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1、肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝发生发展的相关研究进展张秋心,郑盛2.大理大学第二附属医院消化内科云南昆明【摘要】肠道微生态(Intestinalmicroecology,IM)是由肠道微生物群、肠道黏膜和肠道免疫系统组成的极其复杂的生态系统。非酒精性脂肪肝(nonalcoholicfattyliverdisease,NAFLD)是指在没有过量饮酒(男性每天30g,女性每天220g)或其他慢性肝病的情况下，存在超过5%的相关肝细胞出现脂肪变性，包括一系列广泛的表现，从单纯的脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsleatohepatitis,NASH)、纤维化，最终发展为肝硬化甚
2、至肝细胞癌。目前多项研究表明肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝的发生发展有着密切联系，本文就肠道微生态失衡与非酒精性脂肪肝的发生发展相关机制进行综述，并总结肠道微生态对NAFLD的治疗性预期，以期对NAFLD的预防和治疗提供依据。【关键词】肠道微生态；非酒精性脂肪肝；非酒精性脂肪性肝炎；肝硬化；肝癌【收稿日期】2023年7月13日【出刊日期】2023年8月18日DOI10.12208/j.ijcr.ResearchprogressontherelationshipbetweenIntestinalmicroecologicalimbalanceandtheoccurrenceanddevelopm
3、entofNonalcoholicfattyliverdiseaseQiuxinZhang1tShengZheng2DepartmentofGastroenterology,SecondAffiliatedHospitalofDaliUniversity,Kunming,Yunnan(AbstractIntestinalmicroecology,(IM)isanextremelycomplexecosystemcomposedofintestinalmicroflora,intestinalmucosaandintestinalimmunesystem.Non-alcoholicfattyli
4、verdisease(NAFLD)meansthatmorethan5%ofrelatedlivercellshavesteatosiswithoutexcessivedrinking(male3Ogperday,female2Ogperday)orotherchronicliverdiseases,includingawiderangeofmanifestations,rangingfromsimplesteatosistoNonalcoholicSteatohepatitis(NASH),fibrosisandsoon.Atpresent,manystudiesshowthatintest
5、inalmicroecologicalimbalanceiscloselyrelatedlotheoccurrenceanddevelopmentofnonalcoholicfattyliverdisease.Thispaperreviewsthemechanismofintestinalmicroecologicalimbalanceandtheoccurrenceanddevelopmentofnonalcoholicfattyliverdisease,andsummarizesthetherapeuticexpectationofintestinalmicroecologyonNAFLD
6、,inordertoprovidebasisforthepreventionandtreatmentofNAFLD.【Keywords】Intestinalmicroecologynonalcoholic;Nonalcoholicfattyliverdisease;NonalcoholicSteatohepatitis;LiverciiThosis;Hepatoma通讯作者：郑盛1前言NAFLD是一种累及肝脏内脂质过度沉积的一系列疾病，常伴有肥胖、糖尿病、血脂异常、血压异常等代谢紊乱。为了更准确地反映其发病机制，国际共识于2020年将NAFLD更名为与脂肪肝疾病相关的代谢（功能障碍）1,oNA
7、FLD全球患病率为25%,其中儿童中的患病率在8%到12%之间，而成人中的患病率在25%到48%之间口司。在美国，NAFLD及其亚型非酒精性脂肪性肝炎分别影响30%和5%的人群，已成为西方世界慢性肝病的主要原因，影响全球40%的普通人群及甚至达到90%的肥胖人群，包括从伴有或不伴有轻度炎症的脂肪变性（非酒精性脂肪肝）到非酒精性脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化的疾病连续体，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因，除了这些严重的并发症外,NAFLD还是动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素，而动脉粥样硬化性心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因,其次是肝脏相关死亡、肝外癌、肝癌和糖尿病相关死亡。NAFLD现在占每年
8、肝移植的8.4%,预计在未来10年NAFLD将成为需要肝移植的肝硬化的主要原因出叫非酒精性脂肪肝发病机制较为复杂，目前多项研究指出肠道微生态失衡在NAFLD的发生发展中发挥了关键作用，并有人提出肠道菌群通过肠-肝轴在代谢性疾病（包括非酒精性脂肪肝疾病）的病理生理学中发挥作用“L本文就肠道微生态失衡对NAFLD发生发展相关机制展开讨论,并总结肠道微生态对NAFLD的治疗预期，以期通过其发生发展相关机制对NAFLD的预防和治疗提供依据。尽管目前在其发病机制、诊断和治疗方面取得了进展，但其治疗方面仍存在挑战。目前为止还没有系统的NAFLD治疗手段，在病程早期识别高危患者，了解NAFLD的肝外表现，对
9、预防NAFLD的发生及发展，以改善肝病预后有着重要意义。2肠道微生态组成及生理功能肠道是人体最大的消化器官，它被双歧杆菌、乳酸菌、大肠杆菌、肠球菌、产气荚膜梭菌和假单胞菌等无数的微生物定植并持续暴露于其中。为了保护身体免受潜在病原体的侵害，肠道进化出了区域免疫特征，这些特征是由其独特的结构、功能和微环境所决定的，与一般的中央和外周免疫器官有很大的不同。肠道菌群及其产物所创造的肠道微环境显著影响该区域的免疫功能。反过来，特定的疾病调节和影响肠道菌群的组成，肠道菌群和免疫系统之间经常发生相互作用U,而肠道微生态由肠道微生物群、肠道上皮细胞和肠道黏膜免疫系统组成，这些组件相互依赖，并且建立了一个相互
10、制约的复杂交互网络。根据对人体的影响，分为共生细菌、机会致病菌、致病菌三类I肠道菌群主要根据自然属性进行分类，包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、疣微菌门、梭杆菌门和蓝藻门。大约98%以上的肠道菌群由四种主要类型组成-厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门。最常见的细菌属是拟杆菌属、梭菌属、消化球菌属、双歧杆菌属、真细菌属、乳球菌属、肠球菌属粪链球菌和消化链球菌”4）。肠道微生态参与消化吸收和物质代谢，抑制致病微生物的生长。此外，作为机体的天然免疫屏障，还可以调节肠道的先天免疫，控制黏膜屏障功能，并参与肠上皮细胞增生或凋亡等生理活动。当肠道微生态的稳态平衡受到干扰时，现有的核心肠道菌群
11、网络发生变化，将会导致肥胖、糖尿病、NAFLD等多种疾病”叫3非酒精性脂肪肝发病机制非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是目前世界范围内最常见的肝脏疾病，影响着美国超过三分之一的人口，由肝细胞内甘油三酯的积累引起，孤立性肝脂肪变性（Isolatedhepaticsteatosis,IHS）仍然是,个良性过程，而一个亚组发展为叠加的炎症活动和进展为NASH,伴或不伴纤维化P-。NAFLD发病机制及其发展为NASH的机制虽然已被广泛研究，但与疾病进展相关的机制并没有完全了解清楚。NAFLD发病机制涉及到包括脂肪组织和肠道在内的几个器官与肝脏之间的病理联系。易感患者脂质积累可促进脂肪毒物性和线粒体功能障
12、碍，从而引发肝细胞死亡、炎症、纤维化，目前游离脂肪酸和游离胆固醉已被确定为有毒物质。肠-肝轴的改变与NAFLD向NASH的进展有关，这种进展由生态失调、肠屏障改变和最终的细菌易位介导,可触发促炎和纤维化途径,最终导致肝硬化“7】。近年来NAFLD发病率越来越普遍，男性患病高于女性，其严重程度随年龄增长而增长“8L尽管发病率很高，其中大多数只表现出简单的脂肪变性，而只有少数受影响的患者出现炎症反应，并随后发生纤维化和慢性肝病。在这种背景下，充分了解非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的发病机制极其重要，尽管在这一领域取得了相应的进展,但目前关于NAFLD发病机制仍了解不完全。“二次打击”假设现
13、在已经过时了，因为它不足以解释NAFLD中发生的一些分子和代谢变化。“多重打击”假说认为多重伤害共同作用于遗传易感性受试者诱发NAFLD,并且提供了NAFLD发病机制更为准确的的解释。这些打击包括胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、营养因素、肠道微生物群及遗传和表观遗传因素收冽。此外，氧化应激、脂肪酸氧化、内质网应激、线粒体功能障碍、巨噬细胞（KUPffer细胞）、中性粒细胞、树突状细胞（DendritiCcells,DCs）B和T淋巴细胞参与了NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的潜在进化。这种对NAFLD复杂代谢失调的相互依赖的方法，整合相关研究，可能有助于更好地阐明发病机制，从而开发新
14、的个性化治疗，针对新生脂肪生成、慢性炎症和纤维化2叽最近，专家小组提出将NAFLD的命名改为代谢（功能障碍）相关的脂肪性肝病（Metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease,MAFLD）l24251o这个提议的改变是基于确定使用“非酒精”，然而同时它低估了多种代谢因素在NAFLD的发生和进展过程中的重要性2纥单纯性肥胖发生NAFLD时，绝大多数无明显表现，极少数发生脂肪变性，但也有少数伴有晚期疾病，即NASH,NASH相关的肝硬化和肝细胞癌(HepatocelIuIarcarcinoma,HCO127-28,o该疾病开始为肝脏脂肪变性，可发展为
15、NASH,如果纤维化增加，肝硬化和/或肝细胞癌的风险则也随之增加，目前肝活检被认为是NAFLD诊断和分期的金标准，然而需要早期使用可靠和易于应用的诊断工具，如非侵入性生物标记，以识别不同疾病早期阶段的患者四1。4肠道微生态对非酒精性脂肪肝病情进展的影响肠道微生物的平衡破坏，被称为生态失衡，肠道生态失调会改变肠道的代谢潜力，使得肠道菌群失调，从而改变胆汁酸代谢，这与NAFLD的发病机制密切相关便L肠道微生态失衡情况下肠道微生物群的组成和数量发生改变，从而影响身体的新陈代谢功能及肠道通透性改变，通过诱导炎症因子由血液循环进入肝脏导致非酒精性脂肪肝的发生。此外，有儿种假说为肠道微生物促进NAFLD的
16、发展和进展到NASH的途径提供了见解，包括全身通透性增加，导致细菌脂多糖释放到宿主，可能引发组织和全身炎症-33)。一旦肠道生态失调发生，肠毒素(内毒素、脂多糖)会损伤肠道上皮细胞，破坏屏障功能，增加内毒素的全身吸收。肠毒素通过从肠腔到肝脏通过肠系膜循环和淋巴系统刺激并释放各种细胞因子，例如肿瘤坏死因子(Tumournecrosisfactor-a,TNF-a)、白细胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白细胞介素(Interleukin-LIL-D和白细胞介素-8(Interleukin-8,IL-8)。急性期蛋白和转化生长因子(Transforminggrowthfactor
17、-,TGF-)可形成“二次打击”，导致单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪肝转化肝硬化和门静脉高压症团J叫据测NAFLD的生态失调导致外周和肝内免疫反应的变化，这可能有助于NASH的发展，微生物群可能导致NAFLD的机制包括破坏肠道上皮通透性,导致细菌抗原易位进入门静脉循环，在此与toll样受体和肝脏中的其他供受体结合引发下游肝脏炎症级联反应於3刀，同时也可能改变肠道短链脂肪酸(Short-chainfattyacids,SCFAS)和胆汁酸谱，这可能导致脂肪变性和NASHl38L与此同时有研究网指出肠道菌群通过肠.肝轴在代谢性疾病(包括非酒精性脂肪肝疾病)的病理生理学中发挥作用。肠-肝轴是指肠道及其微
18、生物群与肝脏之间的双向关系，由饮食、遗传和环境因素产生的信号整合而成。这种相互作用是通过门静脉建立的，门静脉可以将肠道衍生的产物直接运输到肝脏，以及肝脏反馈的胆汁和抗体分泌到肠道的途径。肠粘膜和血管屏障是肠道和肝脏之间相互作用的场所，限制微生物和毒素的系统传播，同时允许营养物质进入循环并到达肝脏。微生物群落的控制对维持肠-肝轴的稳态至关重要，肠-肝轴被破坏后会增加微生物暴露和肝脏的促炎环境，越来越多的证据表明，微生物衍生的代谢物，如三甲胺、继发性胆囊酸、短链脂肪酸和乙醇在非酒精性脂肪肝发病机制中的致病作用，因而肝硬化中肠屏障的严重紊乱与活菌易位、细菌感染和疾病进展有关*L另外Tokushige
19、K等人通过研究表明肠道微生态还可以通过酸代谢和法尼类X受体/内源性武田G蛋白偶联受体5(TakedaG-proteinreceptor5,TGR5)信号转导途径调节控制肝脏中脂肪重新合成甘油三酯的运输，从而影响胆汁性非酒精性脂肪肝的发生和发展。一般来说，肠道生态失调的发生与饮食密切相关，如高脂肪、高果糖及高胆固醇饮食等，并且有动物实验研究证明，在喂食高脂肪饮食的小鼠中，肠道微生态的失衡可能会阻碍胆碱向甲胺的转化，从而导致胆碱缺乏出现类似肝纤维化的进展网。5肠道微生态与非酒精性脂肪肝的治疗近年来越来越多研究表明肠道微生态失衡与NAFLD发生发展密切相关，且NAFLD发病率越来越高，若不加以控制疾
20、病有可能进一步进展，对其进行尽早干防止病情进一步进展是目前亟待解决的问题。目前治疗方式已不再局限于例如控制体重、加强锻炼、改善生活习惯等传统的治疗手段，而认为2型糖尿病的控制对NAFLD进展有极大的影响，因为它们与胰岛素抵抗和脂肪毒性的共同病理生理学相关。三分之一的2型糖尿病患者可导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌的非酒精性脂肪性肝炎14阳。虽然当前正在进行NAFLD/NASH治疗的几个药物试验,但目前为止还没有针对NAFLD/NASH的特异性药物治疗，除了维生素E和噬喋烷二酮衍生物，最近的试验主要集中在钠箭萄糖共转运体2(SOdiUm-glucosecotransporter-2SGLT2)抑制剂
21、和胰高血糖素样肽-1(Glucagon-Iikepeptide-1,GLP-I)类似物，预计未来将开发出有效的治疗方法口纥与此同时，ESIerWP等人眄脏内的脂质代谢、抑制果糖代谢、通过靶向胰岛素抵抗和/或脂肪代谢、调节血糖和同时改变多代谢途径来改变游离脂肪酸从脂肪到肝脏的输送，从而减少肝脏脂肪变性，且目前有多种方法可以操纵肠道微生物群，包括使用益生菌、益生元、合生菌、抗生素和草药中的一些活性成分。此外ChiY等人阳提出多氯联苯(PolyChlOrinat-edbiphenyl126,PCB126)具有改变肠道菌群的能力，使肠道菌群组成和结构发生变化的同时还可以改变血清和肝脏的生理状态，如血脂
22、异常、肝脏脂质累积和损伤，以及非酒精性脂肪肝病。另外也有研究网提出黄黄多糖被发现具有显著的抗炎、保肝、抗氧化和免疫增强作用，可显著改善肝损伤，对NAFLD具有潜在的治疗作用。目前NAFLD治疗的新治疗方法是针对病理生理途径上的一些里程碑，包括过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisomeproliferatoractivatedreceptors,PPARs)激动剂、胰高血糖素样肽-1激动剂、钠/葡萄糖转运蛋白2抑制剂、法奈素样X受体(Farnesol-IikeXreceptor,FXR)激动剂、益生菌和共生菌。目前维持肠道微生态平衡越来越备受关注，肠道微生物群为目前被研究作为NAFLD的治
23、疗靶点：几种针对肠道内稳态的不同方法，如抗生素、益生元、益生菌、共生菌、吸附剂、减肥手术和粪便微生物群移植(FecalmicrobiotatransplantationFMT)都是极好的选择158L6小结随着当今社会经济快速发展、生活水平的提高及人类生活方式的改变，一些发病相关危险因素如肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗、菌群失调等使得NAFLD发病率越来越高。NAFLD的发病机制复杂，目前研究多聚焦于肠道微生态失衡对NAFLD发生发展的相关机制，为NAFLD的治疗开辟了新思路，并且国内外已有大量研究证实肠道微生态的失衡与NAFLD发生发展密切相关，由此可见维持肠道微生态平衡对治疗NAFLD起着至关重要
24、的作用。尽管基于微生物疗法对NAFLD的治疗已显示出一定的效果，因人类肠道菌群是一个复杂的生态系统，对肠道菌群的全面了解，包括其组成根据地理区域、性别、年龄的差异仍有待考究。参考文献1 RongL,ZouJ,RanW,elal.Advancementsinthetreatmentofnon-alcoholicfattyliverdisease(NAFLD).FrontEndocrinol(Lausanne).2023;13:.2 EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver(EASL);EuropeanAssociationfortheStudyofDiab
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