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1、第八章 细胞信号转导,几个重要的概念 1、细胞信号发放：细胞释放信号分子，将信息传递给其它细胞。2、细胞通讯：细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生 相应反应的过程。3、细胞识别：细胞之间通过细胞表面的信息分子相互作用，引 起细胞反应的现象。4、信号转导：指外界信号（如光、电、化学分子）作用于细胞 表面受体，引起胞内信使的浓度变化，进而导致细胞应答反 应的一系列过程。,第一节 概述一、细胞通讯 细胞通讯是指一个细胞发出的信息通过介质(又称配体)传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用，然后通过细胞信号转导产生胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。(一)细胞通讯的
2、方式:可概括为3种方式。细胞通过分泌化学信号进行细胞间通讯，这是多细胞生物普遍采用的 通讯方式；细胞间接触依赖性的通讯,指细胞间直接接触，通过与质膜结合的信 号分子影响其他细胞；动物相邻细胞间形成间隙连接以及植物细胞间通过胞间联丝使细胞间 相互沟通，通过交换小分子来实现代谢偶联或电偶联。,不同的细胞间通讯方式：内分泌：由内分泌细胞分泌信号分子(激素)到血液中，通过血液循环 运送到体内各个部位，作用于靶细胞。旁分泌：细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作 用于邻近靶细胞。调节发育的许多生长因子往往通过此方式 起作用，对创伤或感染组织刺激细胞增殖以恢复功能也具有 重要意义。自分泌：细
3、胞对自身分泌的物质产生反应。自分泌信号常存在于病理 条件下，如肿瘤细胞合成和释放生长因子刺激自身，导致肿 瘤细胞的持续增殖。化学突触：神经信号(神经递质或神经肽)通过突触传递影响靶细胞。此外，通过分泌外激素传递信息作用于同类的其他个体，也属于通过化学信号进行细胞间通讯。,细胞间接触依赖性的通讯是细胞间直接接触而无需信号分子的释放，代之以通过质膜上的信号分子与靶细胞质膜上的受体分子相互作用来介导细胞间的通讯。这种通讯方式包括细胞-细胞黏着、细胞-基质黏着，在胚胎发育过程中对组织内相邻细胞的分化具有决定性的影响。,(二)信号分子与受体 1、信号分子 信号分子是细胞的信息载体，包括化学信号(各类激素
4、、局部介质和神经递质等)和物理信号(声、光、电和温度变化等)。各种化学信号根据其溶解性通常可分为亲脂性和亲水性两类。亲脂性信号分子：主要代表是甾类激素和甲状腺素，这类亲脂性分子小、疏水性强，可穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核中受体结合形成激素一受体复合物，进而调节基因表达；亲水性信号分子：包括神经递质、局部介质和大多数肽类激素，它们不能透过靶细胞质膜，只能通过与靶细胞表面受体结合，经信号转换机制，在细胞内产生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起细胞的应答反应。此外，一氧化氮(NO)在生物体内也是一种重要的信号分子和效应分子。,2、受体 细胞对外界的特殊信号分子的反应能力取决于是否
5、具有相应的特殊受体。受体是一种能够识别和选择性结合某种配体(信号分子)的大分子，绝大多数已经鉴定的受体都是蛋白质且多为糖蛋白，少数受体是糖脂，有的则是二者组成的复合物。根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体区分为细胞内受体和细胞表面受体。细胞内受体位于细胞质基质或核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子；细胞表面受体主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子或膜结合型信号分子。根据信号转导机制和受体蛋白类型的不同，细胞表面受体分属三大家族：离子通道耦联受体。G蛋白耦联受体。酶连受体。,生物体内的细胞会接触到许多以不同状态存在的信号分子，细胞对外界特殊信号分子的反应能力取决于细胞是否具有相
6、应的特殊受体。受体与信号分子空间结构的互补性是两者特异性结合的主要因素，但并不意味受体与配体之间是简单的一对一的关系。不同细胞对同一种化学信号分子可能具有不同的受体。因此，不同的靶细胞以不同的方式应答于相同的化学信号。另外也有不同的细胞具有相同的受体，当与同一种信号分子结合时，不同细胞对同一信号产生不同的反应，或同一细胞上不同的受体应答于不同的胞外信号产生相同的效应。再有就是一种细胞具有一套多种类型的受体，应答多种不同的胞外信号从而启动细胞不同生物学效应，如存活、分裂、分化或死亡。靶细胞一方面通过受体对信号结合的特异性，另一方面通过细胞本身固有的特征对外界信号进行反应。,3、第二信使与分子开关
7、 第二信使学说:胞外化学物质(第一信使)不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。现在一般将细胞外信号分子称为“第一信使”。第一信使与受体作用后在胞内最早产生的信号分子称为第二信使。目前公认的第二信使包括cAMP(腺苷-3,5-环化一磷酸)、cGMP(环鸟苷酸)、Ca2+、二酰甘油(DAG)、1，4，5-肌醇三磷酸(IP3)等。,发生反应,G蛋白偶联受体激活心肌质膜的K+离子通道,二、信号转导系统及其特性(一)信号转导系统的基本组成与信号蛋白 通过细胞表面受体介导的信号途径由下列4个步骤组成：胞外
8、信号分子首先被细胞表面特异性受体识别并结合；胞外信号通过适当分子开关机制实现信号跨膜转导，产生胞内第二 信使或活化的信号蛋白；信号传至胞内效应器蛋白，引发胞内信号放大的级联反应，进而导致 细胞活性改变；细胞反应由于受体的脱敏或下调，启动反馈机制从而终止或降低细胞 反应。,组成从细胞表面到细胞核的信号途径的各类蛋白有：转承蛋白：将信息简单地传给信号链的下一组分。信使蛋白：将信号从一部分传递到另一部分。接头蛋白：起连接信号蛋白的作用。放大和转导蛋白：通常由酶和离子通道蛋白组成，介导产生 信号级联反应。传感蛋白：负责信号不同形式的转换。分歧蛋白：将信号从一条途径传播到另外途径。整合蛋白：从2条以上途
9、径接受信号并整合后向下传递。潜在基因调控蛋白：在细胞表面被活化受体激活后迁移到细 胞核刺激基因转录。,第二节 细胞内受体介导的信号转导 由于受体分子在细胞上存在部位的不同，因此信号跨膜转导的方式也不同。与细胞内受体相互作用的信号分子是一些亲脂性小分子，可以通过疏水性的质膜进入细胞内与受体结合而传播信号。一、细胞内核受体及其对基因表达的调节 细胞内受体超家族的本质是依赖激素激活的基因调控蛋白。在细胞内，受体与抑制性蛋白结合形成复合物，处于非活化状态。当信号分子与受体结合，将导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，使受体通过暴露它的DNA结合位点而被激活。因此，这类受体一般都有三个功能结构域:位于C端的
10、激素结合位点，位于中部的是DNA或Hsp90的结合位点，N端是转录激活结构域。,类固醇激素、视黄酸、维生素D和甲状腺素的受体在细胞核内。这类信号分子与血清蛋白结合运输至靶组织并跨跃质膜进入细胞内，通过核孔与特异性核受体结合形成激素-受体复合物并改变受体构象；激素受体-复合物与基因特殊调节区(又称激素反应元件)结合，影响基因转录。类固醇激素诱导的基因活化通常分为两个阶段:直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段，快速发生。初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。这类激素的作用通常是影响细胞分化等长期的生物学效应。甲状腺素也是亲脂性小分子，作用机制与类固醇激素相同，
11、但也有个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞质膜上。,二、NO作为气体信号分子进入靶细胞直接与酶结合 NO是一种自由基性质的气体，具脂溶性，可快速扩散透过细胞质膜，到达邻近靶细胞发挥作用。由于体内存在氧及其他与NO发生反应的化合物(如超氧离子、血红蛋白等)，因而NO在胞外极不稳定，只能在组织中局部扩散，被氧化后以硝酸根或亚硝酸根的形式存在于细胞内外液中。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成需要一氧化氮合酶的催化，以L-精氨酸为底物，以还原型辅酶作为电子供体，等当量地生成NO和 L-瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。NO作为局部
12、介质在许多组织中发挥作用，靶细胞内具有鸟苷酸环化酶活性的受体的激活是N0发挥作用的主要机制。NO扩散进入靶细胞与靶蛋白的结合，可快速导致血管平滑肌的舒张，从而引起血管扩张、血流通畅。,第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导一、G蛋白耦联受体的结构与激活 G蛋白耦联受体：是指在和配体结合后，还要通过与G蛋白的耦联，才能对靶蛋白(效应酶或通道蛋白)产生作用，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为的一类特殊受体。G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白的简称，位于质膜内胞浆一侧，由G、G和G三个亚基组成，G和G亚基以异二聚体存在，G、G亚基分别通过共价结合脂分子锚定于膜上。G亚基本身具
13、有GTP酶活性，是分子开关蛋白。当配体与受体结合，三聚体G蛋白解离，并发生GDP与GTP交换，游离的G-GTP处于活化的开启状态，导致结合并激活效应蛋白，从而传递信号；当G-GTP水解形成G-GDP时，则处于失活的关闭状态，终止信号传递并导致三聚体G蛋白的重新组装，系统恢复进入静息状态。,G蛋白耦联受体,（a）神经递质乙酰胆碱与心肌细胞的膜受体结合，使得G蛋白的亚基与、亚基分开；（b）激活的、亚基复合物同K+离子通道结合并将K+离子通道打开；（c）亚基中的GTP水解，导致亚基与、亚基重新结合，使G蛋白处于非活性状态，使K+离子通道关闭。,G蛋白耦联受体,G蛋白,靶蛋白,配体,有些信号途径，效应
14、器蛋白是受游离的G亚基复合物激活的。G蛋白耦联受体介导无数胞外信号的细胞应答，G蛋白耦联受体家族包括多种应答蛋白或肽类激素、局部介质、神经递质和氨基酸或脂肪酸的衍生物的受体，以及哺乳类嗅觉、味觉受体和视觉的光激活受体(视紫红质)。尽管与这类受体相互作用的信号分子多种多样，受体的氨基酸序列也千差万别，但在所有的真核生物中都具有相似的7次跨膜结构。,视觉感受器中的G蛋白,光信号Rh激活Gt活化cGMP磷酸二酯酶激活胞内cGMP减少Na+离子通道关闭离子浓度下降膜超极化神经递质释放减少视觉反应。,视紫红质,视网膜,转导,磷酸二酯酶,二、G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路(一)以cAMP为第二信使的信
15、号通路 在该信号通路中，G亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶调节靶细胞内第二信使cAMP的水平，进而影响信号通路的下游事件，这是真核细胞应答激素反应的主要机制之一。cAMP浓度在在细胞内的迅速调节是细胞快速应答胞外信号的重要分子基础。多细胞动物各种以cAMP为第二信使的信号通路，主要是通过cAMP激活的蛋白激酶A(PKA)所介导的。通过激素引发的某些抑制物的解离导致酶的迅速活化是各种信号通路的普遍特征。以cAMP为第二信使的信号通路的主要效应是通过活化cAMP依赖的PKA使下游靶蛋白磷酸化，从而影响细胞代谢和细胞行为，这是细胞快速应答胞外信号的过程。,腺苷酸环化酶,催化域,胞外,
16、基质,激活性激素受体,激活性激素,肾上腺素 胰高血糖素促肾上腺皮质激素,抑制性激素,前列腺素E1 腺苷,酶的激活,酶的抑制,腺苷酸环化酶,cAMP,激活型G蛋白复合物,抑制型G蛋白复合物,抑制性激素受体,(二)磷脂酰肌醇双信使信号通路 通过G蛋白耦联受体介导的另一条信号通路是磷脂酰肌醇信号通路。其信号转导是通过效应酶磷脂酶C完成的。以磷脂酰肌醇代谢为基础的信号通路的最大特点是胞外信号被膜受体接受后，同时产生两个胞内信使，分别激活两个不同的信号通路，即IP3/Ca2+和DAG/PKC途径，实现细胞对外界信号的应答，因此，这一信号系统又称为“双信使系统”。,(三)G蛋白耦联受体介导离子通道的调控
17、离子通道耦联受体是由多亚基组成的受体/离子通道复合体，本身既有信号(配体)结合位点，又是离子通道，其跨膜信号转导无需中间步骤，又称配体门离子通道或递质门离子通道。化学信号神经递质(配体)通过与受体的结合而改变通道蛋白的构象，导致离子通道的开启或关闭，从而改变质膜的离子通透性，在千分之一秒内将胞外化学信号转换为电信号，继而改变突触后细胞的兴奋性。离子通道耦联受体既可分布在可兴奋细胞的细胞质膜上，一般是4次跨膜蛋白；也可分布在内质网或其他细胞器的膜上，一般是6次跨膜蛋白。这类受体对配体具有特异性选择；激活的通道对运输的离子也有选择性，一是由乙酰胆碱激活的通道，选择性运输Na+和Ca2+,二是-氨基
18、丁酸(GABA)激活的通道选择性运输Cl-，因此，这两种门控通道分别命名为乙酰胆碱门控Na+和Ca2+通道，以及-氨基丁酸门控Cl-通道。,电压门控Ca2+通道,神经递质,神经递质受体,神经冲动电信号,离子动作电位扩布,第四节 酶连受体介导的信号转导 通常与酶连接的细胞表面受体又称催化性受体。目前已知的这类受体都是跨膜蛋白，当胞外信号(配体)与受体结合即激活受体胞内段的酶活性。这类受体至少包括5类:受体酪氨酸激酶。受体丝氨酸/苏氨酸激酶。受体酪氨酸磷酸酯酶。受体鸟苷酸环化酶。酪氨酸蛋白激酶联系的受体。,一、受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路 受体酪氨酸激酶(RTKs)又称酪氨酸蛋白激酶
19、受体，是细胞表面一大类重要受体家族，包括6个亚族，50余种。它的胞外配体是可溶性或膜结合的多肽或蛋白类激素，包括神经生长因子、血小板衍生生长因子等多种生长因子和胰岛素。RTKs主要功能是控制细胞生长、分化。所有RTKs都由一个细胞外结构域(含有配体结合位点)、一个疏水的跨膜螺旋和一个胞质结构域(包括一个具有蛋白酪氨酸激酶活性的催化位点)组成。绝大多数RTKs是单体蛋白，配体在胞外与受体结合并引发构象变化。当配体与受体结合，激活受体的酪氨酸蛋白激酶活性，随即引起一系列磷酸化级联反应，终致细胞生理和/或基因表达的改变。这条信号通路的特点是不需信号耦联蛋白(G蛋白)，而是通过受体本身的酪氨酸蛋白激酶
20、的激活来完成信号跨膜转导。,受体酪氨酸激酶(RTKs)的6个亚族，,受体酪氨酸激酶的多肽链只跨膜一次，胞外区是结合配体结构域，胞内区肽段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位点。自磷酸化的结果是激活了受体的酪氨酸蛋白激酶活性，磷酸化的酪氨酸残基可被含有SH2结构域的胞内信号蛋白所识别并与之结合，由此启动信号转导。由RTK介导的信号通路具有广泛的功能，包括调节细胞的增殖与分化，促进细胞存活，以及细胞代谢过程中的调节与校正作用。各种不同的胞外配体(生长因子)与RTK结合，有时往往引起细胞内产生多向性的效应，包括早期和晚期基因表达。这种多向性效应是在配体作用下，产生多种信号转导的结果。,二、细
21、胞表面其他酶联受体(一)受体丝氨酸/苏氨酸激酶 受体丝氨酸/苏氨酸激酶又称为TGF-受体，这类受体的主要配体是转化生长因子-(TGF-)超家族成员，一旦受体被配体结合而活化，那么受体的激酶活性就能在细胞质内直接理想化并激活特殊类型的转录因子，进入核内调节基因表达。TGF-超家族包括TGF-1TGF-5五种成员，具有类似结构与功能，对细胞具有多方面的效应，依细胞类型不同，可能抑制细胞增殖、刺激胞外基质合成、刺激骨的形成、通过趋化性吸引细胞和作为胚胎发育过程中诱导信号等。,(二)受体酪氨酸磷酸酯酶 受体酪氨酸磷酸酯酶是一次性跨膜蛋白受体，受体胞内区具有蛋白酪氨酸磷酸酯酶的活性。胞外配体与受体结合激
22、发该酶活性，使特异的胞内信号蛋白的磷酸酪氨酸残基去磷酸化，因而在细胞信号系统中发挥特殊的调节作用。(三)受体鸟苷酸环化酶 受体鸟苷酸环化酶是一次性跨膜蛋白受体，胞外段是配体结合部位，胞内段为鸟苷酸环化酶催化结构域。受体的配体是心房肌肉细胞分泌的一组肽类激素心房排钠肽(ANPs)。当血压升高时，心房肌细胞分泌ANPs，促进肾细胞排水、排钠，同时导致血管平滑肌细胞松弛，结果使血压下降。介导ANP反应的受体分布在肾和血管平滑肌细胞表面。,(四)酪氨酸蛋白激酶联系的受体 酪氨酸蛋白激酶联系的受体本身不具有酶活性，但它的胞内段具有酪氨酸蛋白激酶的结合位点，它的活性依赖于非受体酪氨酸蛋白激酶。这类受体与配
23、体结合后，通过与之相联系的酪氨酸蛋白激酶的活化，磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基来实现信号转导。,三、细胞表面整联蛋白介导的信号转导 体外培养的正常细胞与癌变细胞，一个显著的区别是前者不能在悬浮培养条件下生长、分裂，必须依赖于细胞表面和细胞外基质之间建立接触。整联蛋白是细胞表面的跨膜蛋白，由和两个亚基组成的异二聚体，其胞外段具有多种胞外基质组分的结合位点，包括纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖。因此，整联蛋白不仅介导细胞与胞外基质黏附，起结构整合作用，更重要的是提供了一种信号途径，使胞外环境调控细胞内活性。整联蛋白的胞外结构域与胞外配体(如纤连蛋白)相互作用，可产生多种信号从而影响诸如细胞生长、运动、分化和
24、存活这些基本细胞活动。细胞与胞外基质之间形成的黏着斑是复杂的大分子复合体，黏着斑含有成簇的整联蛋白、细胞质蛋白和成束的称作应力丝的肌动蛋白纤维，黏着斑的组装既受信号控制又具有信号转导功能，通过酪氨酸激酶Src和黏着斑激酶(FAK)而实现。,第五节 信号的整合与控制一、细胞对信号的整合 细胞的信号传递是多通路、多环节、多层次和高度复杂的可控过程。在许多情况下，细胞的适当反应依赖于接收信号的靶细胞对多种信号整合的能力以及控制起作用信号的有效性。,(一)细胞对信号反应表现发散性或收敛性特征 对特定胞外信号产生多样性细胞反应的机制通常有3种情况。信号的强度或持续的时间不同从而控制反应的性质。在不同细胞
25、中，因为有不同的转录因子组分，所以即使同样受 体而其下游通路也是不同的。整合信号会聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。不同类型的受体识别与结合各自的特异性配体，来自各种非相关受体的信号，可以在细胞内会聚，收敛成激活一个共同的效应器的信号，从而引起细胞生理、生化反应和细胞行为的改变。相反，来自同一配体的信号也可以发散性激活各种不同的效应器，从而表现出细胞信号转导的发散性特征。,(二)蛋白激酶的网络整合信息 细胞各种不同的信号通路，主要提供了信号途径本身的线性特征。然而细胞需要对多种信号进行整合和精确控制，最后作出适宜的应答。细胞信号转导最重要的特征之一是构成复杂的信号网络系统，它具有高
26、度的非线性特点。在细胞中，各种信号通路之间的相互连结构成了信号网络系统，信号在网络系统的各节点中流动，并进行分析和整合。经信号网络系统分析、整合后的信号最终表现为特定的生理功能。最复杂的电脑可能也无法和最简单的细胞相比，电脑作为无生命的机械装置，简单的操作失误或线路故障，都可导致整个系统的瘫痪，而细胞则有一定的自我修复和补偿能力。通过蛋白激酶的网络整合信息调控复杂的细胞行为是不同信号通路之间实现“交叉对话”的一种重要方式。,二、细胞对信号的控制 细胞对外界信号作出适度的反应既涉及信号的有效刺激和启动，也依赖信号通路本身的调节，还有另一个重要机制，即信号的解除并导致细胞反应终止。信号的解除与终止和信号的启动对于确保细胞对信号的适度反应是同等重要的。当细胞长期暴露在某种形式的刺激下，细胞对刺激的反应将会降低或终止。细胞以不同的方式产生对信号的适应。1、逐渐降低表面受体的数目，游离受体的减少降低细胞对外界 信号的敏感性；2、快速钝化受体(使受体本身脱敏)，从而降低受体和配体的亲 和力，降低受体对胞外微量配体的敏感性；3、在受体已被激活的情况下，其下游信号蛋白发生变化，使通 路受阻。,
