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1、胰岛素及口服降糖药Insulin and oral hypogl ycemic agents,Chapter 37,发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素有关；DM的分类型(IDDM)：自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏。需终生补充胰岛素型(NIDDM)：为老年病-胰岛素抵抗(INR)，胰岛素相对缺乏控制饮食，口服降糖药,Introduction of DM,第一节.胰岛素第二节.口服降糖药,Outline,胰岛素增敏药餐时血糖调节药-葡萄糖苷酶抑制药磺脲类 双胍类新型降血糖药（了解）,第一节 胰岛素,来源体内过程药理作
2、用作用机制临床应用不良反应,由细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。由A、B链，通过二硫键以共价键相连65年我国首先合成牛胰岛素药用的多由猪、牛胰岛提取。也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得人胰岛素,【体内过程】口服无效，必须注射给药（皮下注射）代谢快（910min），但作用可维持数小时（分 布于组织与组织结合在其中发挥作用）。延长其作用时间，可用碱性蛋白与之结合，再加 入微量的锌使之稳定制成中效及长效制剂。中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。,速效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素 单组分胰岛素,溶解度高 可静脉注射 皮下注射起效迅速,低精蛋白锌胰岛素 珠蛋白锌胰岛素,精蛋白锌胰岛素,高纯度
3、胰岛素,分类：按起效快慢、达峰时间、维持时间的不同可分为以下四种,【药理作用】1、降血糖去路来源,增加葡萄糖的转运 加速葡萄糖的氧化和酵解 促进糖原的合成和贮存,抑制糖原分解抑制糖异生,2、脂肪代谢,增加脂肪酸和葡萄糖的转运 促进脂肪合成 抑制其分解游离脂肪酸 酮体生成,糖尿病（胰岛素缺乏）脂肪动员血脂升高，动脉硬化，酮症酸中毒,4、加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血流，在 伴发相应疾病时应予充分注意。原因：血糖交感神经兴奋,3、蛋白代谢,增加氨基酸的转运促进蛋白 质的合成 抑制蛋白质的分解AA生成糖异生,【作用机制】（了解）通过作用于靶细胞膜的insulin-R而产生效应。,临床应用,1、糖
4、尿病IDDMNIDDM经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病,2、纠正胞内缺K+极化液（GIK，由胰岛素、葡萄糖与 KCl组成）提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治低钾性快速型心律失常3、能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰,【不良反应】1.低血糖,原因：胰岛素过量；未按时进食 或过度的体力活动。表现：饥饿交感兴奋症状防治：糖水和葡萄糖溶液注意：鉴别低血糖昏迷和酮症酸中毒性 昏迷及非酮症性高渗性昏迷,2.过敏反应：原因,4.胰岛素抵抗(耐受
5、)急性抵抗慢性抵抗,3.脂肪萎缩：见于注射部位,急性抵抗性（原因、处理）原因,A.应激状态血中抗胰岛素物质(如糖皮质激素),B.出现并发症（如酮症酸中毒）,处理调整酸碱、水电解质平衡（补钾），加大胰岛素剂量,葡萄糖的摄取、利用pH降低胰岛素与受体结合,血中游离脂肪酸和酮体,慢性抵抗性临床指每日需用胰岛素200U以上，且无并发症者。,原因.受体前异常 insulin-Ab+insulin妨碍胰岛素向靶部位转运。.受体水平变化a.受体数目减少 b.受体与胰岛素亲和力减低.受体后失常 靶细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常.,第二节 口服降血糖药,Oral Hypoglycemic Drugs胰岛
6、素增敏药餐时血糖调节药-葡萄糖苷酶抑制药磺脲类 双胍类,胰岛素增敏药-噻唑烷酮类化合物 罗格列酮 rosiglitazone 环格列酮 pioglitazone 吡格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone【药理作用】1、改善胰岛素抵抗、降低高血糖2、改善脂肪代谢紊乱 3、对型糖尿病血管并发症的防治作用 4、改善胰岛B细胞的功能,机制：与竞争性激活 PPAR有关，调节胰岛素反应性基因转录,单用或与磺酰脲类及双胍类联用均有作用。,【临床应用】主要用于治疗胰岛素抵抗和型糖尿病。【不良反应】有良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状
7、等。值得注意的是该类药物中的曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。,二、磺酰脲类第 一代：甲磺丁脲（最弱、最短）、氯磺丙脲（最长）第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列美脲第三代：格列齐特。【药理作用及作用机制】,1、降血糖作用 特点 机制,对正常人及糖尿病患者 均有降糖作用。对胰岛功能丧失者无效。,刺激胰岛素B细胞释放胰岛素。增加胰岛素与靶组织的结合能力（长期降糖）。降低血清糖原水平（抑制胰高血糖 素的分泌）。,2、对水排泄的影响 抗利尿作用（格列本脲、氯磺丙脲）原因：促进ADH分泌和增强ADH作用 临床应用：尿崩症。3、对凝血功能的影响（第三代磺酰脲类）可
8、减弱血小板粘附力，刺激纤溶酶原的合成。有利于改善糖尿病的凝血和血管栓塞倾向。,【临床应用】1、糖尿病（型糖尿病）。2、尿崩症 只用氯磺丙脲。？【不良反应】1、胃肠道反应2、中枢神经系统：大剂量氯磺丙脲引起。3、过敏反应：粒细胞减少、胆汁郁积性黄疸。4、严重的不良反应：持久的低血糖，常为药物过量所 致，尤其是氯磺丙脲。新型磺酰脲类降糖药较少引 起低血糖。,三、双胍类（二甲双胍、苯乙双胍）1、特点降低糖尿病患者的血糖，对正常人的空腹血糖无 影响，但可降餐后血糖。对胰岛功能丧失者仍有效。2、机制去路：促进脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用。来源：降低葡萄糖在肠的吸收及糖的异生；抑制胰高血糖素的释放。抑制肝
9、糖原的分解。,【临床应用】主要用于轻症糖尿病，尤其用于肥胖者及单用饮食控制无效者。【不良反应】1、严重的是乳酸血症、酮血症；较少见低血糖。2、胃肠道反应（发生率较磺酰脲类高）。,四、其它类 阿卡波糖（-葡萄糖苷酶抑制剂）机制：抑制小肠中各种-G.S苷酶的活性淀粉 分解为G.S的速度减慢，吸收延缓特点 以降低餐后血糖为主 降糖作用缓和。单用或与其它降糖药联用 注意：减少单糖的摄入。,瑞格列奈 Repaglinide,第一个餐时血糖调节药特点：快15起效，1h达峰值，T1/2 1h模仿生理性分泌，促进胰岛素释放应用：II型糖尿病及老年人 且适用于糖尿病肾病者,Key pionts,掌握内容：胰岛素、胰岛素增敏药、磺酰脲类降糖特点、临床应用及主要不良反应。双胍类、-糖苷酶抑制及瑞格列奈的主要特点熟悉内容：胰岛素、胰岛素增敏药、磺酰脲类的降糖机制了解内容：胰岛素的来源与体内过程。,
