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1、最新：正常妊娠和子痫前期对肾脏的影响(全文)正常妊娠时，孕妇肾脏可以发生一系列生理性改变，包括集合系统血管舒张、肾脏体积稍增大等形态学改变，肾血流量增大、肾小球滤过率增高、血浆渗透压降低和轻微的低钠血症等功能性改变。子痫前期(preeclampsia,PE)是导致肾脏损伤最常见的疾病之一,主要表现为孕20周后的高血压、肾小球滤过率降低和蛋白尿。现将正常妊娠和PE对肾脏结构、功能、预后以及相关疾病影响的研究进展综述如下。一.正常妊娠和PE患者血压的调控正常妊娠的早期，孕妇的平均动脉血压和外周血管阻力下降，心输出量上升，到孕2024周时孕妇血压下降至最低水平，这可能是由于孕妇体内的血管舒张性激素水
2、平上调，同时血管紧张性激素下调所致。人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,hCG)导致黄体分泌松弛素(relaxin)增加，后者可以上调血管明胶酶的活性,通过激活内皮细胞的内皮素B受体一氧化氮(nitricoxide,NO)通路来持续地舒张血管，并导致小动脉肌原性活性降低2。在正常孕妇体内，舒血管的NO、前列环素和缩血管的血栓素A2、内皮素等物质保持平衡，促进血管生成和抑制血管生成的因子也保持平衡,这些平衡对孕期血压具有决定性作用。动物实验表明：NO的产生减少将导致血管收缩，使用NO合酶抑制剂将导致类似人类PE的血液动力学改变，在上述动物中使用NO的前体物质
3、L-精氨酸会使动物的NO生成增多,增高的血压降低，肾脏的形态学改变发生逆转。在患者体内，若增加内源性NO合酶抑制剂不对称性二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine,ADMA)的水平，将加剧PE的临床症状。但是，目前并未发现L-精氨酸对PE的病程进展存在有益的效应3。国内外的大量研究表明，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)在血压控制方面具有重要作用。正常妊娠时血浆肾素活性和血管紧张素水平升高，尿液中的血管紧张素也升高，但孕期外周和肾脏的血管对血管紧张素的敏感性下降。PE时RAS中的组分被抑制，血管紧张素的水平下降但PE患者的血
4、管对血管紧张素的敏感性明显增加4-5。近期研究发现PE患者循环中的自身抗体(autoantibodies,AA)可以激活血管紧张素1(angiotensin-1,AT-I)受体，这种AT-IAA在PE发病期开始升高，分娩后6周内下降6。AT-IAA在PE患者体内可以导致与血管紧张素2(angiotensin-2,AT-2)(缩血管因子)相结合的AT-I受体及与缓激肽(舒血管因子)相结合的缓激肽-受体发生异二聚体化,这些异二聚体增强了细胞对AT-2的反应性3。ATl-AA可以直接激活AT受体并活化T细胞中的钙调磷酸酶/核因子信号通路,导致PE患者胎盘中的抗血管生成因子一一可溶性血管内皮生长因子受
5、体(solublefms-liketyrosinekinase-1,sFlt-1)的产生增加，血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的表达及其舒血管能力受到抑制，造成子宫和胎盘缺血刀。母体的AA可以导致血浆纤维蛋白酶原激活抑制因子-1的产生，使滋养细胞的侵袭过浅，并使滋养细胞和血管平滑肌细胞产生活性氧物质增加，然而ATl-AA并非PE特有，在恶性高血压和肾移植后产生排斥反应的患者中也有发现。因此，有研究将胎盘生长因子(placentalgrowthfactor,PIGFISFlt-1和可溶性内皮因子(solubleendoglin,sEng
6、)3种生物标记联合成一项血管生成指数，再结合子宫动脉彩色多普勒超声预测PEr取得了良好的效果8-11。二.正常妊娠和PE对肾脏结构的影响正常的妊娠期妇女肾脏都会增大,长度约增加1cm,体积可增大30%,这主要是由于肾血管和间质的体积增大，而非肾单位的增多，同时肾血流量较非孕期增加80%o有超过80%的孕妇在中孕期肾脏集合系统会扩张。轻微的肾盂和输尿管积水是生理性表现，并可在产后几周内恢复。活检研究表明：PE患者肾小球、肾小管和小动脉均发生改变，以肾小球损伤为主要标志，包括肾小球体积和毛细血管腔直径的减小，这将导致了肾小球毛细血管通透性的增加和蛋白尿的产生，且肾小球体积的增加与疾病的严重程度相关
7、；透射电子显微镜检查提示，PE患者的肾脏较正常孕妇发生了多项超微结构的改变，内皮细胞肿胀、内皮下纤维蛋白样沉积物的出现和系膜细胞插入1。肿胀的内皮细胞体积增大，导致毛细血管腔闭塞，呈现缺血表现，又被称为内皮增生。肾小球内皮增生在正常妊娠和胎盘早剥等情况下也会出现，但弥漫性内皮增生则是PE所特有12。三.正常妊娠和PE对肾小球滤过率的影响正常妊娠妇女肾小球滤过率(glomerularfiltrationrate,GFR)在孕6周左右开始上升直到分娩，在早孕期末达最高值(较非孕时增加40%60%),主要表现为孕期血清肌酊、血尿素氮、尿酸的降低。因此，孕前肾脏血清学检查的正常值，到孕期可能是异常的1
8、3。这种超滤过现象是由于血液沿肾小球毛细血管轴向流动的侧壁压下降形成。肾脏生理学测定的研究证明PE患者都有不同程度的肾血流灌注不足,肾血流量和GFR均较正常妊娠相同孕期减少30%40%,正常孕妇的GFR为149ml/min/1.73m2,而PE者为91ml/min/1.73m2;虽然许多PE患者有蛋白尿，但其血清肌酊和血尿素氮并不升高;且PE患者的肾小球体积因内皮细胞肿胀而显著增大，但是由于内皮下纤维蛋白样物质的沉积和系膜细胞的插入，其有效滤过表面积显著减少；内皮窗孔的密度和孔径明显减小以及内皮下纤维蛋白样沉积物的堆积也降低了肾小球的液体渗透性；而肾小球基底膜(glomerularbaseme
9、ntmembrane,GBM)的厚度和足细胞的滤过速率并无显著改变。另有研究提示：PE患者晚孕时肾血流量(renalplasmaflow,RPF)较正常减少25%6,PE肾脏的低滤过现象是继发于肾小球的结构改变。目前认为葡聚糖筛分技术是测定肾小球滤过率较为可靠的方法，因为肾小管既不分泌也不吸收葡聚糖，故该技术可以直观地反映肾小球的功能。然而，该技术目前尚未广泛用于人体检测。四.正常妊娠和PE患者的蛋白尿溶质分子通过肾小球的选择性是由分子大坏口所带电荷控制的。肾小球滤过膜的第一层是内皮细胞，其窗孑眼大，允许半径约375埃的中性分子通过，选择性较低；内皮细胞表面被覆一层多糖-蛋白质复合物（gyco
10、calyx）,其调节肾小球选择性通透的机制尚不明确,故该层复合物的滤过作用常被低估。GBM厚约300500nm,由一层同质的非细胞网状组织构成，包括层粘连蛋白、巢蛋白和带有很强负电荷的蛋白聚糖，IV型胶原构成了这些组分所附着的网状组织。与GBM相黏附的是呈手指样的足细胞，在足细胞的指状突起之间有细长的横膈膜，因此被认为是大分子蛋白的初级滤过屏障。关于妊娠对肾小管重吸收能力的影响尚未阐明，目前认为正常妊娠的少量蛋白尿是由于肾脏的超滤过，出现在妊娠20周以后（妊娠后半期）,并不与肾小球滤过率升高的峰值相一致，可能是肾小管的重吸收作用抵消了一部分，或者孕妇尿液中可能有其他类蛋白质样的物质。肾小球滤过
11、蛋白的选择性以血浆低分子量蛋白的清除率为表现。肾小球源性的蛋白尿只发生在肾小管重吸收滤过蛋白发生饱和（或）重吸收功能受损以后，如小分子蛋白B-2微球蛋白可以自由通过肾小球的滤过膜，随后在近端小管被重吸收，因此，它们在尿液中的出现可能是近端小管受损的标志。另外，分子所带电荷的不同也可以直接影响分子从肾小球的滤过和肾小管的吸收，其中阳离子与近端小管的结合非常紧密。PE患者晚孕期白蛋白的排出较早孕和非孕妇女增多，可能是肾小球屏障电荷选择性损伤的结果。PE患者的蛋白尿常同时或晚于高血压发生，不会先于高血压14。此外，孕期也会有选择性的氨基酸尿，可能是肾脏分泌某些氨基酸的碎片增加，然而，白蛋白的分泌量尚
12、不明确15。PE患者的尿蛋白是多种血管形成因子等循环因子异常所导致的下游改变的一项综合性指标，其对于诊断PE的敏感度和特异性高于单独测量循环因子16。但是，尿蛋白测定也有很大的不稳定性，其假阳性率高，假阴性也时有发生；假阳性的结果将导致医生对患者错误地决定立即终止妊娠，相反，若仅因无蛋白尿而轻视PE病情的严重性，也会导致不当的临床处理。长期以来，24h尿蛋白定量一直被作为诊断PE肾脏损害的金标准17,但近来有学者提出质疑，一方面，它很容易受到标本采集过程的影响，误差较大，且存在耗时长、不舒适、易溢出等缺点，不适用于急症，同时需要测量肌酢值来评价标本收集的完整性；另一方面，24h尿蛋白定量并不能
13、直接反映妊娠的结局，无蛋白尿的PE患者也可以有不良的妊娠结局18。与之相比，尿蛋白/尿肌酊比值用于诊断的准确性、可重复性和舒适性更高，但是使用这一方法来诊断PE仍有争议，且只有很高的比值才与母儿的不良结局明确相关。五.VEGF与肾小球滤过屏障VEGF是一种功能强大的血管生成因子，在健康和疾病（包括肿瘤）状态下的新生血管形成过程中发挥着重要作用，其信号通路是维持健康肾小球的必要路径。VEGF的重要来源之一是足细胞分泌，其受体表达于内皮细胞，也就是说VEGF是沿着肾小球滤过血流的逆行方向朝着其受体运动。近年的在体和离体研究均表明：VEGF受体-1和神经纤维因子-1(neuropilin-1)均在足
14、细胞表达，可见旁分泌和自分泌通路也在VEGF调节肾小球滤过屏障(glomerularfiltrationbarrier,GFB)的完整性中发挥重要作用19。足细胞特异性的VEGF基因同源敲除小鼠不能形成滤过屏障，是一种先天致死型。足细胞特异性的VEGF基因非同源敲除小鼠则表现为肾小球内皮增生和蛋白尿，与人类PE的肾脏损伤类似。近年的研究也提示，PE患者蛋白尿的产生可能与足细胞功能改变有关20。因此可以推测，PE患者循环血中SFIt-I可能导致肾小球局部的VEGF信号通路失能，使内皮窗孔大4坏口密度下降，进而引起内皮增生，肾小球滤过率下降。GFRlgd的妇女是肾功能衰竭和妊娠合并症的高危人群，应
15、终止妊娠21。另外，多糖-蛋白质复合物可能是GFB的重要组分，研究表明，内皮窗孔的变形与多糖-蛋白质复合物的损伤相关;而窗孔减少则可能是由于肾小球内皮细胞功能障碍导致邻近肾小球细胞信号转导的紊乱和功能异常。PE患者血浆中VEGF信号阻断还可以引发血管球细胞释放内皮素-1增加，抑制足细胞分泌去甲肾上腺素22。孕妇尸检的比较发现，死于PE者肾小球表达的足细胞特异性蛋白(去甲肾上腺素和突触极蛋白)少于死于创伤者。而且，尿液分析的研究提示：足细胞尿与PE相关，且与蛋白尿的程度保持一致23。六.PE与慢性肾脏疾病PE可以促进肾皮质坏死和急性肾小管坏死,是妊娠期急性肾衰竭的已知诱因，急性肾小管坏死可以再次
16、引发肾灌注不足造成重度PE。中度肾脏灌注不足的患者，血肌酊浓度在早孕期有下降趋势，但随着孕周延长而回升至高于原来基线的水平21,24。高血肌酊水平与孕期或产后短期内GFR进行性下降相关。研究显示，血肌酊高于220molL者有70%将在足月前分娩,超过40%将发生PE25o可见，PE患者预后的主要决定因素并非基础肾疾病，而是肾脏灌注的不足26。有肾脏损害的PE患者需要更严格的监护，包括出入量、血清电解质水平和氧饱和度等重要指标，因为微小的肾损伤就可导致PE,严重者可以表现为肾前性少尿，甚至造成远期的慢性高血压。典型的PE患者除了存在经典的肾小球损伤外，9.2%的初产妇和37%的经产妇也会发生其他
17、类型的肾脏异常2刀。系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是慢性肾脏疾病中的重要组成部分，其主要患者是育龄妇女，妊娠结局不良。流行病学调查显示，SLE患者较普通孕妇患PE的风险升高近13%,累及肾脏者更高达66%oSLE患者发生PE的高危因素包括：抗磷脂抗体阳性、血小板减少症、糖尿病和PE病史28,而高血压病史并不在列29。区分PE和SLE的重要方法是尿液镜检：前者尿沉淀无特殊表现，而后者则表现为大量的红细胞、白细胞和细胞管型。PE还更多地表现为类似HELLP综合征的改变，包括血小板减少和血清肝酶升高等14。病情是否累及肾脏是SLE患者妊娠管理的重要问题
18、,因为PE的重要诊断指标包括蛋白尿。另一类需要特殊关注的是接受肾移植的患者，其高血压的发病率在60%80%30o这类患者有很多继发性高血压的发病因素，包括肾动脉狭窄和肾血流灌注不足;移植后采用免疫治疗,包括钙调磷酸酶抑制剂(环抱菌素、他克莫司)、硫理瞟吟和苗体类药物，以及肾脏产生的肾素增加均可能导致高血压。孕前有高血压的患者比正常孕妇发生PE、胎儿生长受限和早产的风险均升高31。然而终末期肾病患者肾移植术后妊娠率明显升高，且移植肾发生功能障碍的风险和出生缺陷率并未增加。吗替麦考酚酯(mycophenolatemofetil,MMF)具有严重的致畸作用,可以导致多种胎儿畸形；早孕暴露于血管紧张素
19、转换酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)和血管紧张素-2受体阻滞剂(angiotensin-2receptorblocker,ARB)也可导致心血管系统和中枢神经系统畸形等先天性缺陷的发生率升高32。因此受孕前应停用ACEI和ARB,若使用它们则应该避孕；若不慎暴露应在孕中期进行详细的胎儿系统超声和超声心动图评估13。大多数移植患者的新生儿结局良好，但早产和小于实际孕周的新生儿死亡率较普通孕妇更高。另外，由于肾移植患者的基础血压、尿蛋白和血尿酸均偏高，故该类患者PE的诊断应当改变既往的标准以利于PE的诊断。七.分娩后肾脏损伤的恢复肾脏病
20、理性损伤的特点在分娩几天后开始消退，其中光镜下的改变恢复约需40d;而肾脏病理学的完全恢复需要36个月，其中，内皮下沉积物的消失需要数天，内皮细胞肿胀在产后第23周显著消退，肾小球增大和内皮肿胀常在产后8周后消失,GFR和RPF的异常也在出生后1个月内迅速缓解。随着高血压的恢复，肾小球的滤过能力也逐渐恢复到正常水平，即使是高于5g/24h的严重蛋白尿，也可以在产后几个月内恢复，而没有肾脏功能障碍33,但是微量白蛋白尿可持续数年。综上所述，迄今人类对妊娠和PE的研究及认识水平仍处在继续深入的阶段，正常妊娠和病理妊娠过程中的许多环节都未阐明，如妊娠对于基础肾脏疾病的影响程度尚无定论；PE发病的具体机制仍在不断探索中，尚不清楚PE和肾脏疾病的相互作用应归因于PE对肾脏的毒害效应还是肾脏疾病的易感因素（包括高血压，肥胖，胰岛素抵抗和内皮功能障碍等）；另外，众多学者都认为今后的研究应当致力于开发新的预测PE的血清标志物33,其中就有许多是胎盘源性或肾脏分泌的细胞因子。因此，正常妊娠的过程、PE的预测和防治都有赖于正常妊娠和PE对肾脏结构、功能的影响及其机制的深入研究。
