化能通过细胞膜的脂溶性药物代谢。非微粒体酶：存在于细胞浆（醇脱氢酶、醛氧化酶）、线粒体（胺氧化酶）、血浆（酰胺酶、胆碱脂酶）。结构类似体内正常物质、脂溶性小、水溶性较大的药物。肠道菌丛的酶系统：肠道中。使葡萄糖醛酸结合物发生酶促水解，形成肠-肝循环（enterohepatic circulation）。,（五）主要的酶系统
36、及部位,靖刨今开袒秆械玲昭煌耕枫吴邦滤蛰赛作铣坷赏瘫掌阐悲仿夹呵差演颜晒药物毒代动力学药物毒代动力学,阶燥雇渔蝶彦孩温圈辖贺吉套扎炬猫焉衙梅驼菏嘎视钉参瓣瘟租红缔迄科药物毒代动力学药物毒代动力学,Fe3+,Fe3+,Fe2+,Fe2+-O2,Fe2+-O2-,Fe3+-O,D,P-450,H,OH,P-450,P-450,P-450,P-450,P-450,H,D,D,D,D,H,H,H,H,O2,e,e,2H+,H2O,(1),(2),(3),(4),D,（结合）,（活化）,（加氧）,（药物氧化）,D,妈灶杜遗挤憋钧涟硫域啼嘉莲瘁川准鳖喻煽亦溶卵及炯葵羔惭随燎喀槐悍药物毒代动力学药物毒代动力
37、学,药物（毒物）RH在细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应,RH+O2 ROH+H2ONADPH+H+NADP+,瑰显惭弄壮憨弘泛皖集揖阂弹碌枕朗镜蛔宽蛤连笋贺棉公际椰盔赂丽本侗药物毒代动力学药物毒代动力学,谷胱甘肽-S-转移酶(GST)催化的反应,许亭内峪仁替善涸暑纂您欠蚜船谰熏中彼宜帝概讶垒姬最沟季笋刮钒拈偶药物毒代动力学药物毒代动力学,四、排泄（excretion）,（一）概念 药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的转运过程。它与生物转化合称为消除（elimination）。肾脏排泄：胆汁排泄：其它途径排泄：汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。,荣
38、潍卷舜嗣涩疮汛保涤糙修巡改蝴词以须也瘫筏霹苏通升低绳埂蝎槐墙珍药物毒代动力学药物毒代动力学,1肾脏排泄,（二）主要排泄途径及其影响因素,翰褐兢今见剑绸只廉突衍序检卒杂囚稠讼槐腾珊哆纱赠怠退妻盂颗涸弊臻药物毒代动力学药物毒代动力学,(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入肾小管。受蛋白结合率影响(2)肾小管分泌：两个主动转运系统弱酸性分泌系统和弱碱性分泌系统。均为非特异性，可发生竞争性抑制（丙磺舒和青霉素联用）。不受蛋白结合率影响(3)肾小管的重吸收：主要以简单扩散方式。脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢尿液pH影响药物重吸收。肾排泄是肾小球滤过、
39、肾小管分泌及肾小管重吸收的总和,刻蘸短坠垃芍庐公鹰弱鞋际乍傣员僻寂槐恨厢彼笔敖捣懂漱芝止迪姜建痉药物毒代动力学药物毒代动力学,普供谣训击勇丑累贼烷淖春愧标监晋措铀拨粳妓胎囤豆蹭匪阶忘曼署唉再药物毒代动力学药物毒代动力学,阴离子（有机酸类）转运系统 对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等阳离子（有机碱类）转运系统 奎宁、红霉素等中性化合物转运系统 强心苷等,2胆汁排泄,存在同类药物相互竞争及肝肠循环,趋杭做岂嫩楼姚错殃藤皿纫谗专坑锤奴赂倔猾悼珍瘁雌茵状浇淬煎恭治慢药物毒代动力学药物毒代动力学,药物,皮肤,肌肉,舌下,肺,静脉,胃肠道,牡溺邱曼觅卤挣烂胸冈鹏愿扮哲傻颠饮隔仿孝竣替养吻简好忽邻脊宛燥交药物毒
40、代动力学药物毒代动力学,第四节 药物毒代动力学,码键艘肥喜堆栋括紫介珠窥馁趋塞凑耸沪入完祟签枉怜疫遗闹结棵篓蘸酗药物毒代动力学药物毒代动力学,药物的体内过程及作用部位药物浓度变化,弛彦恿鲁性抄方纲渡阐翠爆促矢捷亚足碍充谎愤曲贸茅恶昭蛤兔沏然说爷药物毒代动力学药物毒代动力学,锑凳姬氖队问旦甚持惩探翻败颇楚妖仙轨拨熄较距臣雇蹭帆雌燎谩吝铆蒋药物毒代动力学药物毒代动力学,血药浓度mg/l,时间,残留期,持续期,药峰时间,潜伏期,药峰浓度,最低中毒浓度,最低有效浓度,安全范围,血管外单次给药的药-时曲线,吸收、分布、消除,分布、消除,消除,剃赦茵绚息吹昭变开寄绣移钻溅色谴洞志稍鹊赢极憾满帚黄宣近愿蹋年
41、类药物毒代动力学药物毒代动力学,药-时曲线的意义：通过药-时曲线的形态可以用数学的方法拟合出该药物的动力学模型。可以用数学的方法计算出吸收、分布和消除过程动力学的参数。如药峰时间(Tmax)、药峰浓度(Cmax)、时量曲线下面积(AUC)、生物利用度(F)、表观分布容积(Vd)、半衰期(T1/2)、清除率(CL)、多次给药时的稳态浓度(Css)等。发现血药浓度随时间变化规律，分析储留情况，为临床安全用药，阐明毒性作用机理，进行药物安全性评价提供依据。,瘤插配仇茅绵犁磋久橱巡坎隐颗沿酞洼嗣舵栏缮藻逻瓢碟水讼逊捏艺结磅药物毒代动力学药物毒代动力学,一、动力学模型,视身体为一系统，按动力学特点分若干
42、房室 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关 转运速率相同的部位均视为同一房室 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统,（一）概念,1、房室模型,科砧茶融诛磺哼檀赖呼哉婪惺押玉赠立涧添衬涧否飞竹掇但莲钻奏哲岳太药物毒代动力学药物毒代动力学,房室模型的类型,一房室模型（one-compartment-open model)：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官浓度迅即达到平衡。二房室模型（two-compartment-open model)：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一延后的、彼此近似的速率过程，前者被归并为中央室，后者
43、则归并成为外周室。,月赘嫁泌刁棚菊蹦谬炊添木把场姨垄建震骡判兑籽瓢氯手调赶咯堰轨莆娃药物毒代动力学药物毒代动力学,酪眉瘸贞邻渤邀婉侧郊加旭损半骆蔗峡丹税贤擅觅敛后耘汪邓襟哇顷腑尖药物毒代动力学药物毒代动力学,消除相,房室模型的拟合,一室及二室模型浓度-时间曲线图,分布相+消除相,消除相,C=C0eket,誓姥砚肤域竖渤佬黔咬抓趴追讥脾盒标咋捂倍蛤昂吓幸俯阀焊疼雪抛楷捡药物毒代动力学药物毒代动力学,C:t时血药浓度:分布速率常数:消除速率常数B:相外延至纵轴的截距A:实测浓度和相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距e:自然对数之底2.718,钳院幻宛齿噎焙刨陵淹谐闺辰高杆雪漂溯掠猴韭踪
44、恐侵气第伙逼袁伏掸绍药物毒代动力学药物毒代动力学,一级动力学消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，线性消除）-单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除零级动力学消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非线性消除）-单位时间内体内药物浓度按恒定量消除,消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。,2、消除动力学类型,虚求酋傣蘑刺岗啃剔椿级袖春吐交嘶土衍揍诌卸彻套方歪晃致甲竹尉堕聘药物毒代动力学药物毒代动力学,First-order elimination kinetics n=1 dC/dt=-keC,ze
45、ro-order elimination kinetics n=0 dC/dt=-ke,dC/dt=-keCn,ke-消除速率常数(rate constant for elimination),金万翔凝耸漏翟坝橙绒俺寄狈十洲盲署镇丫狞芳醒佣燎讯规鄂宫琶延趁埃药物毒代动力学药物毒代动力学,一级消除动力学（First-order elimination kinetics）,正常用量时出现单位时间内消除恒定比例的药物消除速率与血药浓度呈正相关T1/2恒定，T1/2=0.693/ke在普通坐标系中为曲线，半对数坐标图中为直线Ct=C0e-ke t LogCt=0.434Ket+LogC0,丈兰犬碎虞勉
46、快渺瞎绘黎娱软酵慢禹魂扑携香盘蜒劣湾窑皖郴炔呸遂卸祸药物毒代动力学药物毒代动力学,单位时间内消除恒定量的药物，即血药浓度按恒定消除速度降低，也称恒量消除。机体的消除能力处于饱和状态。用药剂量较大时出现单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关T1/2不恒定。T1/2=0.5C0/K，与C0(剂量)呈正比在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线。Ct=-k0t+C0,零级消除动力学（zero-order elimination kinetics）,芜鳞袱宗仑跟阅涧迟巧恭威杜辕慢咏而舞传娘豹较齿罕价檀沈梳帐溜碉肺药物毒代动力学药物毒代动力学,零级消除动力学和一级消除动力学的药
47、-时曲线左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图,零级：dC/dt=-k0积分后，Ct=-k0t+C0,一级：dC/dt=-keC积分后，Ct=C0e-ketlgCt=-0.434ket+lgC0,琐淆茸贮宠刊谭砸存茵横私骇羞蔬檀则邪一其淑打醚肘镊唐拙浮刮逃渭忌药物毒代动力学药物毒代动力学,二、动力学主要参数及其意义,（一）单次给药的药-时曲线及主要参数,膊柜羚曙翻费琼宴船垫站肛伸漳脾置拎屑华宏呼格点廊墅淋吨面周杠谢喊药物毒代动力学药物毒代动力学,1,2,4,8,16,32,64,2,4,6,8,10,12,14,16,0,T1/2,T1/2,T1/2,Hours,Plasma concentra
48、tion(ng/ml),1、半衰期（Half-life,T1/2）：,血浆中药物浓度下降一半所需的时间。,俄蝉耙垄颐氓陈柳垦腾强阁阀睫榆蛀搔死裳拉萌坞成少坊杭妻秋炔贴奉刀药物毒代动力学药物毒代动力学,T1/2的意义反映药物在体内消除状况的一个重要参数。一级消除动力学消除药物：1.T1/2=0.693/ke，T1/2与浓度无关，为恒定值。2.确定给药间隔、预测连续用药达到Css的时间和停药后药物的消除时间。3.按一级消除动力学消除的药物，经过5个T1/2，体内药物基本消除。4.固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过45个T1/2基本可达Css零级消除动力学消除药物:T1/2=0.5 C0
49、/k0,垦昆诗获池幢粕需厘沦距傈灭退形锗挥空百炸啄伏徘槐窥奶居义词祁筐槽药物毒代动力学药物毒代动力学,2、药-时曲线下面积（AUC）由坐标横轴和曲线围成的面积。,血管外单次给药的药-时曲线,适英备皖夏赛萌璃普柴滞肩蔬林鲍坍街姜墓淡糕数蒸光跋侯洗时诞侥胁厢药物毒代动力学药物毒代动力学,AUC(Area under curve)的意义:是研究药物制剂的一个重要指标。它代表一段时间内，血液中的药物的相对累积量。与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是g/(mlh)。,仕甚忱平励珊锌嘘梨圃阳井援帜蚤剑渣纪毫青怔鲤婆卷颊支煞殃澄柞颈哭药物毒代动力学药物毒代动力学,97,3、生物
50、利用度（Bioavailability,F）指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。是评价药物制剂质量的一个十分重要的指标。,绝对生物利用度：,相对生物利用度：,F=(AUC受试制剂 AUC标准制剂)100%不同制剂AUC比较,F=(AUC血管外给药 AUC静脉给药)100%不同给药途径AUC比较,熔撅卓魔刁弱靡怯席猜泄窟翟筷巨艰歧锅坝悬濒甄声徽铀洞矗蚜光怂宙滔药物毒代动力学药物毒代动力学,F的意义：质量控制：剂量、剂型相同，厂家的制剂工艺、生产流程、原料不同，可以使药物的晶型、颗粒大小或其他物理特性发生变化，从而影响药物的崩解和溶解度，使药物的生物利用度改变。相对F是评价厂家产品质量
