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1、黄体酮临床应用现状及研究进展杨通飞I李庆琼2综述作者邱璐审校人（南宁市第五人民医院妇产科）【摘要】黄体酮是一种由胎盘、卵巢和肾上腺合成的类固醇激素，对生殖功能和调节月经周期至关重要比如排卵和怀孕的开始和维持。临床常用的适应症有：先兆流产、预防早产、功能失调性子宫出血、黄体功能不全等。黄体酮临床安全性主要由给药途径决定，目前给药方式有口服给药、肌内注射、阴道给药等方式。本文就黄体酮临床应用以及临床药理学、临床安全性做一综述，为临床合理用药提供参考。【关键词】黄体酮；合理用药；临床应用黄体酮（PrOgeSterone）又称孕酮,1934年研究黄体内分泌功能的小组首次分离出黄体酮。黄体酮应该是指天然
2、激素或微粉化的，而孕激素则是包括孕激素和合成孕激素的总称。黄体酮缺乏会抑制子宫内膜变为分泌状态。分泌型子宫内膜具有更多的血管性和腺性，以允许植入和支持新受精卵。黄体酮对维持妊娠至关重要，孕酮缺乏与流产有关。妊娠早期补充孕酮是否能预防流产是一个长期存在的研究问题，在医学文献中已有70多年的研究和争论。根据结构一般分为黄体酮及其衍生物。黄体酮衍生物又进一步分为两类：一类是19-去甲睾丸酮类（代表药物是快诺酮类，希诺孕酮等）；另一类是17a-羟孕酮类（代表药物是醋酸甲羟孕酮，己酸羟孕酮）4,o目前市场上黄体酮有多种不同的给药途径，比较常见的是口服给药、阴道给药、肌内注射、皮肤给药叫主要的口服给药方式
3、有片剂、胶丸、胶囊，皮肤给药方式有软膏，注射给药方式有油性注射剂，阴道给药方式有栓剂、阴道环、凝胶剂。阴道给药是紧跟着微分黄体酮发展的，因为通过皮肤吸收激素是困难的，不像雌二醇。合成衍生物如去甲睾酮更稳定，更容易通过皮肤吸收。黄体酮口服吸收差，直到最近才有微分化制剂。临床上应用较多的剂型为口服胶囊、注射剂、阴道缓释凝胶等网。1临床药理学临床常用的孕激素类药物包括黄体酮、地屈孕酮等，其中黄体酮已被广泛应用于临床各类妇科疾病，由孕二醇在LH作用下转化而来，通过结合特异性受体PR在子宫、卵巢、乳房以及中枢神经系统发挥作用。PR分为PR-A和PR-B两种不同亚型，均具有相同的基因编码及相似的编码序列，
4、唯一差异在于PR-B的N-末端相较于PR-A多出164个氨基酸。黄体酮主要通过干扰子宫内膜细胞的间接分裂，影响子宫内膜的分泌活动，从而创造有利于受精卵着床的环境。据报道，每天使用黄体酮剂量200mg300mg,并选取不同时间段的子宫内膜活检样本检查，结果提示内膜细胞的间接分裂活性被抑制，其活性减弱网。口服黄体酮可显著增加尿钠排泄量，与抗醛固酮药物如低剂量螺内酯等疗效相似，与醛固酮互为竞争性抑制剂。李君等一项随机对照研究黄体酮治疗妊娠重度高血压效果的报道显示，相较于单纯静滴白蛋白，联合使用黄体酮可有效降低患者血压、延长孕龄及提高经阴道分娩率，且作用相对安全。其药效作用主要表现为减少神经损伤模型中
5、的炎症细胞和自由基，驱使细胞凋亡，从而缓解神经损伤程度。汪华玲、刘晓华网通过进行保胎饮联合黄体酮胶丸治疗脾肾两虚型早期先兆流产的临床研究，得出结论在保胎饮联合黄体酮胶丸治疗脾肾两虚型早期先兆流产的过程中，未发生不良反应，临床治疗效果极佳，可以在临床治疗中推广使用。李军U”通过进行研究分析地屈孕酮与黄体酮胶丸治疗先兆流产的临床疗效，得出结论分析地屈孕酮与黄体酮胶丸治疗先兆流产的效果。由此可见，二者虽无显著差异，但地屈孕酮略具优势，因此推荐临床优先选择应用。2临床安全性黄体酮不同的给药途径均具有不同程度的用药不良反应，存在一定的安全性差异。黄体酮的注射剂溶媒为大豆油，因此肌注黄体酮具有一定的毒副作
6、用，引起注射部位疼痛、硬结以及注射过敏反应，甚至引起局部炎症例如无菌性脓肿S/%并且肌注较为疼痛，降低了患者的耐受性，影响药物吸收，降低了生物利用度U3此外，黄体酮的肌内注射剂量与不良反应发生率密切相关，若肌注20mg次，则不良反应发生率30%；若肌注10mg次，则不良反应发生率5%”叫黄体酮口服制剂具有肝脏首过代谢效应，使进入体循环的药量减少，生物利用度降低。而黄体酮阴道给药不良反应较少，临床安全性高。阴道给药经阴道黏膜吸收，药物扩散至子宫颈、子宫体，在子宫局部即可达到较高的药物浓度并维持稳定，加之吸收入血的比例低，减少了全身毒副反应发生率。但黄体酮阴道给药会刺激阴道增加分泌物含量，性交疼痛
7、，影响性欲，甚至引起阴道出血、乳房触痛、瘙痒、烦躁和发热等，同时该类剂型价格较贵，经济基础低的患者接受度较小。3临床应用3.1 先兆流产先兆流产的定义是阴道出血，子宫颈闭合，发生在胎儿能在子宫外存活的胎龄之前。流产的两个重要的临床危险因素是有关流产史和阴道出血，阴道出血是即将流产的潜在指标。孕早期合并黄体功能不足导致自然流产结果占达60%,已经成为了威胁母体妊娠的一大重要因素。因此寻求一种有效的预防、治疗手段对提高母婴生存率具有重要价值。有学者指出，给予有效的药物干预黄体功能不足的早期妊娠患者，对维持其雌、孕激素的均衡以及维持子宫的稳定状态，同时可促进乳房发育，为哺乳做准备，对降低妊娠结局异常
8、具有积极作用。黄体酮常用于孕早期流产，具有防止妊娠丢失、防止受精卵植入异常、平衡炎性细胞因子、抑制NK细胞活性和花生四烯酸的释放、抑制子宫肌层兴奋性收缩作用，均提示黄体酮对治疗孕早期黄体功能不足具有一定效果闭。最近的一项荟萃分析显示,流产的风险沿着一个顺序生物学梯度增加，从没有流产史的11%到有六次或以上流产史的64%网。奚旭霞等的研究中，对278例先兆流产孕妇按照孕酮水平分为二组，分别采取对照组以及黄体酮治疗组，结果发现予以黄体酮的患者其保胎成功率高于对照组患者。因此，妊娠早期补充黄体酮，第一是防止无症状且有反复流产史的妇女流产，第二是挽救怀孕早期就开始出血的妇女磔】。孕酮对于怀孕的建立和维
9、持是至关重要的，为子宫内膜准备，以便早期胚胎着床。孕酮在生理上的重要性促使研究人员、医生和患者考虑在妊娠早期补充孕酮以防止流产。3.2 异常子宫出血了解正常的月经周期对了解异常子宫出血是很重要的。月经周期是下丘脑-垂体-卵巢(HPO)轴荷尔蒙相互作用的结果。无排卵周期的女性有雌激素刺激子宫内膜，而没有黄体酮来调节和组织子宫内膜。这可能导致不规则的出血，或不可接受严重的或超过正常月经7天的预期。异常子宫出血的定义是月经量、时间或时间表异常的出血。它很常见，占妇科就诊人数的三分之一31。异常子宫出血最常见的极端生育期、青春期和围绝经期，占围绝经期妇科门诊就诊人数的70%o“围绝经期”的定义是：“更
10、年期”开始前后的一段时间，通常以潮热和月经不规律等生理症状为特征。因此，围绝经期的管理是妇科的核心技能。黄体酮是月经大量出血时在紧急情况下的一线治疗。口服：去甲睾酮（在月经周期的第5-25天）；醋酸甲羟孕酮（在周期的第16-21天）或微粉黄体酮20Omg口服，每天1次，每月12天，治疗的目的是限制失血和提高妇女的生活质量【221。3.3子宫内膜增生和子宫内膜癌子宫内膜是一个复杂的动态组织，由上皮细胞组成，包括腔内和腺内的上皮细胞，由支持基质细胞包围，共同构成子宫的最内层。子宫的主要功能是支持生育，而子宫内膜是接受胚胎、促进着床和蜕膜，支持胚胎生长和发育直至胎盘形成的关键层。众所周知，无对抗的雌
11、激素，无论是内源性的还是治疗性的，都可以诱导子宫内膜增生和潜在的子宫内膜癌。子宫内膜对内源性和外源性雌激素极为敏感。孕激素是维持子宫内膜富营养化的基本激素。其生理作用是为子宫内膜着床做准备。其作用是克服雌二醇（E2）的增殖作用，诱导子宫内膜腺体、间质和血管的分化。无排卵周期、肥胖和胰岛素抵抗是子宫内膜癌的主要危险因素。孕激素（孕酮和黄体酮），包括左快诺孕酮宫内节育器，能够预防或治疗增生、不典型增生，甚至是分化良好的子宫内膜癌囚】。在绝经期激素治疗期间，孕激素保护子宫内膜对抗雌激素在有子宫的妇女的增殖作用。联合口服避孕药的使用已被反复证明可以降低子宫内膜癌的风险，并随着使用时间的延长而逐渐降低P
12、4-2叫这种有益的效果是由于在与雌激素连续服用的药丸中含有黄体酮，含不同黄体酮的联合口服避孕药尽管药理特性不同，但对子宫内膜的保护作用相同。3.4其他近年来，随着分子生物学的发展，黄体酮除在如月经失调、经前期紧张综合征、流产、黄体功能不足、更年期综合征及预防子宫内膜增生症等妇产科领域起重要作用之外，其在国内外其他领域的研究表明仍有较大的研究和临床应用价值。黄体酮也是一种能在大脑和脊髓自身合成且有自身受体的神经活性的体。黄体酮易透过血脑屏障，通过孕酮受体介绍，对由于脑梗死、脊髓损伤、蛛网膜下腔出血、创伤性脑水肿等神经系统疾病导致的脑神经损伤细胞起营养和保护作用26o另外，在周围神经系统如面神经、
13、坐骨神经等也可以合成一定量的黄体酮,这为周围神经损伤之后的修复提供了新的思路，但目前还处于动物实验研究阶段。由于黄体酮能够加强呼吸，改善肺泡功能，有研究表明可试用于治疗中老年妇女睡眠呼吸暂停综合征,通常每日口服IOmgt27L据文献报道128，黄体酮在消化系统、心血管系统、泌尿系统、男性生殖系统等均有应用研究。4小结黄体酮作为一种内源性激素，它的安全性高于其衍生物，具有广阔的应用前景。目前除在妇科领域和辅助生殖领域应用较多外，国内侧重“泌尿系统”的应用研究，而国外则在“心血管系统”方面的研究取得进展，同时国内外在“中枢神经系统和男性生殖”方面均较为重视。近年来黄体酮新的剂型有注射用脂质体、鼻腔
14、给药制剂、阴道环、纳米粒、微球、皮肤递药制剂等。开发新的黄体酮药物剂型可以改善现有的制剂缺点，增加生物利用度减少毒副作用，给患者带来更多的选择范围，不仅使其使用方便，且不局限于妇科领域，可扩大应用范围。相信随着医学技术的高速发展，方便有效的黄体酮新制剂有望应用于临床。参考文献11PietteP.Thehistoryofnaturalprogesterone,thenever-endingstory(J.Climacteric.2018,21(4):308-314.2 JewsonM,PurohitP,LumsdenMA.progesteroneandabnormaluterinebleedin
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