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1、针刺治疗原发性痛经的系统评价及meta分析李珊珊孙风峙于晓华田思胜张晶1山东中医药大学，山东省济南市长清区大学科技园大学路4655号，250355。2山东中医药大学附属医院山东省中医院，山东省济南市经十路16369号，250014。摘要：目的:评价普通针刺治疗原发性痛经的安全性和有效性。方法:计算机检索中国知网、万方数据库、维普网、SinoMedPUbMed、CoChraneLibrary数据库。检索时间从各数据库建库到2020年5月1日。全面系统的检索针刺治疗原发性痛经的临床研究随机对照文献。对针刺治疗原发性痛经或针刺治疗功能性痛经的总有效率、治愈率、不良反应发生率、复发率、VAS(视觉模拟
2、评分)以及痛经症状评分进行Ineta分析。采用COChrane风险偏移评估工具进行质量评价，采用RevMan5.3软件对结局指标进行Meta分析。用Stata软件分析发表偏倚。结果:共纳入62篇RCT。Meta分析结果显示：治愈率：OR=2.46,95%CI(1.94,3.12),P0.00001、复发率：RR=O.26,95%CI(0.15,0.45),P0.00001、不良反应发生率：RR=0.49,95%CI(0.28,0.87),P=0.02、视觉模拟评分(VAS)：SMD=1.39,95%CI(0.89,1.89),P0.00001、痛经症状积分：SMD=1.40,95%CI(0.6
3、5,2.15),P=0.0003。方面具有统计学意义，且具有优势。Stata漏斗图示发表偏移较小，且定量分析有统计学意义证明发表偏移的可能性低。结论:针刺治疗原发性痛经安全且有效,在临床应用较广泛。本研究在文献查全率和查准率方面存在一定局限,会对此系统评价产生一定影响，还需更高质量，更大样本的临床研究支持。关键词：针刺；原发性痛经或功能性痛经；系统评价；meta分析作者简介：李珊珊，女，(1995-)，汉族，山东泰安人，2019级硕士研究生在读，研究方向：针灸经典理论与文献研究，E-mail：通讯作者：张晶，女，(1978-),汉族，山东定陶人。博士后，教授，硕士研究生导师，研究方向：针灸经典
4、理论与文献研究，E-mail：,o基金：山东省研究生教育优质课程建设项目(编号：SDYKC17067)；山东中医药大学首批科研创新团队(编号：培育优势团队-2)OSystematicReviewandMetaAnalysisofAcupunctureforPrimaryDysmenorrhea1.iShanshanSunFengzhiYuXiaohuaTianSishengZhangJing1.ShandongUniversityoftraditionalChineseMedicine2503552.AffiliatedHospitalofShandongUniversityoftraditi
5、onalChineseMedicine250014Abstract!Objective:ObjectivetoevaluatetheefficacyandsafetyofordinaryacupunctureinthetreatmentofprimarydysmenorrheaMethodsiThedatabasesofCNKI,Wanfang,VIP,sinomed,PubMedandCochranelibraryweresearchedbyretrievaltimeisfromtheestablishmentofeachdatabasetoMay1,2020.Acomprehensivea
6、ndsystematicsearchofrandomizedcontrolledliteratureonacupuncturetreatmentofprimarytotaleffectiverate,curerate,incidenceofadversereactions,recurrencerate,VAS(visualanaloguescale)anddysmenorrheasymptomscorewereanalyzedbyn5.3softwarewasusedtoanalyzetheoutcomeindicators.Statasoftwarewasusedtoanalyzepubli
7、cationbias.ResultsiAtotalof62RCTswereincluded.Theresultsofmeta-analysisshowedthatthetotaleffectiverateofacupuncturewasor=3.70,95%CI(2.96,4.63),P0.00001,curerate:or=2.46,95%CI(1.94,3.14),P0.00001,recurrencerate:RR=0.26,95%CI(0.15,0.45),P0.00001,incidencerateofadversereactions:RR=0.49,95%CI(0.28,0.05)
8、,87),P=0.02,visualanaloguescale(VAS):SMD=1.39,95%CI(0.89,1.89),P0.00001,dysmenorrheasymptomscore:SMD=1.40,95%Cl(0.65,2.15),P=0.0003.Ithasstatisticalsignificanceandstatisticalsignificanceofstatisticalanalysisshowedthattheprobabilityofpublicationdeviationwasssion:Acupunctureissafeandeffectiveinthetrea
9、tmentofprimarydysmenorrhea.Therearesomelimitationsintherecallrateandprecisionrateofthisstudy,whichmayhavesomeimpactonthesystematicevaluation.Italsoneedshigherqualityandlargersampleclinicalresearchsupport.Keywords:acupuncture;Primarydysmenorrheaorfunctionaldysmenorrhea;systemevaluation;Metaanalysis原发
10、性痛经是女性常见病、多发病。据全球调查显示全球接近80%的女性均患有不同程度的痛经，青春期女生原发性痛经的发病率持续增长达69%-84%o随着现代社会节奏加快，女性痛经的发病率逐年增高。原发性痛经病因不详，给治疗原发性痛经带来了一定的难度，还可引发其他疾病。目前，西医多采用前列腺素合成酶抑制剂、钙离子通道阻滞剂、镇痛解痉药等，但存在副作用大，复发率高的缺点。大量临床研究表明针刺治疗原发性痛经可有效改善疼痛等症状,值得临床推广。本研究通过针刺治疗原发性痛经的随机对照文献进行系统评价和Meta分析，以此评估针刺治疗原发性痛经的安全性和有效性，为其提供临床循证学证据。1资料与方法1.I文献纳入标准：
11、根据PICOS模式进行，研究对象：纳入的对象符合原发性痛经的诊断标准，且有明确的定义，诊断标准应为妇产科学等各版标准参考制定。干预措施：以常规体针针刺为主。实验组为针刺或针刺+西药或针刺+中药(中成药)或是针刺+其它干预措施。对照组为西药等其它干预措施，基础治疗需一致，两组具有可比性。结局指标：结局指标为以下六者或六者之一。明确的效判定标准应为中药新药临床研究指导原则、临床疾病诊断依据治愈好转标准等各版原发性痛经疗效标准制定。主要结局指标为有效率，治愈率。次要结局指标为不良反应发生率、复发率、VAS疼痛评分;痛经症状积分研究类型：随机对照试验（ReT）,使用中文、英文两种语言。各大数据库从建库
12、到2020年5月1日。1.2文献排除标准：重复发表。非ReT,无明确的诊断标准与疗效评判标准。学位论文或会议论文、学术探讨类、基础研究类、综述类、个案报道类。排除非常规针刺（眼针、掀针、耳针、针灸推拿、穴位注射、穴位埋线、电针、温针灸等）排除基础研究不一致的研究，如不同手法之间的比较,针刺不同时间段的比较。治疗周期至少三个及三个以上月经周期。总体样本量小于30。信息不完整，数据出现明显错误，实验设计不严谨。1.3 检索策略：采取电子数据库，检索数据库为中国知网、万方数据库、维普网、SinoMed.PubMed.CochraneLibrary,时间至2020年5月1日，手工检索相关文献。中文数据
13、库以中国知网为例为（原发性痛经or功能性痛经）and（针刺or针灸）英文数据库以Pubmed为例为（mprimarydysmenorrhea,ORmFunctionaldysmenorrheaw）Andactupuncture,ORaMoxibustiontherapy”要求主题词和自由词相结合，并且经过多次预检索后制定，目的是提高查准率和查重率。1.4 文献筛选：将全部文献题录导入EndnoteX9软件，除重后剩余文献通过阅读题目和摘要，有异议的在线阅读文献全文初步排除不符合纳入标准的文献。然后把初步符合纳入标准的文献全文下载，通过仔细阅读全文，把符合纳入标准和排除标准的文献筛选出来，确定最
14、终文献行meta分析。1. 5质量评价：选取5.0及以上的版本Cochrane风险偏移评估工具（theCochranecollaborationstoolforassessingriskofbias）从6个方面分别评价偏移风险。1.6 数据及其相关信息提取：两位评价员独立进行，并交叉核对，所需数据原文中并未给出时，则需要数据转换得知。对数据提取员提前进行培训，包括资料提取表的提取、循证医学方法学质量、数据分析、图表制作、以及对于文献管理软件和MCta分析软件的安装应用。制作资料提取表时全面而系统。在正式资料提取之前，选取至少三篇文献进行预提取。正式提取时，若出现异议则需要请教专家意见。在处理数
15、据时，对于二分类变量所需提取的是实验组、对照组事件的发生数，两组的总人数。对于连续性变量所需的是收集每组的总人数、平均值、标准差。对于方法学质量则参照质量学评价，原始资料提取表应逻辑清晰、灵活。1.7 统计处理：统计学软件为Revlnan5.3和StataI3.0,二分类变量中总有效率，治愈率选用RR,兔发率，不良反应发生率选用OR,连续性变量中VAS,痛经症状积分选用SMD。因纳入文献中存在临床异质性，如针刺以及中西药使用不完全一致，故原则上都应选用随机效应模型。若异质性小到可忽略不计时也可用固定效应模型。若P50%则认为存在较大异质性，则需要按照西药组，中药组，艾灸组，其它中医疗法组进行分
16、组行亚组分析，查看异质性来源，找到异质性来源行敏感性分析剔除，再次进行合并。若仍找不到异质性来源则放弃行meta分析。2结果2. 1文献检索结果：见文献检索流程图文献检索流程图共纳入62项研究，均是在中国进行的RCT,26项研究315-7-KMZ瓜23.280333.39.UM-5Y7g6比较了针刺与西药布洛芬类，3项研究旧一叨比较了针刺与西药叫噪美辛类，1项研究:比较了针刺与西药美洛昔康类。1项研究比较了针刺与三阴交隔姜灸，4项研究阳做”画比较了针刺与中成药元胡止痛片，7项研究侬勿-63M比较了针刺与中药少腹逐瘀汤或少腹逐瘀颗粒。2项研究比较了针刺与穴位贴敷。1项研究比较了针刺与穴位注射。1
17、项研究M比较了针刺与穴位埋线。1项研究皿比较了针刺与隔药灸脐，2项研究的即比较了针刺与艾灸，2项研究旧闻研究了单纯针刺。2项研究M弼比较了针刺与耳穴贴压，1项研究闻比较了针刺与中药活血化瘀行气汤。1项研究比较了针刺与假针刺。4项研究出E比较了针刺与中药月月舒痛经宝颗粒。52项研究（3.5,6,8-9,11,13.14-16,18-19,21-2628-29,31-38,40.417,49-50,51-51,56-65报道了总有效率。45项研究3. 5-6.8-9. 11.13-14.16.18-19.21-23.25-26.28-29.31-35.37-38.40. t 1-16.49-51.
18、 S3-M. 56-57.5-W,报告了针刺的治愈情况。5项研究MS2M报告了不良反应发生的情况。7项研究区32.报告了复发情况。23项研究5-7.10.12.15-18.20-21,24,26-27.29-30,36.39,47,50-51.55-56,59,65报告了 VAS, 9项研究3143,5C报告了痛经症状积分，参考原则根据中药新药临床研究指导原则。2. 3文献方法学质量评价随机方法：29项研究B24-25.姒33.37.45651-2.M邓采用了随机数字表法，项研究采用了中央随机系统。评为低风险,32项研究6&U22-23.2-,3-6.3-T&53M57,598只是提到随机字样
19、，评为不清楚。分配隐藏：2项研究U用了不透明信封，评为低风险，其余研究评为不清楚。盲法：2项研究采用了三盲,1项研究的采用了盲法，评为低风险。3项研究画场采用了随机单盲法，评为低风险。1项研究函文中明确说明了盲法无法实施,评为高风险。其余研究评为不清楚。测量偏移2项研究皿刈针对结果评价者施盲，评为低风险，其余研究均评为不清楚。随访偏移（数据的完整性）：2项研究U型”提及脱落者未行意向性分析，评为不清楚，其余研究评为低风险.其它偏移来源：1项研究所基线资料对比性好，诊断灵活，干预措施较充沛，随机盲法实施较好，质量高。评为低风险，其余评为不清楚。3. 4其它指标1项研究治疗组血清前列腺素F2&降低
20、，远期镇痛效果稳定，未有反弹趋势。1项研究”进行了生活质量测评，在随访期，布洛芬组随着痛经症状的反复，生活质量随之下降。1项研究囹经三个月治疗后，针刺组较对照组PGE2明显上升，PGE2&明显下降。1项研究比较了血清中激素，雌二醉，孕酮，前列腺素E2,前列腺素F2&,经治疗后治疗组的雌二醇，孕酮较对照组恢复效果好。1项研究.比较了甲裳微循环，针刺结合少腹逐瘀汤胶囊治疗寒凝血瘀型原发性痛经，能够改善痛经患者的甲裳微循环障碍。4. Meta分析结果共纳入45篇文献，采用RCViCWnIanger5.3软件分析数据，取随机效应模型，合并效应量0R=2.53,Z=7.64,df=44(p0.00001
21、)P0,00001,95%CI为(2.00,3.21)有统计学意义df=44(p0.00001)=62%提示有异质性，故根据不同的干预措施分为4个亚组，亚组分析结果显示X2=17.84,df=3(P=0.0005),I2=83.2%,异质性较大，故进行敏感性分析，去掉研究1后，再次行meta分析，见图1,差异具有统计学意义。7.=7.42(P0.00001)X2=109.78,df=43(P0.00001)I2=61%o结果与删除前相似，敏感性分析示结果相对稳定，现有充分的循证学证据证明，针刺治疗原发性痛经治愈率优于西药，中药等相关疗法。StudyorSub9r0upExperimentalC
22、ontrolWeiahtOddsRatioM41.Random.95%ClOddsRatioM-H.Random.95%ClEventsTotalEventsTotal乔BJ20174850.86.27.2272161.3%付於2010312.9%3.47(1.52.7.904t201523142.8%2.31(0.98.5.47j候P492020JW2016416161.8%1.0%0.620.15.2.450.040.01.0.33-刘建明200523162.7%2.03(0.83.4.94)刘曲&2011921.4%6.(117.30.72刘月英201385128623.7%2.101.
23、27.3.49刘同仄201728162.7%325(1.33.7.95J厉平江2017721.3%485(086,27.2211庆妣2007孙海玲20181024548081922.2%4.2%1.38(0.45.4.171.5611.2.02宁英201525162.8%2.27097.5,29常Ifi华20209162.6%0.46(0.18,1.18光京荣201427193.1%1.770.84.3.72张缚红2019201028%2401.01,5.71j2752.3%1200(3.98.36.21*ftPJ2019841.9%2.250.62,8.18白阳芬201522142.3%3.
24、141.07.9.27朱健2013朱升利2019871.9%124(0.34.4.4672.4%3.71(129.10,63李成宏2008153.0%4.50(2.06.9,82李的201710.9%8.83(1.01.76.96)杜文玲2018152.0%2670.75,9.45)杨孤2015831.6%3.780.83.17.25HiS200824142.5%37(1.22.8.7S)+IiHW2018541.6%1.330.30.5.93J.B201811102.4%1.150.41.3.27J王洪彬20145109%580(0.63.53,01王海420191811.0%41545.0
25、0,34476ft4S2O1O22152.7%2.040.83.4.98)前付2014薛淑芬2020324423%0.17006.0,5128163.0%2.41(1.12.5.17贺G2832222.8%2.571.08,6.14贾小红20164006%9.50(0.50.179.69j志兰201120162.7%1.50(0.62.3.64)1520151782.3%3.60(122,10.64J%之平200326162.6%2.881.14.7,23陈JE283282.%6.40(2.46.1.63j陈文201224132.7%3.461.40.8.58)韩剑树199831132.4%8
26、.52(2.95.24.56)马海燕201627102.5%6.23(2.35.16.51畿桶201620112.3%3.451.19.9.99黄晓院200417122.4%1.96(0.70.5.48)Total(95%Cl)Totalevents110222397182224100.0%2.46(1.94t3.12.HeterogeneityTau7=0.34;Cr=109.78ldfTestforoveralleffect:Z=7.42(P0.00001)=43(PVo(XXx)1);P=61%-0.050*2Favours(experimental5Favours(control20图
27、1治愈率敏感性分析后3.2不良反应发生率有7项研究提及不良反应，但是2项研究&57其中研究间对照组提及不良反应(肚脐痒,发红等)，但是不影响治疗，研究用报告了不良反应，但是没有具体分组。所以最后纳入五项研究。meta分析结果如图七。P005故差异具有统计学意义，RR合并效应量0.49(0.28,0.87),p=0.83,I?=。,异质性较好，现有循证学证据表明针刺治疗原发性痛经比其它疗法能降低不良反应发生率。ExperimentalControlRiskRatioRiskRatioStUdVOrSUbOroIJDEVontSTOtalEVGntSTotalWoiahtMH.Random.95%
28、ClMHRandomA95%Cl朱 ft!201334梁瑞明201822E圄婚201812王海，2019717统艳红201902Total (95% Cl)Total events1313827Heterogeneity： TaUZ 0.; Ch? 1.46. df4(PTest for overall effect: Z = 2.42 (P 0.02)203020313839117.9%9.3%6.2%63.0%3.7%100.0%0.83); P = 0%0.75 0.19, 2.93)1.0.15, 6.64)0.50 0.05, 5,08 0.41 0.20. 0.85 0.21 0.
29、01.4.140.49 0.28, 0.870.50.11102Favours (experimental Favours (control图2不良反应发生率meta分析结果3.3复发率有8项研究提及复发情况，1项研究网有复发指标，但是文中不明确，故最终纳入7项研究,meta分析结果如图七所示。Z=4.86(p0.00001),故结果具有统计学意义，df=1.00,2=0%,故异质性较好。RR合并效应量后0.26(0.15,0.45),现有充分的循证学证据证明，针刺治疗原发性痛经复发率低。ExperimentalControlRiskRatioRiskRatioStUdyOrSugrOUPEV
30、antSTOtalEvontsTotalWoiqhtM*H.Random.95%ClMH.Ranqom.95%Cl张素荣2014460126025.9%0.330.11.0.98秘螺娱20101403406.1%0.330.04,3.0谢娟2015330133022.6%0.23(0.07,0.73陈春玲20141404406.5%0.250.03.2.14林羽树1998338143822.1%0.21(0.07.0.69)与海燕201624084013.5%0.250.06,1.11Mtt20040302303.3%0,200.01.400Total(95%Cl)278278100.0%0.
31、260.15,0.45Totalevents1456Heterogeneity:Tau,三0.00;ChP=0.43.df=6(P=1.00);P=0%Testforoveralleffect:Z=4.86(P0.00001)0.01OJFavoursexperimental11101Favourscontrol图3复发率meta分析结果3.5VAS评分有23项研究提及VAS,异质性检验2=555.48,df=24(P0.OooOI,=96酚，异质性大故进行亚组分析。亚组分析西药组、中药组、艾灸组均具有统计学意义且异质性分别为1494乐=90%I2=50%,其它中医疗法组不具备统计学意义故做敏
32、感性分析，去除其1项研究r刘后,如图5所示，再次行meta分析，结果有统计学意义，结果(PV0.OOOOI112=95%)SMD=I.39,Z=2.47,P0.00001,95%CI为(0.89,1.89),如图5所示，其它中医疗法组产下降魏，故该研究为异质性来源，亚组分析所示艾灸组疗效优于针刺组，而其它三组针刺组疗效显著QStudvorSubarouoExperimentalMeanSDTotalControlMeanSDTotalStd.MeanDifferenceWeiahtIV.Random.95%ClStd.MeanIV.RandoDifferencem.95%Cl1.1.1乔丽20
33、171.711200.79朱。利20194.71362.29MJ瑞丽201844.8130444旃小lft201536.613089注新中20201.81202.1王温糖20142.131301.13王海军20194.361311.84K赛丽20203.941482.13帝爆20156291304.2陈春玲20144281403.18楂桶20165.41303.7收悒红20194.211373.4Subtotal(95%CI)382Hetrogeney:Tau,=1.37;Ci,=18084.CM=II(PTestforoveralleffect:Z=4.75(P0.001)1204.2%13
34、64.3%1304.4%1300.8%1204.3%1304.3%1314.2%1484.4%1304.2%1404.4%1304.3%1384.4%3834.1%0.00001):1，=94%090(0.25.1.562.381.77.3.00)0.39(-0.12.0.9127.34(2225,32.43)0.29-0.92.0.33)099(0.45.1.532491.82.3.16)11.32.2.272.061.43.2.701.090.62.1.561.68(1.08.2.27080(0.33.1.27)1.71(1.01l2.421.1.2中斯IH常留华2020张维红2019tt
35、ilf2018奥红/2017王英2017谷文英2019Subtotal(95%Cl)Heterogeneity:Tau,=Testforoveralleffect:5.171473.761474.4%3.921602.131584.4%4.521254.011254.3%4.471454.091454.4%2.81602.841W4.5%4891244.11244.3%2612592.3%0.51;ChF=52.54,df三5(P0,00001);P三90%Z三2.60(P三0.009)1.400.95.1.851.78(1.35.2.21)0.50(-0.06.1.07)0.38-0.04.
36、0.79)-0.040.40.0.320780.19.1.30.80(0.20,1.401.1.3攵IuH侯N婷20204.021304.321304.4%冯彦嬷20163.311464.091464.4%Subtotal(95%C1176768.8%Heterogeneity:Tau,=0.06:Chi2三1.99.df三1(P三三0.16KF=50%Testforoveralleffect:Z三2.34(P三0.02)-0.30-0.81.0.21-0.77-1.20,-0.35-0.56(-1.0i).09)1.1.4JI它中暖法机版俊利2019(i*JP2016许世他20141-201
37、5Subtotal(95%Cl)HeierogeneMy:Tau1三Testforoveralleffect:7.231404.811204.881483.61306.094.540.040.21401201481304.4%4.3%4.1%4.1%16.8%97%1.130.66.1.600.26-0.36.0.894.804.00.5.603.362.55.4.162.37(0.49,4.25138356;CZa三9952.dfZ=2.47(P=0.01)三3(P1380.00001)；I1Total(95%Cl)857856100.0%1.39(0.89.1.891Hetefogener
38、tyTau,=1.43;CM=467.55.df=23(PTestforoveralleffect:Z=5.44(P0.00001)TaqffCrQiihnrniandiffxacrAWChPn2424rtf三/P.001);95%n1PbQIAM-4.2Favours(experimental24Favours(control图4VASmeta分析最终结果3.6痛经症状评分9项研究报告了痛经症状积分，选取标准化均数差SUD,选取随机效应模型，meta分析结果示，(P00001,f=95%)说明异质性较大，逐个研究剔除后，剔除研究网后再次进行meta分析，P=O.0003结果具有统计学意义。F
39、=92i2下降3虬如图6所示,meta分析结果证明,针刺在治疗原发性痛经改善痛经症状积分方面有疗效。ExperimentalControlStd.MeanDifferenceStd.MeanDifferenceStudyorSub9r0uDMeanSDTotalMeanSDTotalWoiahtIV.Random.95%ClIV.Randcm.95%Cl乔阍20174.491202.6512012.0%1.801.06.2.55二刘同庆20179.431427.4414212.7%1.971.45.2.50Wfi20176.421205.9812012.4%0.43-0.20.1.06李成龙2
40、0088.181605.1416012.7%3.02(2.49.3.55梁瑞明20185.71305.413012.8%0.30-0.21.0.81LF阍姗20185.71205.712012.4%0.00(-0.62.0.62)320182991321.2413212.6%1.731.15.2.31)J王洪伟20144821302.8513012.4%1941.32.2.57Total(95%Cl)254254100.0%1.40(0.65.2.15)HeterogGnerty:Tau,=1.09;CW=92.76.df=7(P0.05,egger检验P=0.0770.05,两者检验都大于0
41、.05,故可认为发表偏倚的可能性较低。图6治愈率漏斗图BeggsTestadj.Egger,Kendall,sScore(P-Q)Std.Dev.ofScoreNumberofStudies=91=102.23(correctedforties)45stestZPrIzIZPrIzI0.89-0.373=0.88=0.379(continuitycorrected)(continuitycorrected)Std_EffCoef.Std.Err.tPltl95%Conf.Intervalslope.4479102.23001911.950.058-.0159675.9117879bias.93364.51453991.810.077-.10402871.971309图7定量分析begg检验和egger检验本研究连续性变量采取VAS作为发表偏移评价，如图9所示，漏斗图上宽下窄较细长且两侧基本对称，表明发表偏移较低0SE(SMD)OOO1图8VAS发表偏
