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1、高分子材料类医疗器械生产质量管理规范检查要点指南（2016版）为加强对高分子材料类医疗器械生产质量管理体系及其监督检查工作，进一步贯彻国家食品药品监督管理总局有关规范实施具体要求，依据医疗器械生产质量管理规范、医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械，本指南结合高分子材料类医疗器械特点，针对医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械中重点检查条款进行解释和说明，并归纳明确了高分子材料类医疗器械生产质量管理体系中重点环节的审查要求，作为医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检查指导原则的有益补充，旨在帮助北京市医疗器械监管人员对高分子材料类医疗器械产品生产质量管理体系的认知和掌握，指导全市医疗器
2、械监管人员对高分子材料类医疗器械生产企业开展监督检查工作。同时，为医疗器械生产企业开展生产管理活动提供参考。本指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、医疗器械生产许可证现场核查、医疗器械生产监督检查等各项检查的参考资料。本指南所述高分子材料是用以制造人体内脏、体外器官、药物剂型及医疗器械的聚合物材料。本指南所述高分子材料类医疗器械主要包括吸氧管、导尿管、营养管路等管路类，血管介入器械、体外循环器械、溶药器、麻醉穿刺器械输注器具、扩张器等产品。当国家相关法规、标准、检查要求发生变化时，应重新讨论以确保本指南持续符合要求。一、机构与人员生产企业应当明确与质量
3、管理体系运行相关的管理职责，对管理职责进行文件和制度上的规定，目的是评价具有行政责任的管理者（决策层）能否确保企业建立一个充分和有效的质量管理体系。在生产企业开展无菌医疗器械生产管理活动中，应当建立相应的组织机构，明确生产负责人的相应职责，确定管理者代表在建立、实施并保持质量管理体系中的作用。应注意以下问题：（一）组织机构1.企业应当建立与医疗器械生产相适应的管理机构，明确各部门的职责和权限，明确质量管理职能以及相互沟通的关系，并形成文件,确保企业建立充分的、有效的、适宜的质量管理体系。2 .企业一般应设置生产、质量、技术、采购、销售等管理部门，且生产和检验应由不同部门负责，生产和质量部门负责
4、人不得互相兼任。3 .质量管理部门应具有独立性，应能独立行使保持企业质量管理体系正常运行和保证产品质量符合性的职能。其中，企业形成产品的过程中所包含的进货检验、过程检验、出厂检验等过程均须由质量管理部门的人员进行签字确认，且质量管理部门应具有产品质量最终放行权。（二）企业负责人1 .企业负责人应负责组织制定本企业的质量方针，质量方针要表明企业关于质量方面的全部意图和方向。企业应提出执行质量方针的具体措施意见及内涵解释，以便让全体员工充分理解。2 .企业负责人应负责组织制定企业的质量目标，质量目标应具有可操作性，可测量性，并要有具体的实施措施、计算方法、考核方法。此外，企业不宜以法规、标准、日常
5、工作的要求作为质量目标，质量目标内容应在质量方针框架下制定。3 .企业负责人应负责配备与质量方针、质量目标相适应，能满足质量管理体系运行和生产管理的需要的人力资源、基础设施和工作环境。4 .企业负责人应负责组织进行管理评审，制定定期进行管理评审的工作计划，规定一定的时间间隔由企业负责人开展管理评审。管理评审作为一个过程，应该明确过程的输入、输出，并应该保持评审的记录。5 .企业负责人应在管理层中指定管理者代表。管理者代表要确保各个过程的建立、实施和保持，并向企业负责人报告体系运行的情况、体系的业绩和任何改进的需求，管理者代表须全程参与现场考核。（三）其他人员1 .生产、技术和质量管理部门负责人
6、应具备相应的专业知识水平、工作技能、实践经验。企业应制定对其进行考核、评价和再评价的制度，并保存相关评价记录。2 .企业应确定影响医疗器械质量的岗位，规定岗位人员所必须具备的专业知识水平（包括学历要求）、工作技能、工作经验，并明确相关人员获得相应的学历证书或资质证书等，对从事上述岗位的人员应保存相应的培训记录。企业应确定在特殊环境条件或受控条件下工作的岗位，例如注塑、挤塑、吹塑、聚合、丝网印刷、制水、制气、末道清洗、初包装封口、灭菌、无菌加工等操作岗位，应对相关人员予以专业培训，并进行进一步的考核评价，证明其胜任该项工作，对无法满足要求的工作人员采取相应的处理措施。3 .企业对从事影响产品质量
7、的工作人员，特别是产品设计开发人员、从事关键工序和特殊过程的生产人员、检验人员等，应制定包含相关法律法规、基础理论知识、专业操作技能、过程质量控制技能及质量检验技能培训的制度，并保存相应记录。4 .企业对生产操作和质量检验岗位的操作人员，特别是关键工序、特殊岗位操作人员和质量检验人员，应制定评价和再评价制度，并应保存相关记录。5 .企业对进入洁净室（区）的人员应进行卫生和微生物学基础知识、洁净技术方面的培训及考核。应保持年度培训计划及进入洁净室（区）人员的培训和考核记录，培训记录应能体现对卫生和微生物基础知识、洁净技术方面的内容。临时进入洁净室（区）的人员，企业应当对其进行指导和监督。（四）人
8、员健康、卫生管理1.人员健康要求企业应明确生产人员健康、定期体检的要求，制定人员卫生管理文件及进入洁净间工作守则。直接接触物料和产品的操作人员每年应至少体检一次。患有肝炎、肺结核、皮肤病等传染性和感染性疾病的患者和体表有伤口者不得从事直接接触产品的工作。日常发现的生产检验人员存在发烧、流行感冒、痢疾、皮肤受伤等情况，不应进入洁净室（区），并按规定进行监督检查。2.人员净化要求企业应明确洁净环境工作人员清洁的要求，一般应经常理发、洗澡、剪指甲、不准化妆、不准佩戴饰物、严禁将个人物品带入洁净室等，并应明确检查人员。企业应明确人员进入洁净室的净化程序，一般应包含以下内容：（1）人流走向应科学合理，避
9、免交叉往复，应严格遵守从低洁净度区域向高洁净度区域方向流动。（2）人员净化室应包括一更（存外衣室）、二更（换洁净或无菌工作服、鞋）室、盥洗（手消毒）室、气闸室或空气风淋室等，气闸室的出入门应有防止同时打开的措施，并标明警示标识。（3）设置单人空气风淋室时，应按最大班人数每30人设一台，设置单人空气风淋室时洁净室工作人员超过5人时，空气风淋室一侧应设单向旁通门。（4）穿戴洁净工作服顺序为从上至下，一般顺序为工作帽、口罩、上衣、下衣、工作鞋。（5）净化区域的换鞋处，不同洁净级别的鞋不应交叉污染，宜采用双侧鞋柜进行有效隔离或地面标识，在洁净室内不应穿拖鞋。（6）盥洗室水龙头按最大班人数每10人设1个
10、，龙头开闭不宜采用手动式。洁净室（区）内裸手接触产品的操作人员应每隔一定时间对手进行消毒，并应规定员工手消毒的方法和频次。3.人员服装要求企业应明确所有与产品质量有关的人员服装要求，制定洁净工作服和无菌工作服的管理文件。（1）洁净工作服和无菌工作服应选择质地光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质的材料制作。洁净工作服和工作帽应有效遮盖内衣、毛发，对于无菌工作服还应能包盖脚部，并能阻留人体脱落物。（2）不同洁净度级别洁净室（区）使用的洁净工作服应定期在相应级别洁净环境中分别清洗、干燥和整理，并区别使用。无菌工作服可在10万级洁净室（区）内清洗，但应在万级洁净室（区）内整理，洁净工作服和一般的无
11、菌工作服应按规定进行消毒处理，但在万级下的局部百级洁净室（区）内使用的无菌工作服应进行灭菌处理。洁净工作服和一般无菌服的末道清洗用水至少为纯化水；有热原要求并在万级下的局部百级洁净室（区）内进行无菌加工使用的无菌工作服的末道清洗用水应为注射用水。（3）洁净室（区）工作鞋的清洗，应与洁净工作服的清洗分开,防止交叉污染。（4）企业应明确洁净区域内洗衣机的清洁要求，并保存相关记录。二、厂房与设施企业的资源管理包括对工作环境和基础设施的管理，应满足质量管理体系运行的需要。对生产环境有净化要求的生产企业应具有与所生产的医疗器械相适应的工作环境和基础设施，并应满足与产品的生产规模和质量管理要求相符合的生产
12、能力。（一）环境控制总体要求1.企业所具有的生产环境应做到卫生条件好、空气清新、大气含尘、含菌浓度低、无有害气体、自然环境好。生产厂房周围应达到四无（无积水、无杂草、无垃圾、无蚊蝇孳生地），宜无裸露土地。厂区周围应绿化，不应种植易发散花粉的植物。厂区主要道路的设置，应符合人流与物流分流的要求。周围道路面层，应采用整体性好，发尘少的材料。生产区、生活区、行政区及辅助区布局应合理，不应对净化厂房造成污染，应避免有空气或水等的污染源，并应远离交通干道、货场等。灭菌车间应设在僻静安全位置，并应有相应的安全、通风等安全设施，其设计建造应符合国家有关规定。2 .企业应根据所生产的高分子材料类无菌医疗器械的
13、质量要求，确定在相应级别洁净室（区）内进行生产的过程，避免生产中的污染。空气洁净级别不同的相邻房间之间的静压差应大于5帕，洁净室（区）与非洁净室（区）的静压差应大于10帕，阳性间与周围区域应保持相对负压。必要时，相同洁净级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。不同洁净度级别洁净室（区）之间应有指示压差的装置，洁净室（区）空气洁净度应从高到低、由内向外布置,洁净间内门的开启方向不应对洁净度高的区域造成污染，相邻房间的静压差不宜过高，以免产生乱流。洁净室的压差设置应合理，压差监测装置应处于正常的工作状态，便于观测，并具有检定标识。企业应明确对不同洁净级别压差、监测频次的要求，并保
14、存相关记录。3 .企业应明确洁净环境内的温湿度要求、监测频次和记录的要求。无特殊规定的，洁净室内的温度应控制在18。C28C,相对湿度应控制在45%65%,干燥间湿度一般应小于30%,并按班次监测。如有特殊要求的，温湿度应与产品及生产工艺相适应，温湿度监测装置应处于正常的工作状态，且具有检定标识。监测点应包括洁净室内每个房间，并易于观测；空气净化送回风系统应有温湿度控制设施。4 .洁净室（区）内人流、物流应合理，不应有交叉往复现象。人流通道应设置净化室，物流通道应设置净化设施，对生产过程中容易造成污染的物料应设置专用出入口。不同级别洁净室之间相互联系应有防止污染的措施，如气闸室或双层传递窗；洁
15、净室（区）与非洁净室（区）之间应设置双层传递窗;传递窗或（和）气闸室应有防止同时打开的措施，措施一般采用联锁结构，或标注两边不可同时开启的警示性标识；不同空气洁净度区域之间的物料传递如采用传送带时，为防止交叉污染，传送带不宜穿越隔墙，宜在隔墙两侧分段传送；物料传递路线尽量要短，以利于操作和过程控制；传递窗、气闸室等物流通道应有如紫外灯等对产品消毒的要求和措施。5 .企业的原料库、中间产品存放区（或库）和成品库等库房应与生产产品及规模相适应，应能满足产品生产规模和质量控制的要求。企业应制定库房管理的相关文件，明确储存条件的要求，并做好记录。企业应对库房保持一定的环境监控措施，必要时应有环境控制的
16、措施或设施。6 .企业的检验室和产品留样室（区）应与生产的产品及规范的要求相适应，留样产品的储存环境应与成品储存环境一致。企业所具备的检验和试验仪器设备及过程监视设备应能满足产品生产质量控制和质量管理体系运行以及质量控制的需要。7 .企业应制定生产设施维护保养规定，包括维护频次、维护方法等内容，保存基础设施维护保养记录和测试记录。若基础设施的维护保养工作外包（如净化厂房维护、制水系统维护），应保存基础设施外包维护的协议或技术要求，并保存相应记录。（二）环境污染控制要求1.在生产或使用中活性物质、灭活物质的污染（包括热原）对产品产生重要影响的无菌医疗器械，应对工作环境进行控制，对灭活的方法应予验
17、证并保存记录。此类产品的生产和包装应在有规范要求的、可控的环境下进行。8 .对需要控制产品初始污染菌的医疗器械，如果通过确认的产品清洁、包装过程，能将污染降低并保持一致的控制水平，应建立一个受控的环境来包含该确认的清洁和包装过程。生产企业可参考无菌医疗器具生产管理规范（YYOO33-2000）标准或自行验证并确定产品的生产洁净级别。9 .应对受污染或易于污染的产品进行控制。应对受污染或易于污染的产品、工作台面或人员建立搬运、清洁和除污染的文件。（三）洁净室（区）控制要求1 .材料洁净室（区）地面一般采用水磨石、自流平或PVC等耐酸耐磨的材料；墙面一般采用彩钢板，应平整光滑，接口应严密，无裂缝；
18、门窗不宜采用木制材料。工艺用水管路的材料应无毒、耐腐蚀、易消毒，可根据需要选择不锈钢管、聚丙烯、ABS工程塑料等材料。2 .密闭性洁净室内门窗、墙壁、顶棚、地面的构造和施工缝隙应采取密闭措施，不宜设置门槛；外窗应采用双层结构。空调机组进风口应设置如止回阀等防倒灌装置。3 .安全门安全门应有明显标识，应向安全疏散方向开启；安全门可采用落地玻璃封闭，并配备安全锤等开启工具；安全通道应无障碍。4 .防异物设施生产厂房应配有如灭蝇灯、门帘、纱窗、粘鼠板、挡鼠板等防尘、防虫和其他动物、异物进入的设施。企业还应对空调机组进风口采取防止异物进入的相应措施（如百叶窗等）。洁净环境的管理可参考北京市食品药品监督
19、管理局印发的医疗器械洁净室（区）检查要点指南（2013版）。三、设备（一）生产设备企业应结合自身产品的生产工艺等实际情况配备满足生产要求的相关设备，并建立生产设备台帐。企业生产产品的生产规模应当和质量管理的要求相符合。工艺装备常包括工艺装备常包括机械切削加工中的夹具、挤塑、注塑工艺的模具、零件运输过程中的容器或保护装置等等。1.安装在洁净室（区）内的设备，除满足产品品种、生产规模及其生产工艺参数要求外，还应布局合理，便于操作、维修和保养，不应有漏油、漏气、漏水等现象，应符合洁净环境控制的要求。对容易产生尘埃的生产材料或设备应有相应的防尘和防扩散措施。结构简单、噪音低、运转不发尘。对于不平整的表
20、面，或传动结构，或暴露在外的部件，宜采用不锈钢或其他符合净化车间要求的材料进行装饰性处理，以防设备在运行中影响环境的洁净度。2 .与物料或产品直接接触的设备、工艺装备及管道表面应无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连，应无死角并易于清洗、消毒或灭菌。3 .企业在生产过程中应保障产品或零配件运送、传递和储存时免受污染和损害，应使用工位器具，如采用周转箱、托盘等。企业应制定工位器具的管理文件并保存记录，明确使用、标识、清洗和消毒等要求。工位器具应能满足生产使用需要，满足产品防护要求，其表面应光洁、平整、不得有物质脱落，易于清洗和消毒。从原料开始到产品包装前，所有的物料、零配件和半成品都应放
21、置在清洁的专用工位器具中。工位器具应按区域存放，尽可能固定岗位和体现专用，不同区域的工位器具应严格区别和分开，有明显标识。工位器具应按规定清洗消毒，避免污染和损伤产品。（二）空气净化系统企业应有对环境进行监测的要求及方法并有满足环境监测的相关设备，保存了环境监测记录并评估了检测设备失效导致环境不合格可能造成产品在使用中的风险。若工作环境条件对产品质量可能产生不利影响，应具有监视和保持工作环境所需的设施、设备、资源和文件，应评价每一个重要参数、指示项或控制项，以确定其失控可能增加的风险，并应在需要时确保产品所处环境的可追溯性。企业应对环境控制系统进行确认，进行定期检查以验证该环境系统的正确运行，
22、并在一定周期后进行再确认。若停机后再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试或验证，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。（三）制水设备企业应根据其所生产的产品工艺及特性确定所使用的工艺用水的种类、用量及要求，并经过有效验证。1.企业应明确工艺用水的制备、使用、存贮、管理等要求，并保存相关记录。2 .企业应明确工艺用水制水设备使用管理的相关要求。工艺用水的输送或传递应能防止污染。若产品的加工过程需要工艺用水时，应配备工艺用水的制备设备，并且当用量较大时通过管道输送到用水点，应按规定对工艺用水进行检测。应明确工艺用水的储罐和输送管道定期清洗、消毒的要求和方法，工艺用水的管道应采用不锈钢或其他无毒材料
23、制成，产品生产工艺过程中需要用水的车间都应有出水口（如初洗、末道清洗、产品配制等）。3 .对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的无菌医疗器械，若水是最终产品的组成成分时，应使用符合药典要求的注射用水；若用于末道清洗，应使用符合药典要求的注射用水或用超滤等其它方法产生的同等要求的注射用水。与人体组织、骨腔或自然腔体接触的无菌医疗器械，末道清洗用水应使用符合药典要求的纯化水。对于直接或间接接触心血管系统、淋巴系统或脑脊髓液或药液的高分子材料类无菌医疗器械一般包括血管介入器械、体外循环器械、输注器具及组件、溶药器、麻醉穿刺器械、腹膜透析器械、血液透析器械等。在洁净环境挤塑加工的冷却
24、用水应符合纯化水的要求。4 .生产企业使用纯化水的，应自行制备；注射用水（灭菌注射用水）如用量较少时可以外购。工艺用水管理可参考北京市食品药品监督管理局印发的医疗器械工艺用水检查要点指南（2014版）、医疗器械工艺用水系统确认检查要点指南（2014版）或国家食品药品监督管理总局印发的医疗器械工艺用水质量管理指南。（四）制气设备企业应对工艺用气的制备、使用、检验、管理制定相应要求。洁净室（区）内使用的压缩空气等工艺用气应有气体净化处理装置，其原理和结构应满足所生产无菌医疗器械的质量要求。对于与产品使用表面直接接触的工艺用气，应控制和验证工艺用气中所含微生物和微粒（包括液体微粒），并保存相关记录。
25、对于不与产品使用表面直接接触，但是使用后排放到洁净室内的工艺用气，应控制和验证对环境的影响，可进行动态检测，并保存相关记录。（五）检验设备企业应建立检验设备的控制程序并形成文件，应具有检验设备台账，检验设备应满足企业规定的出厂检测项目、检验规程、环境监测和工艺用水监测的要求，企业应根据产品的实际情况进行配备。应当根据产品质量要求确定产品的初始污染菌和微粒污染的控制水平，定期对检测记录进行汇总和趋势分析。检测设备的控制程序中应对检测设备的搬运、维护和贮存过程中防护要求作出规定，以防止检验和试验结果失效。四、文件管理企业质量管理体系的运行所需要的文件和记录，应满足医疗器械生产质量管理规范及医疗器械
26、生产质量管理规范附录无菌医疗器械的相关内容。五、设计开发企业产品的设计开发的相关控制要求，应满足医疗器械生产质量管理规范及医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的相关内容。（一）设计开发控制程序文件中一般应明确设计策划、设计输入、设计输出、设计评审、设计验证、设计确认、设计更改、设计转换等方面的内容。（二）风险管理的要求可以作为设计开发程序的一部分，也可以制定单独的文件。应制定风险的可接受水平准则，并将医疗器械产品的风险控制在可接受水平，风险管理可参考医疗器械风险管理对医疗器械的应用（YY/T0316-2008）o企业对风险管理过程进行评审后，评审结果应形成风险管理报告。当原材料、原材料供方
27、、关键工艺、产品标准等方面的变化，应考虑重新提供风险管理资料并形成风险管理报告。对高分子材料类医疗器械进行危害判定时，应注意以下几方面：1 .可抽提物的成分与潜在的生物学危险。包括和可能输注药物的相互作用、和血液成分的相互作用、生物学评价等。2 .用于药物输注的器材还应排除由于器具对药物的吸附而导致药物浓度不足对治疗的影响。3 .生产加工过程可能产生的危害，包括生物学、化学、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、热原反应、断针、漏液、功能失效、不通畅、脱落、折断、标识不清等。（三）设计开发的输入应明确设计开发新产品的预期用途、安全性能、使用性能和法律法规要求及针对风险应采取的控制措施。高分
28、子材料类医疗器械的设计要求可参考相关国家标准、行业标准。（四）设计和开发输出应满足设计和开发输入的要求。设计和开发输出一般包括：1.采购信息，如原材料、组件和部件技术要求；2 .生产和服务所需的信息，如产品图纸（包括零部件图纸）、工艺配方、作业指导书、环境要求等；对于生产企业自己研制生产的原材料粒料，生产企业应提供详细的配方研制报告，及符合相关标准要求的验证报告；3 .产品接收准则（如产品标准）和检验程序；4 .规定产品的安全和正常使用所必须的产品特性，如产品效期、使用说明书、包装和标签要求等。产品使用说明书是否与注册申报和批准的一致：5 .标识和可追溯性要求；6 .提交给注册审批部门的文件；
29、7 .最终产品；8 .生物学评价结果和记录，包括材料的牌号、材料的主要性能要求、供应商的质量体系状况等。如输注器具类、血管介入类产品的生物学评价项目一般应包括：无菌、热原、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。生物学评价要求可参见医疗器械生物学评价（GB/T16886）系列标准。（五）应明确设计转换相关要求，并通过设计转换活动确定最终的生产工艺指导书、检验规程、原材料详细技术要求、生产设备清单。设计转换活动的有效性应进行评审。（六）应按照设计策划的要求进行设计验证。验证的方法可采用：产品检测/型式试验、变换方法计算、文件评审、与已经证实的类似设计比较。（七）应当明确灭菌工
30、艺和无菌保障水平，并提供灭菌确认报告。如灭菌使用的方法容易出现残留，应明确残留物信息及采取的处理方法。（八）设计开发确认应在产品交付和实施之前进行。设计开发确认方法包括临床试验和临床评价。对于需进行临床试验的，应符合法规要求并提供相应证明材料。对于需要进行临床评价的医疗器械，应提供试验报告和（或）材料。六、采购（一）采购流程企业应编制采购程序文件，主要内容应包含企业采购作业流程。应重点明确以下几个方面的规定：1.对不同的采购产品应规定不同的控制方式，并对采购文件的制定、评审、批准作出明确的规定。2 .对合格供方的选择、评价和再评价应予以明确规定。3 .对采购产品的符合性的验证方法进行规定。4
31、.对采购过程的记录应进行保持的规定。5 .实施采购和采购管理应进行规定。6 .采购属于医疗器械的产品，应保存医疗器械产品注册证，并应遵守相应的规定。7 .对原材料有相关强制性国行标的，采购产品的要求应不低于国家强制性标准的要求。需要进行生物学评价的材料，采购物品应当与经生物学评价的材料相同。（二）物料分类1.企业应具有物资分类明细表或物料清单，应至少包含产品名称、规格型号、技术指标或质量要求、分类等级等内容。应涵盖企业产品所涉及的全部原材料及辅料、耗材。应根据产品分类情况，对供方提出相应的控制要求。8 .企业采购的原材料应能满足设计输出的要求，采购属于医疗器械的原材料，应保存有效的医疗器械产品
32、注册证，并应遵守相应的规定。对采购的产品有相关强制性国家、行业标准的，如输注器具组件、高分子材料（如医用软聚氯乙烯、硅橡胶、透明质酸钠等）、硅橡胶等，采购产品的要求应不低于标准要求。对于来源于动物的原、辅材料应对去除病毒进行控制要求。9 .企业采购高分子类原材料，应明确原材料的技术指标或质量要求。高分子类原材料的技术指标或质量要求应包括各组件全部组成材料（包括主材及其所有辅材）的化学名称、化学结构式/分子式、分子量分布、商品名/材料代号、生物学性能要求、供应商名称、符合的标准等基本信息。应关注对粘合剂（如环己酮）、脱模剂、润滑剂（如硅油）、增塑剂（如DEHP）或其他添加物（如：色料添加剂、标记
33、物、不透射线的物质）等原辅料的要求。应明确上述物料的成分、使用量、溶出物,应关注环己酮的生物相容性要求。10 一次性使用无菌医疗器械产品（注、输器具）的全部注、挤、吹塑件均应在生产企业本厂区内生产；重要零、组件应在本厂区10万级洁净区内生产（自制或外购的产品单包装袋在30万级洁净区内生产），其中与药（血）液直接接触的零、组件和保护套的生产、末道清洗、装配、初包装等工序，必须在本厂区同一建筑体的10万级洁净区内进行。11 外购配套用注射器活塞、金属插瓶针、一次性使用注射针、一次性使用静脉输液针，必须是持有医疗器械生产许可证和医疗器械注册证书企业的产品。12 企业生产一次性使用注射器、输液器，其配
34、套自用组装注射针或静脉输液针的外购针管（已磨刃的针尖），必须是持有一次性使用无菌注射针或静脉输液针产品医疗器械生产许可证和医疗器械注册证书企业的产品。13 对于一次性使用麻醉穿刺包生产企业，企业应当至少生产一次性使用麻醉用针、麻醉导管、一次性使用无菌注射器和一次性使用无菌注射针等一次性使用无菌医疗器械中的一种产品，外购配套用医疗器械必须是持有医疗器械生产许可证和医疗器械注册证书企业的产品。（三）供方管理企业应制定对供方进行选择、评价和再评价的准则，评价范围一般包括：质量、服务、人员能力、供货能力、企业资信等。应保存供方评价的结果和评价过程的记录，对于首次选择的供方应关注其资质及其样品试用情况的
35、评价，对于非首次供方应关注生产、检验和采购部门对其产品使用情况的评价。企业应与合格供方应与之签订较为固定的供需合同或技术协议，以确保物料的质量和稳定性。对于涉及最终产品的安全性能的采购产品（如原材料、包装材料等），应保存对供方实施控制记录。采购文件中（可以在与供方的协议中形成）的表述应符合采购信息的要求，并应对采购信息可追溯性要求作出明确规定。企业可参考国家食品药品监督管理总局印发的医疗器械生产企业供应商审核指南，当产品委托生产时，应符合医疗器械生产监督管理办法（国家总局7号令）的相关要求。（四）采购记录企业应保存采购过程活动记录，如采购计划、采购合同、入库单等信息等，应保证关键物料的正向及逆
36、向追溯途径。（五）采购验证和确认1.企业应按规定的程序和方法实施采购验证。应具有采购产品的进货检验规范，明确检验项目、抽样方法、判定准则等。验证方式一般包括供方的认证情况、符合性证明材料、检验报告等，并保存采购验证记录。输注器具外购粒料的验证应符合一次性使用输注器具产品注册技术审查指导原则的要求。2 .企业对所用的初包装材料应进行选择和/或确认，所用初包装材料应不会在医疗器械的包装、运输、贮存和使用时对产品造成污染。3 .初包装材料应符合最终灭菌医疗器械的包装（GB/T19633-2005）的要求，其生产环境应与产品的生产环境相适应。与无菌医疗器械的使用表面直接接触、不清洗即使用的初包装材料，
37、其生产环境洁净度级别的设置宜遵循与产品生产环境的洁净度级别相同的原则，使初包装材料的质量满足所包装无菌医疗器械的要求，若初包装材料不与无菌医疗器械使用表面直接接触，应在不低于30万级洁净室（区）内生产Q4 .应对初包装材料进行验证，验证方案一般应包括如下内容：密封抗拉强度、封口剥离特性、渗漏试验、封口参数试验、灭菌抵抗力试验、加速老化试验等，可参考无菌医疗器械包装试验方法第1部分加速老化试验指南（YY/T0681.1-2009）包装封口确认可参考北京市食品药品监督管理局印发的无菌包装封口过程确认检查要点指南（2013版）。七、生产管理（一）生产工艺识别1 .企业应识别产品的全部特性和相应工艺流
38、程，并依据产品特性要求进行实现过程的质量策划，还应明确产品实现各阶段控制要求和必要的资源条件。企业应评价产品实现过程的质量形成因素，识别对质量有影响的相关过程，识别关键工序和特殊过程等内容。应制定形成文件的程序、要求、作业指导书以及引用资料和引用的测量程序。2 .企业应制定关键工序、特殊过程验证的规定，实施关键工序、特殊过程验证确认工作计划。应依据确认的结果制定关键工序和特殊过程工艺规范和作业指导书；并应按文件要求，保存活动记录。（二）产品防护1 .企业应制定产品防护的程序文件。产品防护的程序文件应包括产品标识、搬运、包装、贮存和保护，以及对产品的组成部分防护的内容。应根据对产品质量影响的程度
39、规定所生产的高分子类医疗器械及材料的贮存条件，应控制和记录这些条件，并在产品技术文件、标签和使用说明书中注明。贮存场所应配备环境监控设施，并应对贮存条件进行记录。2 .生产过程中产生粉尘、烟雾、毒害物、射线和紫外线的厂房、设备，应安装除尘、排烟雾、除毒害物和射线防护装置（如紫外光固化、激光打标、涂层、Eo气体排放、焊接、注塑、挤塑、印刷等过程）。企业应安装相应的防护和去除装置，若有害气体需排到大气中应进行适当的处理；必要时，企业应在文件中对有害物质限量做出规定。3 .生产设备所用的润滑剂、冷却剂、清洗剂不应对产品造成污染。应制定所用润滑剂、冷却剂、清洗剂的清单并规定选用要求；如有污染风险应采取
40、相应防污染措施，并做好相应的验证。如果所用助剂会对产品造成污染，即使在洁净室（区）内加工的零配件也应使用合适的方式末道清洁。在洁净室（区）内通过模具成型后不清洗的零配件所用的脱模剂应无毒、无腐蚀，不会影响最终产品的质量。企业应通过验证的方式证实脱模剂不会影响产品质量，一般应评价脱模剂的生物和化学性能。脱模剂应耐高温，不会被注塑件吸附。4 .企业在生产过程中必须进行清洁处理，或者从产品上去除处理物时，应编制产品清洁要求的文件，并加以实施。企业应在工艺文件中应明确对产品的清洁方法（包括清洁工艺的相关参数、清洁所需的介质等）的相关要求，并保存产品清洁过程记录。产品清洁要求，一般指在临床使用前常规的清
41、洁手段不能去除污染物，如金属注射针、穿刺针等，只有工厂采用专门方法和清洗剂才能有效去除。企业应根据产品的预期用途和生产工艺，明确产品微生物污染和微粒污染监视的要求，保存相关记录，进行趋势分析，必要时采取相应措施。5 .企业应根据产品质量要求和生产过程中的主要污染情况，采取适当的措施对进入到洁净室（区）的零配件、物料或产品进行清洁处理。应规定零配件、物料或产品进入洁净室（区）的净化程序并具备设施，净化程序和设施应能有效去除生产过程中的零配件或产品、外购物料或产品上的污染物。对于需清洁处理的无菌医疗器械的零配件，末道清洁处理应在相应级别的洁净室（区）内进行，所用的处理介质应能满足产品的质量要求。应
42、有末道清洁工艺验证，保存验证记录。末道清洁处理室的洁净度应和进一步加工产品区域的洁净度级别相同，使用的处理介质包括液体溶剂、气体或工艺用水等应满足产品质量的要求，所用介质的化学残留物不能对产品造成污染从而影响产品性能。（三）洁净室（区）卫生管理1.企业应明确洁净室（区）定期清洁、消毒的要求，对操作台面、墙面、地面、顶棚表面定期进行清洁。操作台应确保光滑、平整、无缝隙、不脱落尘粒和纤维，不易积尘并便于清洗消毒。与物料或产品直接接触的设备、工艺装备及管道表面应无毒、耐腐蚀，不与物料或产品发生化学反应和粘连，应无死角并易于清洗、消毒或灭菌。百级的洁净室（区）内不得设置地漏。在其他洁净室（区）内，水池
43、或地漏应当有适当的设计和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌，同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。一般应包括以下内容：（1）明确清洁消毒的项目、方法、频次的要求。（2）应明确如紫外灯、臭氧等空气消毒的方法、消毒时机、消毒频次、消毒时间、消毒记录等要求。紫外消毒应具有平面布置图和位置标识，应注意传递窗和气闸室内的消毒装置，保存使用记录。应对紫外和臭氧消毒的效果进行验证。（3）应明确洁具清洗、存放的要求，洁具不应存放在洁净室生产区域内，清洁工具的洗涤、干燥及洁具存放宜设于独立、卫生，且通风良好的洁具间。洁具间中清洁区、污染区标识应明显，卫生工具应无脱落物、易清洗、易消
44、毒。（4）应明确洁净室（区）内洗衣机的清洁要求，并保存相关记录。（5）应明确消毒剂的使用管理的要求，定期更换消毒剂，保存配制和使用记录，并对消毒效果进行评价或验证。（6）应当制定洁净室（区）的卫生管理文件，按照规定对洁净室（区）进行清洁处理和消毒，并保存记录。所用的消毒剂或消毒方法不得对设备、工艺装备、物料和产品造成污染。消毒剂品种应当定期更换，防止产生耐药菌株。2.企业应根据生产工艺制定清场的管理规定并保存清场记录。产品清场过程应能有效防止产品交叉污染。清场后可采用标识来确认已清场，生产前也应确定无上次生产遗留物。应注意空调机组停止工作时，为了防止污染应将所有的产品进行清理；生产产品或过程更
45、换时,为了防止交叉污染，应进行彻底的清场。清场记录可单独记录或与生产记录合并，如单独记录应可追溯到需清场的产品。（四）批号管理企业应建立批号管理文件，需明确原材料批、生产批、灭菌批、中间品批等批号的编写方法，规定生产批和灭菌批组批方法，并明确生产批号和灭菌批号的关系，生产批的划分应符合企业相关文件的规定。应注意大批号分解成多个小批号的接口管理问题，并应规定每批应形成的记录。（五）灭菌及委托灭菌1 .企业应依据产品相关要求，选择适宜的灭菌方法和无菌加工技术，执行国家相关法规和标准的规定，并对灭菌方法或无菌加工技术适宜性进行验证确认或评价，还应考虑在灭菌对产品性能的影响。使用非标准规定的灭菌方法，
46、应分析和提供该灭菌方法是否有科学依据，灭菌设备有无医疗器械注册证或相关允许上市的证明，并对灭菌过程进行确认，可参考医疗器械的灭菌微生物学方法第2部分：确认灭菌过程的无菌试验(GB/T19973.2-2005)o针对重复灭菌的，应在文件中明确相应要求，提供重复灭菌验证确认记录，包括灭活确认、其它性能确认(如化学性能、物理性能、生物相容性等)及对包装的影响。2 .无菌医疗器械生产企业应制定灭菌过程控制文件，包括：灭菌工艺文件；灭菌设备操作规程；灭菌设备的维护、保养规定；灭菌过程的确认和再确认；采用环氧乙烷灭菌时，环氧乙烷气体的进货及存放控制。3 .在以下情形应进行灭菌确认：首次使用灭菌设备；新产品
47、第一次使用该灭菌设备；经过一定的时间或灭菌条件：包括产品设计、产品包装、灭菌物品摆放方式、灭菌器、工艺参数发生变化等。4 .采用环氧乙烷灭菌时，灭菌工艺文件应包括医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制(GB18279-2000)或其它灭菌控制标准中规定的各项确认的要求，例如：设备调试、保养、维修、报废处理等规定；EO进货和存放规定，记录Eo供货商、浓度、供应量等内容；确认规定，包括方法、频次、时机等。5 .灭菌过程应与灭菌工艺文件保持一致，灭菌实施过程的记录应与确认的工艺文件内容一致。其中，环氧乙烷灭菌过程记录至少应包括灭菌产品名称、灭菌产品批号、灭菌器的编号、操作人员、灭菌全过程工艺参数(如灭菌
48、开始时间、投药量、灭菌结束时间、压力、湿度、温度)、环氧乙烷解析等信息；辐射灭菌记录应至少包含灭菌产品名称、灭菌产品批号、辐射源的编号、辐射剂量及剂量计溯源证明、辐射开始时间、辐射结束时间、操作人员姓名等；湿热灭菌记录应至少包含湿热灭菌方法、灭菌产品名称、灭菌产品批号、灭菌器编号、操作人员、灭菌全过程工艺参数（如灭菌开始时间、灭菌结束时间、有效灭菌持续时间及对应的压力、湿度、温度）等。6 .工作人员应严格执行灭菌设备操作规程。应按规定对灭菌设备进行维护和保养。灭菌设备应有自动监测及记录装置，灭菌过程和参数记录应完整、齐全，有可追溯性。设备记录输出参数项目应满足医疗器械环氧乙烷灭菌确认和常规控制（GB18279-2000）或其它灭菌控制标准规定的监控内容和要求，如温度、湿度、压力、Eo浓度和灭菌时间等，应可追溯。灭菌管理可参考北京市食品药品监督管理局印发的医疗器械灭菌工艺检查要点指南（2010版）。7 .委托方与受托方应签订具有法律效力的委托灭菌协议。企业应在充分考虑产品本身、产品包装物等因素的情况下，选择
