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1、第八章 强心苷类,夹竹桃，你了解多少？,夹竹桃是最毒的植物之一，它所含有些毒素甚至是致命的。毒性极高，曾有小量致命或差点致命的报告。当中最大量的毒素是强心甙类的欧夹竹桃甙。,1.10-20片叶子就能对成人造成不良影响，单一叶子就可以令婴儿丧命。2.美国于2002年就有847名夹竹桃中毒事件。3.在印度就有多宗以吃夹竹桃来自杀的案例。4.香港曾有因用夹竹桃枝在烹调食品或搅拌粥品而致死的案例。5.台湾也曾经发生过有人以夹竹桃枝当筷子，吃下有毒汁液中毒惨案。,洋地黄(毒药草),(1)胃肠道反应：一般较轻，常见恶心、呕吐、腹泻、腹痛。(2)心律失常：服用洋地黄过程中，心律突然转变，是诊断洋地黄中毒的重
2、要依据。(3)神经系统表现：可有头痛、失眠、忧郁、眩晕，甚至神志错乱。(4)视觉改变：可出现黄视或绿视。,山谷百合、风铃草,功能主治:祛风湿，通经络，解疮毒，杀虫。,外用：捣敷，煎水洗或研末调敷。【注意】本草求原：有毒，能杀人，不可入口。,见血封喉,树汁有剧毒，是自然界中毒性最大的乔木，有林中毒王之称。，是国家三级保护植物，是一种剧毒植物和 药用植物。当地少数民族用于射猎野兽。据说，凡被射中的野兽，上坡的跑七步，下坡的跑八步，平路的跑九步的就必死无疑，当地人称为“七上八下九不活”。,一、定义 强心苷是存在于植物中具有强心作用的甾体苷类化合物.由强心苷元和糖缩合而产生的一类苷。,强心苷元都是一个
3、环戊烷骈多氢菲的甾体母核,胆固醇是最早发现的甾体，胆结石几乎完全是由胆固醇构成，胆固醇由此而得名。胆固醇主要存在于动物的血液、脂肪、脑髓及神经组织中。,首位的是动物的脑子,第二位的是动物内脏,第三位的是蛋黄,第四位是鱿鱼、贝壳类,降脂三宝,三、化学结构和分类（一）苷元部分,1.基本结构 强心苷是由强心苷元与糖二部分构成。,甲型强心苷元：,C17位上连五元不饱和内酯环，即-内酯-强心甾烯型。,乙型强心苷元,C17位上连六元不饱和内酯环，即，-双烯-内酯，称为海葱甾二烯或蟾蜍甾二烯。,（二）糖部分,构成强心苷的糖有20多种。常见的是：D-葡萄糖，6-去氧糖，2-6-去氧糖。,（四）糖和苷元的连接方
4、式,强心苷中，多数是几种糖结合成低聚糖形式再与苷元的C3-OH结合成苷，少数为双糖苷或单糖苷。糖和苷的连接方式有三种：型:苷元-(2,6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型:苷元-(6-去氧糖)X-(D-葡萄糖)Y 型：苷元-（D-葡萄糖）Y 一般初生苷其末端多为葡萄糖。,有毒植物小链接,全球十大最危险植物出炉：巨型猪笼草夺魁,1.巨型猪笼草,在菲律宾维多利亚山海拔5000英尺(约合1524米)的地区发现,2.蓖麻,3.水毒芹,4.白蛇根草,5.舟形乌头,6.狸藻,7.维纳斯捕蝇草,8.木本曼陀罗,9.夹竹桃,10.“坏女人”,环保妙招驱虫害,夹竹桃在厨房的柜子或抽屉的角落里放上一些用纱布包裹的
5、夹竹桃叶，就会很少见到有蟑螂出来活动。原来夹竹桃的叶、花、树均含强心苷，其作用和洋地黄相似，蟑螂对有毒植物特别敏感，闻后即溜之大吉。值得提醒的是，使用该法驱虫应注意安全。,1785年，国外使用洋地黄叶治疗水肿，到现在已从十几个科一百多种植物中发现强心苷类，主要有夹竹桃科、玄参科、萝摩科、卫矛科、百合科、大戟科等等。动物中尚未发现有强心苷类成分，蟾蜍中所含的蟾毒也对心肌有兴奋作用，具强心作用，但其非苷类，而属甾类。,强心苷的理化性质,一、性状：(1)强心苷多为无色结晶或无定形粉末。（2）有旋光性。（3）味苦。（4）对粘膜有刺激性。,二、溶解度,（1）强心苷的溶解性与所连糖的种类和数目有关，一般可
6、溶于水、甲醇、乙醇、丙酮等极性溶剂；难溶于乙醚、苯、石油醚等亲脂性溶剂。,(A).一般糖基多的原生苷比次生苷或苷元的亲水性强、亲脂性弱，可溶于水等高极性溶剂而难溶于低极性溶剂。(B)不同的强心苷的水溶性取决于分子中亲水基团的数目与位置。,例如：乌本苷是一个单糖苷，却有8个羟基，水溶性很大（1:75），难溶于氯仿。,乌本苷,洋地黄毒苷是一个三糖苷，但3分子糖都是洋地黄毒糖，整个分子只有5个羟基，故在水溶液中溶解度小(1:100000000)，溶于氯仿（1:40）。,洋地黄毒苷,（2）苷元的溶解性 易溶于三氯甲烷等亲脂性有机溶剂，难溶于水。,三、水解反应,水解反应是研究强心苷组成的常用方法，分化学
7、方法和生物方法两大类。化学方法主要有酸水解、碱水解和乙酰解；生物方法主要有酶水解。糖部分不同，其水解产物难易及产物均不同。,1.酶水解法,（1）含强心苷的植物中常伴有水解-葡萄糖的苷键水解酶，专属性强。而无水解-去氧糖的酶，所以水解产物为：次生苷+葡萄糖。,紫花洋地黄苷A,紫花苷酶,洋地黄毒苷+D-葡萄糖,紫花洋地黄苷B,紫花苷酶,羟基洋地黄毒苷+D-葡萄糖,蜗牛酶（一种混合酶，蜗牛肠管消化液经处理而得）几乎能水解所有的苷键，能将强心苷分子的糖逐步水解，直至获得苷元，常用来研究强心苷的结构。,2.酸水解A.温和酸水解：用稀（0.02-0.05mol/L)的盐酸或硫酸在含水乙醇中经短时间（半小时
8、至数小时）加热回流，可使型强心苷水解成苷元和糖。,（1）主要水解苷元和2,6-去氧糖之间的苷键或2，6-去氧糖与2,6-去氧糖之间的糖苷键。（2）而2,6-去氧糖与葡萄糖之间的糖苷键不易断裂。所以水解产物：苷元+去氧糖+（去氧糖+葡萄糖）,B.强烈酸水解,（1）用较浓酸（3%-5%）长时间加热回流或同时加压，可水解型和型强心苷，得到定量的单糖。,（2）但此法反应较强烈，常引起苷元在含有羟基的位置失去1分子或数分子水,形成脱水苷元。,3.碱水解法,强心苷的苷键为缩醛结构，可被酸或酶水解，而不被碱水解。碱试剂主要使分子中的酰基水解、内酯环裂开、20（22）转位等。,（1）酰基的水解,在强心苷的苷元
9、或糖基上常有酰基存在，一般可用碱试剂处理使酯键水解脱去酰基。(A)NaHCO3,KHCO3-使2,6-去氧糖上的酰基水解，而葡萄糖及苷元上的酰基多不被水解；,（B）Ca(OH)2,Ba(OH)2-使所有酰基水解。（C）NaOH碱性太强，不但使所有酰基水解，还使内酯环开裂，故很少使用。,（2）内酯环的水解 NaOH或KOH的水溶液使内酯环开裂，酸化后又闭环。但在强心苷的醇溶液中加NaOH或KOH内酯环开裂，酸化后不能闭环。,甲型强心苷在醇性KOH溶液中，通过内酯环的双键转移和质子转移形成C22活性亚甲基，可以用于检识甲型强心苷。,乙型强心苷在醇性KOH溶液中，不发生双键转移，但内酯环开裂生成酯，
10、再脱水形成开链型异构化苷。,小结,水解,第四节 强心苷的检识,一、化学检识（颜色反应）强心苷颜色反应很多，根据颜色反应发生在分子的不同部位可分为三类。,（一）作用于甾体母核的反应,1.醋酐-浓硫酸反应：红-紫-蓝-污绿-褪色 2.氯仿-浓硫酸反应：氯仿层-血红色至青色 浓硫酸层-绿色荧光,3.三氯醋酸反应 25%的醇溶液显红色至紫色。4.三氯化锑或五氯化锑反应 滤纸或薄层板上干燥后显黄色、灰蓝色、灰紫色斑点。,（二）作用于不饱和内酯环的反应：甲型强心苷在碱性醇溶液中，发生双键转移，生成活性亚甲基，故可与活性亚甲基试剂作用而显色。乙型强心苷无此类反应。,1.间二硝基苯试剂反应：取样品约1mg，以
11、少量的50%乙醇溶解后加入0.1ml1%间二硝基苯乙醇溶液，摇匀后再加入0.2ml20%NaOH溶液，呈紫红色。,2.碱性苦味酸试剂反应 取样品的甲醇或乙醇液于试管中，加入碱性苦味酸试剂数滴，呈现橙或橙红色。有时需放置15min后显色。,（三）作用于2,6-去氧糖的反应1.三氯化铁-冰醋酸反应 此反应是2,6-去氧糖的特征反应，对游离的2,6-去氧糖或在反应条件下能水解出2,6-去氧糖的强心苷都可显色。但它与葡萄糖的结合体不能显色。,取样品1mg溶于5ml冰乙酸中，加一滴20%三氯化铁水溶液，倾斜试管，沿试管壁加入5ml浓硫酸，若有2,6-去氧糖存在，乙酸层渐呈蓝或蓝绿色。,若不显色，不能说明
12、无2,6-去氧糖。为什么？,二、色谱检识,一、纸色谱二、薄层色谱,小 结,五、强心苷的提取分离,强心苷含量很低，多与糖类、皂苷、色素、鞣质等共存，这些成分的存在可影响强心苷在溶剂中的溶解度。同时，强心苷的原生苷和次生苷共存，且很多结构相似的苷同存，故提取分离较难。因酸碱可使强心苷发生水解、脱水和异构化，故提取分离时应注意控制酸碱性。,一、提取原生苷:抑制酶的活性(冷冻干燥、快速提取、快速干燥)MeOH、70%EtOH提取。次生苷:利用酶的活性,EtOH、EtOAc提取。二、纯化 1.用乙醚、氯仿脱脂；2.用铅盐法除去水溶性杂质；3.吸附法三、分离 常用方法：重结晶、逆流分配法、层析法,六、强心
13、苷的波谱特征,UV 甲型：max220nm(lg 4.34)乙型：max295-300nm(lg 3.93)IR 不饱和内酯环的羰基峰:1800-1700cm-1两个峰。甲型:1756cm-1;1783cm-1（强度随溶剂增加而减 弱）。乙型:1718cm-1;1740cm-1,MS 甲型：m/z 111,124,163,164 乙型：m/z 109,123,135,136 若分子量500，应用FAB-MS或FD-MS可将糖-分子-分子打断，灵敏度高；分子离子峰较强；提供糖链连接顺序和糖的种类信息；样品用量少。,1H-NMR 1.18,19-CH3 1.0;18-CH3 19-CH3 2.C1
14、0-CHO 10-9.5;C10-CH2OH 酰化后 4.5-5.0(J=12Hz,2H,ABq);3.C3-H 3.90(m)成苷后向低场位移；C16-H(若无含氧基团取代)2.0-2.5(m);C17-H 2.80(J=9.5Hz,m或dd),4.内酯环 五元内酯环 C21-H 4.50-5.00(J=18Hz,宽s或t或ABq)C22-H 5.60-6.0（宽s）六元内酯环 C21-H 7.2（s）C22-H 7.8（d）C23-H 6.3（d）5.糖分子上的质子 端基氢：-D-glc aa J=6-8Hz-L-rha ae J=2Hz,13C-NMR 1.一般用比较的方法。伯碳 仲碳
15、叔碳 季碳 醇碳 烯碳 羰基碳 12-24 20-41 35-57 27-43 65-91 119-172 177-210 2.可判断A/B环的构象 10-CH3 A，B环上的碳 5-甾体 24 较5-甾体向高场位 移2-8ppm 5-甾体 12,六、强心苷的生理活性,强心苷为心脏兴奋剂，主要作用是延长传导时间，兴奋心肌。其强心作用主要取决于苷元部分，但糖部分可增加强心苷对心肌的亲和力，故对强心苷的生理活性也有影响。,（一）苷元结构与强心作用的关系 1.强心苷元甾体母核必须具有一定的构象和C17位连接的不饱和内酯环及其-构型是不可缺少的，若异构化为-型或开环或不饱和内酯环被氢化或双键位移，强心
16、作用将变得很弱，甚至消失。,2.C/D环必须是顺式稠合才有强心作用。3.C14位上-OH只有是-构型的才有效,C14-OH 如与邻近的碳原子上的H脱水形成双键或与C8脱氢成氧桥，均使强心作用减低或消失。C14-OH可能是保持氧的功能和C/D环为顺式构象的重要因素。,4.A/B环顺式的甲型强心苷元，C3-OH必须是-构型，-型无活性。5.C10-CH3氧化成羟甲基或醛基或羧酸后，可影响强心作用的强度或毒性，但不是决定因素。,6.引入5、11、12-OH有增强活性作用，而引入1、6、16-OH有降低活性作用。,7.在母核上引入双键，对强心作用的影响不一致，引入4（5）与引入5-OH的影响相似，能增强活性，而引入 16（17）则活性消失或显著下降。8.无论在苷元或糖基上增加乙酰基都有增强活性的作用。,
