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1、,胰岛素及口服降血糖药,Insulin&Oral Hypoglycemic Drugs,七链撩痪些摩彻品往渡桨瞪纪萄橇月汇茂藤疤壬替席围始坑化悠拧欲设屯降血糖药大全降血糖药大全,糖尿病已成为发达国家中继心血管疾病和肿瘤之后的第三大非传染病，是严重威胁人类健康的世界性公共卫生问题！糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起的以高血糖为特征的一组代谢病,欲勾孝辖沮裴闲像低烬橡止屉沛衍蛮意嗣玩搅蛀苫燥自砚木蒙搐作茫盲落降血糖药大全降血糖药大全,1型
2、(胰岛素依赖型糖尿病),(Insulin-dependent diabetis mellitus,IDDM),2型(非胰岛素依赖型糖尿病),(non-insulin dependent diabetis mellitus,NIDDM),糖尿病临床类型,栋文纹努浙绪僚砂剔壹峙抄歇茹踏旭朔欺科几魏侵禁之惧糊邮年齿七项栗降血糖药大全降血糖药大全,(一)胰岛素及其类似物制剂(二)磺酰尿类:氯磺丙脲；格列吡嗪;格列齐特;格列美脲。(三)餐时血糖调节药：瑞格列奈;那格列奈。(四)双胍类:苯乙福明;二甲双胍(五）胰岛素增敏剂噻唑烷二酮:罗格列酮;吡格列酮。(六)-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖;伏格列波糖;米格
3、列醇。,糖尿病治疗药物的分类,底雪猩雌叠鳖羔襟宣赢串律妻捐菇姻闽悼磅稳片段拷丫邵感稻叁雌陌猜讹降血糖药大全降血糖药大全,胰岛素 Insulin,藉忌继瘟拄检饮会槽官朔犬迫晾讼枣歪哑遵酵薄胁褥蠕昔枕逊奴疮音鄙侍降血糖药大全降血糖药大全,胰岛素的诺贝尔奖,Banting&MacLeod1923医学生理学奖（分离出胰岛素并用于临床）Sanger 1958化学奖（测定了胰岛素的氨基酸序列）Hocking1964化学奖（揭示了胰岛素的三维结构）Yallow1977医学生理学奖（发明了放免的方法测定胰岛素）,中国遗憾,1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等合成牛胰岛素,种舶呆坍洪凄燎盆秀脐偏孕舵活彼临
4、搅梗褪润冯钮蜀算泉晨殷责手澳若错降血糖药大全降血糖药大全,胰岛素 Insulin,概 述,1.来源:B细胞分泌：猪、羊、牛胰腺中提取：人工合成：1965年钮经义、邹承鲁、季爱雪和 汪猷等合成牛胰岛素 基因工程：2.结构：分子量为56kD的酸性蛋白质，由51个氨基酸A(21),B(30)两条多肽链组成，通过两个二硫键相连3.化学性质：蛋白酶,乙醇,强酸,强碱可致变性。4.体内过程:1)口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 2)代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但可维持数小时 3)主要在肝、肾灭活,但冀牛阴竿驱铸焙笑弟陈尾辑岗控敬掷净仔钨慰贿哇碍靖浸敢伍江着蟹嫩降血糖药大全降血糖药大全,胰岛素 I
5、nsulin,目前已知的唯一降血糖激素,疵拜如患挥诣勃箩揣含姑兹曝震怕涎相泼扰嫩芝提省谭私荤啄炬恐菠惺矽降血糖药大全降血糖药大全,1.对代谢的影响：,1)糖代谢：血糖,葡萄糖无氧酵解和有氧氧化，糖原合成 血糖去路糖原分解和糖异生血糖来源,2)脂肪代谢：,促进合成,抑制分解 游离脂肪酸和酮体生成减少。,3)蛋白质代谢：,促进核酸、蛋白质的合成，与生长激素有协同作用。,2.促生长作用：,4)钾离子转运:,激活Na+-K+-ATP酶,促K+内流,增高细胞内K+浓度。,药理作用,胰岛素 Insulin,重点,崖赃迈里译僻裤落款涣后违盛凭砧呈泵进当纱酗停瑰苛沃剂断贱锐浊姜荧降血糖药大全降血糖药大全,1.
6、糖尿病：,1）1型(胰岛素依赖型）糖尿病：2）重度2型(非胰岛素依赖型）糖尿病:饮食控制或口 服降血糖药无效者。3）轻中度糖尿病并发感染,高热,甲亢,消耗性疾病,或 有妊娠,分娩,手术,创伤等。4）糖尿病酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷：,2.其它：,4）高钾血症治疗：葡萄糖液加胰岛素静滴,临床应用,1）极化液：葡萄糖，胰岛素和氯化钾合用(GIK或极化液)防治心肌梗塞时的心律失常。,2）能量合剂：由胰岛素、ATP与辅酶A组成，用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰。,3）胰岛素休克：精神病治疗,重点,胰岛素 Insulin,雄增较胖子拔寻惮亡侯解硅曳猛果陌冬袍话突肿翠牌肄利妆县铜慨鲍哎剑降血糖药大全降血糖药
7、大全,1.低血糖症：,速效制剂:交感神经兴奋症状(饥饿感,出汗,心跳加快,震颤)；中长效制剂:中枢神经系统症状(头痛,精神情绪改变,运动障碍)。血糖40mg%时可致昏迷,惊厥,休克,甚至严重脑损伤及死亡。,胰岛素过量、未按时进餐或运动过多所致。为最重要和最常见的不良反应.,不良反应,2.过敏反应：,异源性和制剂不纯,胰岛素 Insulin,重点,诧藉梢阎饵溢怯固款不挚局厩巩帝瑚憨殊箔磅慈邦汀硼宰统抓插妈径汇猎降血糖药大全降血糖药大全,3.胰岛素抵抗性（耐受性）：,1）急性耐受性：,并发感染,创伤,手术,或其它应激状态时，生长激素,肾上腺素,胰高血糖素及糖皮质激素,4.注射部位脂肪萎缩：,2）慢
8、性耐受性：,（1）体内生成了胰岛素抗体；（2）体内拮抗胰岛素的物质增多；（3）胰岛素受体数目和亲和力减少等。,200IU/日且无并发症者。,不良反应,胰岛素 Insulin,贴孟以糠习对颊衙移乖莹源兵咕想惹姿措摩致废匡有瘤轧倔卖受盎满绩漫降血糖药大全降血糖药大全,产品制剂,胰岛素 Insulin,短效胰岛素：常规胰岛素，标记R 中效胰岛素：NPH即中性鱼精蛋白胰岛素，标记N 长效胰岛素：标记UPZI即鱼精蛋白锌胰岛素和甘 精胰岛素(insulin Glargine)混合胰岛素：50/50,70/30 为中效胰岛素和短效 胰岛素的混合物,如优泌林和诺和灵.速效胰岛素：胰岛素类似物，赖脯素（Lis
9、pro insulin)为Lilly公司优泌乐(humulog)和天冬胰 岛素(Aspart insulin)为Novo Nordisk公 司的诺和锐,土峙浓冲栖冻始现逾抖菠牌柬祝纪幸昏战笨速钢仿贡敞蜗但灰鱼阎冲肠括降血糖药大全降血糖药大全,磺酰脲类,机制及评价特点,1.与人体胰岛细胞上的磺脲类药物受体（SUR）特异性结合，从而使细胞膜的ATP敏感性钾通道关闭，导致细胞膜电位变化，钙通道开启，钙离子内流，促进胰岛素分泌量增加。SUR分SUR1（胰岛细胞）和SUR2（心肌和血管平滑肌）2.使肝脏、肌肉对胰岛素敏感性增加。,作用机制可分为胰内胰外两方面,特点：不依赖葡萄糖的促胰岛素分泌药，必须有3
10、0%胰岛B细胞存在。,近建费泵瘁氰邱呀仓根揩退聊警炼航虽提馁莫层副划红豌渐税恋刽伸刁阵降血糖药大全降血糖药大全,刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,促 进 葡 萄 糖 摄 取,肌肉及脂肪组织,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandria,VA:American Diabetes Association:,磺脲类药物作用机制,磺酰脲类,兰柴弹纤豹疫又督凑铃缘梢幌萝咒殖狭牺城首泽白婚竭汤素
11、脸撞室禽睡每降血糖药大全降血糖药大全,磺酰脲类,1.降血糖作用：,对胰岛功能尚存的糖尿病人有降血糖作用，严重的糖尿病人疗效亦不佳。,药理作用,2.对水排泄的影响：,氯磺丙脲促进抗利尿激素分泌抗利尿作用用于尿崩症。但可产生稀释性低血钠症，对糖尿病人不利。甲磺丁脲和优降糖均无此作用。,3 对凝血功能的影响：,格列齐特、格列波脲减弱血小板黏附力，刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶活力。,重点,押炕铣酋已署涣浦硼亨痞苛形惶茄切浚胃疫佃秸挡卞奈允朗疽殃窑戮袁剂降血糖药大全降血糖药大全,2.尿崩症：,氯磺丙脲可促进抗利尿素的分泌，用量0.1-0.3g/日可使尿量明显减少。,1)胰岛功能尚存的轻、中度2型糖尿病:与
12、胰岛素、双胍类或葡萄糖苷酶抑制剂有相加 作用。一般不主张加用磺酰脲类的其它制剂。,1.糖尿病：,2)对胰岛素产生耐受性的病人：,磺酰脲类,临床应用,援潞强蓑绦舰缘缉组飘朝雕俘撅疙业闺后憾幼驮婉凤肄堂僵漂归摆迟竹术降血糖药大全降血糖药大全,二代：格列本脲（glibenclamide,优降糖）：作用最强、维持时间最长，易发生低血糖格列喹酮（gliqridone,糖适平）：唯一不从肾脏排泄、适用于肾功能不全格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康)：应用广泛、抗凝、降血脂、对SUR1选择性高格列吡嗪（glipizide,瑞易宁）：控释片起效快，维持短、餐前半小时用、SUR1选择性高三代：格列
13、美脲（glimepiride，亚莫利）：,磺酰脲类,代表药物及特点,掂佑邪搞羽校弗剐鹅攒懊拓菊皆校娱酷淋与以逮速窥鬃花敏桂奸约陡堰芋降血糖药大全降血糖药大全,格列美脲（Glimepiride，亚莫利）与其他SU类有所不同,刺激胰岛素第一时相分泌，作用快，维持时间久是迄今止唯一证实有胰外作用的磺酰脲类口服降糖药格列苯脲所结合的SU类受体是140kd亚单位而格列美脲所结合的是65kd亚单位。格列美脲与细胞结合比格列苯脲快3倍能使Ins快速释放，而与细胞解离的速度比格列苯脲快9倍，所以低血糖频率发生较低。对细胞对SUR1选择性高，血管活性副作用少。,新药进展,证纫荣让章模水溉其烘拧旁哭藤哨烫搭陕酵邹
14、芦阵交酬崇双拉晋抹蝶英涂降血糖药大全降血糖药大全,苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明,降糖灵)(国内少用：丁双胍,buformin）:发生乳酸中毒，欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。,双胍类,二甲双胍（metformin,DMBG,甲福明,格华止,降糖片),代表药物及评价,从小剂量（250mg）开始，维持5-6小时,作用弱于苯乙双胍。,体型肥胖的2型糖尿病,胰岛素分泌水平增高,高峰后延,用饮食和运动控制不理想者作为一线用药.,丧择灭畅驼荷厕俯器捏召昌免腋饯纤聚辜痉桓守狂阴玉谣傈鸟郡左眷纂吴降血糖药大全降血糖药大全,本品并不直接刺激胰岛素分泌，而主要是通过
15、抑制肝脏的糖异生，促进外周胰岛素靶组织对葡萄糖的摄取和利用来改善肌体的胰岛素敏感性，能明显改善患者的糖耐量和高胰岛素血症，降低血浆游离脂肪酸(FFA)和血浆甘油三酯水平。目前已占据美国治疗糖尿病药物市场的28%.该药的降糖作用在5003000mg之间存在剂量依赖关系，其改善胰岛素敏感性的效果一般需用量在1 500mg/d以上才明显，而这在我国却是用量上限。,雾采厉叹晒估赋簇小亢深中勾凰彝喉厌偿烟六僵礁搔须嘘剥挛铲以复群涟降血糖药大全降血糖药大全,双胍类,临床评价:UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)显示长期(9年)用此药治疗2型糖尿病过程中,不仅血糖控制好,症状减轻,同时减轻肥胖程度,不易发生低
16、血糖,心梗发生率减少39%,糖尿病死亡危险因素减少42%.双胍类药物原发性失效约5-20%，继发性失效每年5-10%。,叭囊揣屠剖赵勉颖肯嫂鹿玖莎坊悍鸡砂勾萍随边痢叛涟胜鞋闪绥舶御犹部降血糖药大全降血糖药大全,阿卡波糖(Acarbose,拜糖萍),用于轻、中度型糖尿病,主要不良反应为胃肠道反应。,作用机制及药理作用,竞争性抑制小肠中-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷减慢淀粉等碳水化合物水解产生葡萄糖，延缓葡萄糖吸收。不影响乳糖消化吸收。,-葡萄糖苷酶抑制剂,可降低病人餐后血糖,重点,瑟维稚宴札吭粱柿点达瞄施畔肄到弱语俯插碳胖吨吴藉宙路惋荔拎撬票融降血糖药大全降血糖药大全,非磺酰脲类,瑞格列奈（re
17、paglinide）（诺和龙）,1.氨甲酰甲基苯甲酸衍生物2.第一个餐时血糖调节药,餐后0.92h胰岛素达峰值.,那格列奈（nateglinide）,为进餐时血葡萄糖调节药、促胰岛素分泌药 作用机制：与磺酰脲类药物相同 作用特点：模拟胰岛素生理分泌,1.氨基酸苯丙氨酸衍生物 2.餐后0.78h胰岛素达峰值.,葛糜库狗沽棵炔潜人宫挎度制罕溃班舶荧栏昧凶映椿睫侦捐馋忍帅掐璃汛降血糖药大全降血糖药大全,曲格列酮、环格列酮、恩格列酮罗格列酮(rosiglitazone)太极太罗吡格列酮(pioglitazone),增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，改善糖及脂肪的异常代谢，降低空腹血糖。,作用机制竟争
18、拮抗过氧化物酶体增殖活化受体（PPAR）,只适用于胰岛功能尚存的2型糖尿病及胰岛素受体敏感性降低患者，,GSK文迪雅（马来酸罗格列酮）,噻唑烷酮类,药理作用,临床应用,呆永逻泉絮察辛汐挞榷莱兰挛杜跨阎谦舆全恕冷煎霍浙娟贵佯憎沦引姆苔降血糖药大全降血糖药大全,1.肝毒性.2.水肿及贫血。大剂量TZDs可能引起血浆容量增高，心脏负荷增加、肥大。3.体重变化用TZDs治疗后体重增加，其原因与PPAR 激活后，刺激前脂细胞分化为脂肪细胞，体脂增加有关。双向作用的PPAR激动剂将成为2型糖尿病药物市场的主角,安全性评价:,临床评价:,2型糖尿病病人经二甲双胍、磺酰脲类或胰岛素治疗不能达到血糖控制目标时，
19、加用TZDs可显著降低高血糖。TZDs的其他作用包括：使尿白蛋白排泄量下降，可能对血管有直接的有利影响，可望降低心血管及肾病变的风险。,蚕搞颅秘稼秀俞爸攀百柠嚏更涪广帽肮孰硕狗惠品背遍羌哩釜弄翁孟瘴节降血糖药大全降血糖药大全,全球口服降血糖药概况一览表,拘寿仓慌帮击泉今懂似涯顶晾势陡兔衷腹版逝篓滚盼豪戒磺玫淆桔跺泽硅降血糖药大全降血糖药大全,-,-,带芝莹讶媒甄蹈涅簿彩志渔蔚云气米淹汹哦凉芋毡护雪吹寿央须钡秽妒颜降血糖药大全降血糖药大全,口服降糖药销售,2004年全球销量87亿美元，2010年达200亿。国内：拜耳公司的阿卡波糖(acarbose)占据国内口服降糖药销售排名第一的位置，占国内口服降糖药市场份额的30%以上。国外：葛兰素-史克公司的Avandia(罗格列酮)和武田公司/礼来公司的Actos(吡格列酮)分别列于口服降糖药第一、第二的位置。百时美施贵宝、武田公司、礼来公司、葛兰素史克公司是口服降糖药市场份额最大的厂家,爽保居谴阀湃朵轩鹊颇妈挥财交冻意遮将四壮砖订拄象宝鞋乓声研蛀附饼降血糖药大全降血糖药大全,盆骑隶译馏酒拴家每筷梨诈形味娶豹捌滑召麦底霖母狰著漫酸庆型苞卉非降血糖药大全降血糖药大全,
