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1、最新：孕激素类药物保留生育功能治疗在原发和复发子宫内膜癌中的应用（全文）目前保留生育功能治疗方案主要是激素治疗，包括孕激素类药物、含孕激素的宫内节育器、黄体酮、口服避孕药、选择性雌激素受体调节剂、促性腺激素释放激素激动剂以及芳香化酶抑制剂。这些治疗方法中，孕激素类药物治疗是最常用的一种，与其他治疗方法比起来疗效优势显著。本文回顾了关于年轻的早期子宫内膜癌患者通过孕激素治疗保留生育功能的最新的文献。MATERIALSANDMETHODS实验材料及方法在Medline中检索1969年1月-2013年9月间的英文文献，关键词为nendometrialcancer,、fertility-sparing
2、、,fertilitypreservation、f/conservativemanagement7及“progestin”o并且通过检索结果的参考文献中确定更多的相关文献，包括病例报告、病例系列、原始论文、文献综述及meta分析。本文中对年轻的初发或复发患者行保留生育功能治疗的诊断、治疗、治疗效果、生育结局及随访观察进行综述，结果来自最新文献的萃取。RESULTS结果孕酮是一种苗体激素，能够通过拮抗雌激素的促进子宫内膜增生的作用，从而拮抗其促肿瘤生长作用。过量的雌激素刺激而缺乏孕激素拮抗可以导致子宫内膜不典型增生甚至发展为子宫内膜癌。目前有许多针对孕酮的抗癌作用机制的研究，研究对象包括接受孕激
3、素治疗的妇女、肿瘤异种移植模型及各种不同的细胞系。孕激素类药物主要含有人工合成的孕酮，常用于不典型增生及子宫内膜癌患者的激素治疗中。在以前，孕激素类药物通过降调节雌激素受体，并激活雌激素代谢相关酶类来起到抗癌作用。但是目前认为，它的作用机制与调节细胞周期的周期蛋白依赖性激酶（CDK）以及抑癌基因的作用相关。目前已知孕激素类药物可以增加p27的表达，抑制cyclinE-Cdk2的功能，从而抑制细胞周期。孕激素类药物治疗保留生育功能治疗的指征选择合适的患者采取保留生育功能治疗时需要进行多方面的评估，以达到最佳的临床结果。在几乎所有的相关研究中，均指出孕激素类药物保留生育功能治疗适合于早期、高分化，
4、无肌层浸润及宫外转移的子宫内膜样腺癌患者。根据最新的FIG02009分期系统,IA期（局限于子宫内膜），组织学分级Gl的子宫内膜样腺癌患者可选择以孕激素类药物为基础的保留生育功能治疗。值得提出的是，肿瘤高分化的诊断必须由专业的妇科肿瘤病理学专家给出。高分化肿瘤肌层浸润、宫外转移（包括淋巴结、卵巢或腹膜转移犯批匕率均低。除此之外，高分化肿瘤表达孕激素受体（PR）比例更高,对孕激素治疗反应更好。没有肌层浸润的子宫内膜样腺癌患者发生宫外转移的几率低。同时符合上述两条的患者，发生宫外转移的风险很低,并且对孕激素治疗的反应预期好，使用孕激素类药物进行保留生育功能治疗安全性较高。表1列出了保留生育功能治疗
5、的适应征。Navarria等人根据表中适应征，基于普通人群估算了可能需要行保留生育功能治疗的患者比率为0.3/10万人。然而,由于年轻子宫内膜癌患者的比率逐年上升，而许多现代女性希望延迟生育至35岁后，未来行保留生育功能治疗的患者数也将会不断增加。表1孕激素治疗子宫内膜癌保留生育功能适应征L组织学类型为子宫内膜样腺癌2、高分化3、病灶局限于子宫内膜4、影像学评估没有肌层浸润5、临床评估没有宫外转移6、患者有保留生育功能的强烈意愿7、年龄小于40岁（相对指标）8、无相关药物禁忌征9、治疗前患者需知情同意：保留生育功能治疗不是标准的治疗方法，复发率高治疗前评估为了降低致命的后遗症的发生率，治疗前必
6、须全面评估患者是否适于孕激素治疗，提高治愈率。对患者进行详细的病史采集，及妇科检查以排除宫外转移。要注意家族史的采集，若条件允许可行基因检测，排除相关遗传综合症。年轻时罹患子宫内膜癌可能与Lynch综合征/遗传性非息肉病性结肠综合征（HNPCC）相关，亦有卵巢双发癌或卵巢转移癌的风险。由于50岁前诊断为子宫内膜癌的患者患LynCh/HNPCC综合征的风险高5%-10%,所以对于所有年轻的欲行保守治疗的内膜癌患者均应行遗传咨询。若确诊为Lynch/HNPCC综合征，不仅对于患者有意义，对于家族成员也应进行积极干预。在孕激素治疗前还需要行适当的实验室检查、取组织病理以及确定病变范围。宫颈扩张及刮宫
7、术取子宫内膜活检（DCBx）、子宫内膜取样及宫腔镜活检可以作为子宫内膜癌组织学诊断和分级的取样方法。DCBx是保留生育功能治疗前的最佳活检方式。子宫内膜取样是一种方便而精准的取样方法，能够检测出90%的子宫内膜癌。但是若肿瘤体积小、较为局限，则影响其诊断精确度。使用这种方法获得的标本较小，鉴别子宫内膜不典型增生与高分化腺癌十分困难，组织学分级也较为困难。通过子宫内膜取样的患者有26%在术后组织学升级,而通过DCBx取活检的患者术后组织学升级的只有10%oDCBx刮除宫腔内大部分的内膜的同时能够刮除一部分肿瘤，有一定的治疗作用，而内膜取样只有诊断作用。曾有报道2例患者仅通过DCBx成功完成保留生
8、育功能的治疗。宫腔镜下活检同样也是一种精确的取病理的方法。它能够在直视下评估内膜病变的范围，这点是其他方法无法达到的。有些研究认为宫腔镜检查中的膨宫液会增加子宫内膜癌向腹膜转移的几率，而另外一些研究结论相反。因此我们认为应将宫腔镜检查作为一种辅助检查方法,适用于DCBx诊断不清的病例。通过各种方式进行的子宫内膜活检结果最大的缺陷是在行子宫切除后的常规病理可能会改变病变的诊断、组织学类型及分级。子宫内膜不典型增生及高级别腺癌在病理医师诊断时存在不同医师间甚至同一医师自身的差异，可以导致高达40%的误差，这种误差也存在于组织学分级时。据报道,有25%的患者行子宫切除后组织学分级会改变，其中10%的
9、患者分级上升。除此之外，研究表明术前诊断为子宫内膜样癌的患者可能会在术后改变为其他病理类型。DeterminationofDiseaseExtent确定病变范围保留生育功能治疗前需要确定病变范围。医生要依次确定宫颈、肌层、附件、淋巴结及腹膜没有受累，确认病灶没有远处转移。目前临床分期只能依赖影像学检查，而13%-22%的患者分期在术后会升级。在评估肌层浸润时，增强MRI的精确度比经阴道超声、CT及平扫MRI更高。也有文章报导增强MRl确定宫颈浸润、附件受累和淋巴结转移精确度高。增强MRI的评估肌层浸润的敏感性和特异性分别为75%-80%和94%-96%;在评估宫颈浸润时为75%-80%和94%
10、-96%;在评估淋巴结转移时分别为50%和95%o所以这种方法应该在子宫内膜癌患者中合理应用。近年来，正电子发射断层显像（PET）或PET-CT也被应用于早期子宫内膜癌淋巴结转移，其敏感性和特异性分别为63%和94.7%它的精确度与增强MRl相似，但是还需要更多的研究来证实。在高分化、影像学没有肌层浸润的低危型子宫内膜癌患者中，附件、淋巴结及腹膜转移的发生率非常低。所以，这类患者不推荐行腹腔镜评估附件、淋巴结和腹腔转移。只有在影像学怀疑存在转移灶时才腹腔镜检查。行保留生育功能治疗前需要考虑是否为卵巢双发癌。部分研究者推荐行腹腔镜检查，因为在他们的研究中双发癌的发病率在ll%-29%之间。然而，
11、这些研究都是小样本、单中心的研究。其他的研究认为双发癌发病率约为2.2%-6.9%,而最新的一项基于正常人群的大样本多中心的研究报道的发病率在3%-4.5%之间。因此，在欲行保留生育功能的患者中卵巢双发癌的发病率相对较低，若无临床证据怀疑卵巢癌，则无需行腹腔镜检查。首选孕激素药物口服醋酸甲羟孕酮（MPA）和醋酸甲地孕酮（MA）是保留生育功能治疗中最常用的两种药物，约80%的患者每天给药一次。研究表明这两种药物的治疗效果是相似的。然而，没有研究比较这两种药物在保留生育功能时的治疗效力。Park等人证实MPA和MA治疗的完全缓解率相似，在亚组分析中，MPA治疗的复发率低于MAo这项结果仍需要大样本
12、的研究来证实。近年来，含孕酮的宫内节育器也被用作保留生育功能的治疗，可以单用也可以联合口服孕激素治疗。这种IUD在内膜局部释放高浓度的孕激素，避免了许多口服孕激素相关的副作用，如血栓形成、体重增加、情绪改变及性欲改变、头痛、乳腺增生、睡眠障碍及小腿痉挛。孕激素治疗的剂量和疗程保留生育功能治疗中口服MPA和MA的最佳剂量目前仍未确定。在之前的研究中,MPA的剂量在60-1800mg/天之间，而MA的剂量在10-400mg/天之间。常见的剂量，MPA为200-800mg/天，MA为40-400mg/天。而大部分患者在应用MPA剂（量40Omg,而应用MA时齐IJ量200mg0临床上一般应用大剂量的
13、口服孕激素，但是大剂量与小剂量的疗效差别不明。在之前的GOG对于晚期及复发子宫内膜癌的随机对照临床试验中，MPA治疗后的缓解率、无进展生存期，低剂量组（200mg天）高于高剂量组（IOOomg/天）。然而，相似的随机对照研究并未在保留生育功能的群组中开展过。Park等人的亚组分析结果显示,低剂量组:MPA或MA,250mg/天）组在保留生育更能的治疗中疗效没有显著差异。孕激素药物的最佳剂量确定仍需要进一步的实验证实。达到完全缓解需要的孕激素治疗中位时间在不同研究中有所不同。Ramirez等人报道的完全缓解中位时间为12周（4-60周）。因此，治疗必须持续至少3个月后无反应才能确认治疗失败。如果
14、患者在3个月后疾病出现进展，则必须行手术治疗。如果患者疾病无消退也无进展，可以继续治疗，有报道某些患者在治疗9-12个月后完全缓解。所以对于这类患者虽然无法判定何时为治疗失败，但是可以继续用药9-12个月。在初次评估时，缓解不完全的患者可以考虑更换孕激素制剂的剂量和类型。然而,这种治疗策略的效力仍待充分研究。据之前的研究，整个孕激素治疗的维持时间在3-36个月之间。Chiva等人就这个问题回顾了相关文献，并报道了中位治疗时间约为6个月。目前仍不确定已达到完全缓解的患者应何时停用孕激素，不同的研究报道的时间不同，根据患者情况立即停药或治疗几个月后停药。在之前的研究中，患者完全换缓解后附加的激素治
15、疗是否获益是不清楚的。孕激素治疗的监测由于孕激素类药物对子宫内膜癌细胞的左右最早在治疗10周后开始显现，所以初始治疗应至少持续12周后再进行评估，合理的病理学评估时间点是开始治疗后3个月。随后，在孕激素治疗期间，病理学评估应每3个月进行一次，直到完全缓解。治疗反应的评估通过子宫内膜活检来进行组织学评估。在最初诊断时,DCBx是评估孕激素治疗反应的最佳选择。不仅如此,在放置含孕激素IUD的患者评估疗效时,DCBx也比子宫内膜取样更加准确。频繁的宫腔镜下取活检会破坏子宫内膜的基底层,可能会降低未来的妊娠率,导致子宫内膜纤维化，还有可能对肌层造成热损伤。孕激素治疗后的随访孕激素治疗成功后的随访检测包
16、括每3个月进行一次门诊复查、妇科检查及经阴道超声。然而，对于没有自觉症状和复发征象的患者，不推荐定期通过子宫内膜取样、DCBx或宫腔镜进行子宫内膜的病理学评估。频繁的取病理评估子宫内膜的诊断效力并不高，但是会导致宫腔粘连或基底层破幻，从而影响妊娠结局。因此，子宫内膜病理学评估只推荐用于有症状或有复发征象的患者中。如果患者希望在孕激素治疗完全缓解后进行生育，那么停药后可立即开始试孕。如果患者希望延迟妊娠，可以使用小剂量的孕激素口服或含孕激素IUD进行维持治疗。由于年轻的子宫内膜癌患者体内雌激素水平常较高，缺乏孕激素拮抗。所以少量使用孕激素可以预防子宫内膜癌的复发。Park等人的研究报道维持治疗可
17、以降低疾病的复发率。在患者完成生育之后，子宫内膜癌的复发率仍然较高，所以推荐她们行预防性的子宫切除术。其他的替代方法，如复发后再行子宫切除术，其安全性尚未被评估。孕激素治疗后的肿瘤结局在之前的研究中，子宫内膜癌保留生育功能的完全缓解率报道在25%-89%之间。然而,近来的综述文章和临床研究报道的平均缓解率在66.7%-79.7%之间。最新的一篇meta分析纳入了1983-2011年间的32项研究,408例患者,合并的完全缓解率为76.2%(95%CI68%-85.3%)然而，这篇纳入了各种不同类型的保留生育功能治疗方案，而meta分析时保留生育功能的指标也不是局限于IA期、Gl的子宫内膜样腺癌
18、患者。最近，Park等人报道了使用口服孕激素治疗保留生育功能的大样本的结果,其纳入标准与表1严格相符。在这篇研究中，孕激素治疗的完全缓解率为77.7%o因此，孕激素治疗在I期、高分化子宫内膜样腺癌患者中治疗效果非常好。Montz等人首次报道了使用含孕酮IUD治疗IA期、高分化子宫内膜癌。但是这项研究针对的是无法行手术的子宫内膜癌患者，而不是保留生育功能的治疗。根据一项最新的研究，37名IA期、高分化的子宫内膜癌患者中，17通过含孕激素IUD获得完全缓解，合并的完全缓解率为46%(95%CI29%-63%)。这个结果是令人失望的。因此,某些研究者报道通过联合应用口服孕激素与含孕激素IUD或联合G
19、nRH-a进行保留生育功能的治疗能比单药获得更好的临床结果。Kim等人进行了一项前瞻性的观察性研究，纳入16例IA期、高级别的子宫内膜癌患者，通过口服孕激素与含孕激素IUD联合治疗。结果令人欣喜，14例患者(87%)获得了完全缓解，只有2例患者(14.3)疾病复发。目前还需要进行更多的研究。虽然初始治疗应答率非常高，但是孕激素治疗子宫内膜癌的复发率也很高。根据之前综述类文章的报道，子宫内膜癌保留生育功能治疗成功后复发率在19.2%-33.8%之间。最新的一篇meta分析报道这类病人合并复发率为40.6(95%CI33.1%-49.8%)在Park等人的研究中,孕激素治疗否的复发率为30.4%,
20、所以孕激素治疗后的持续完全缓解率只有54.5%保留生育功能治疗后的复发率高表明这种治疗的目的只能是延后手术时间，完成生育要求，而不是完全治愈疾病。正因如此，在孕激素治疗后即使达到完全缓解的病人也需要密切的随访。保留生育功能的治疗是相对安全的，因为研究证实治疗过程中的疾病进展非常罕见，而大部分复发的患者病变都是高分化的局限于子宫内膜的，通过手术治疗可以治愈。在文献报道中，只有10例患者在经过保留生育功能治疗后进展至II期及以上，其中4例死于子宫内膜癌。然而，这些病例在初始诊断时是否是真正的早期病例，以及保留生育功能治疗是否延长了她们的生存期，这些都不得而知。Park等人报道的148例IA期、高级
21、别子宫内膜样腺癌患者行孕激素保留生育功能治疗期间及治疗后，没有疾病进展的期别与级别增加。这个队列中所有的治疗失败以及复发病例都成功的通过手术或孕激素治疗的方法完成了挽救治疗。孕激素治疗晚期子宫内膜癌如表1中描述，保留生育功能治疗的最佳适应征为IA期、高级别的子宫内膜样腺癌，不伴有肌层浸润。有时，浅表肌层浸润的患者或组织学分级G2-G3的患者也需要保留生育功能。只有少数的研究报道了IA期、G2-G3、不伴有肌层浸润的结果（表2）。最近，Park等人报道了一个浅肌层浸润或组织学G2-G3的子宫内膜癌患者的肿瘤及生育结局。其中孕激素治疗的完全缓解率分别为：IA期（不伴肌层浸润），G2-G3,76.5
22、%;IA期（伴浅肌层浸润）,Glz73.9%;IA期（伴浅肌层浸润），G2-G3,87.5%o复发率分别为23.1%、47.1%及71.4%。因此孕激素保留生育功能也可以作为IA期（不伴肌层浸润），G2-G3患者和IA期（伴浅肌层浸润），Gl患者的一种治疗选择。然而，仍然需要进行更多的临床评估，才能将孕激素保留生育功能治疗作为晚期子宫内膜癌的常规治疗方案之O孕激素治疗复发子宫内膜癌大多数子宫内膜癌患者在接受完全的手术治疗（包括子宫切除）后仍会复发。如果患者在复发时还没有完成生育，她们可能还会希望保留生育功能。由于大部分的子宫内膜癌复发病灶为高分化、局限于子宫内膜，所以保留生育功能的孕激素疗法可
23、以推荐作为一种二线治疗。然而，这样的病例治疗结果如何不得而知，只有少量的文献在文中提及了这部分内容(表3)。孕激素治疗复发病例的完全缓解率为50%-100%o近来，Park等人报道了一项大样本的研究。对于33名复发性子宫内膜癌患者，接受两轮保留生育功能的孕激素治疗，完全缓解率为89%,复发率为42%,没有发现疾病进展。这项结果与原发子宫内膜癌的安全性和有效性相似，所以，孕激素治疗在希望保留生育功能的复发病例中可以考虑使用。孕激素治疗后的妊娠结局保留生育功能的孕激素治疗后的妊娠结局不甚明确，因为之前大多数研究为个案报道，或包括了一些小样本的研究，且主要关注患者的肿瘤结局而忽视了妊娠结局。在一项之
24、前的meta分析中，包括了26项研究,325例患者其中75例患者成功生育了至少1个孩子合并生育率为28%(95%CI2L6%-36.3)。如果只计算需要生育的患者数目,则生育率会更高。Park等人报导了大样本的孕激素治疗后的的IA期、GI子宫内膜样腺癌患者的妊娠结局。在这项研究中,144例达到完全缓解的患者中，70例进行试孕,51例患者获得了至少1次妊娠,46例成功生下健康的孩子。若只计算有生育意愿的妇女，妊娠率为73%,成活率为66%o在这项研究中，自然流产率略高，而异位妊娠率及早产率与正常人群相似。包括多囊卵巢综合征在内的排卵障碍性疾病是年轻女性患子宫内膜癌常见的诱发因素，她们生育功能低下
25、，不孕的发生率较一般人群要高。因此在这些病例中，常常需要辅助生殖技术来获得生育能力。研究发现接受辅助生殖技术的女性的妊娠率和活产率显著高于尝试自然受孕的女性。虽然辅助生殖技术中使用的药物使雌激素的生成增加。但是对于接受保留生育功能的孕激素治疗后的早期子宫内膜癌患者来说，辅助生殖技术是否会增加癌症复发风险还存在争议。Park等人将生育药物的使用和复发风险进行了评估，但未发现任何关联。相反，作者还发现，无论是否使用生育药物，实现至少一次怀孕的病人复发率更低。因此，在保留生育功能的孕激素治疗成功后，使用生育药物是安全的，生育低下或不孕史不应是这种治疗方法的禁忌症。CONCLUSION结论在一部分原发或复发子宫内膜癌的年轻女性患者中，保留生育功能的孕激素治疗是非常有效的。在开始治疗前，全面地评估并筛选出合适的病人对于获得最好的结果很重要。由于保留生育功能治疗成功后复发率很高,治疗过程中必须密切监测。止矽卜，在完成生育后，行预防性子宫切除术是最好的选择。在这些病例中，通过辅助生殖技术的帮助，获得妊娠结局的比率会提高。每日口服MPA和MA是孕激素治疗中的首选孕激素。但是,这些药物的最佳剂量和治疗时间还需要未来更多的研究来判定。
