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1、2023/11/6,1,在药物设计中前药原理是一种最常用的对先导化合物优化的原理。,第五章 前药(prodrugs)原理,前药（Prodrug）是指一类在体外无活性或活性较小，在体内经酸或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。,它常常是把活性药物（原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的。,5.1.1、前药概念,5.1 前药概述,2023/11/6,2,前药概念最早由Albert于1958年提出:“前药是经生物转化后才显示药理作用的化合物”。但是这个定义过于广泛，既包括了一些天然存在的前药(例如可待因在体内转化成为吗啡发挥麻醉作用)，又包括了本身具有生物活性的分子经有意识结构修饰而得到
2、的前药。,而现代的前药概念一般是指体外无活性或活性较小，在体内经过酶促或非酶促作用，释放出活性分子而发挥药效的化合物。,2023/11/6,3,第三，一般希望前药在体内产生原药的速率应是快速的，以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但当修饰原药的目的是为了延长作用时间，则可设计代谢速度缓慢的前药。,前药的特征一般包括三个方面：,第一，前药应无活性或活性低于原药；,第二，原药与载体一般以共价健连接，但到体内可断裂形成原药，此过程可以是简单的酸、碱水解过程或酶促转化过程；,5.1.2、前药的特征,2023/11/6,4,前药与药物制剂的区别:药物制剂主要是改变药物的物理性质，使之更容易发挥药效，它并不
3、改变药物分子的化学结构。而前药相对母药来讲是一个具有新化学结构的分子。,2023/11/6,5,前药设计原理是指为改善药物分子(通常称为母药)在体内传输性质方面的缺陷，在母药分子上通过化学修饰的方法连接一个或多个载体基团形成在体外无活性的前药。,前药进入体内后在作用部位可以经酶促或非酶促反应脱去载体基团，释放出母药而发挥治疗作用。,5.1.3、前药设计原则,前药设计的目的在于克服药物在体内传输性质的缺陷，也就是克服药物到达作用部位的障碍。因此，在进行前药设计之前首先要了解药物必须要克服哪些障碍，这样才能有针对性地去设计前药。,2023/11/6,6,而药物在药代动力学相，药物在吸收、分布、代谢
4、和排泄过程中主要会面临如下问题:(1)药物通过胃肠道黏膜或血脑屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;(2)由于“首过效应”，药物的生物利用度低;(3)药物吸收和排泄太快，难以发挥长效作用;(4)药物因在非靶部位分布带来的刺激性或毒副作用;(5)药物分布靶向性差。,在药剂相，药物面临的主要“障碍”有：药物在制剂方面的缺陷、药物水溶性差、药物具有不良气味和组织刺激性等。,2023/11/6,7,合理的前药设计主要分为3个步骤:首先是要明确前药设计需克服的主要问题，其次要确定药物产生最佳疗效所需要具有的理化性质最后选择合理的结构修饰方式使药物具有合适的理化性质并能在作用部位释放出母药。,在前药设计中还必
5、须遵循如下原则:(1)选择母药分子中最合适的官能团进行化学修饰;(2)确定机体内能使前药发挥所需的生物活性的机制和酶系统;(3)前药的合成和纯化应简易可行;(4)前药在大量存放时化学性质必须稳定，并可与各种制剂辅料配伍;(5)母药分子在体内必须能从前药得到释放(理想的情况是定量释放);(6)必须考虑前药和与母药相连的载体基团的毒性。前药和裂解后的载体应无生物活性。,2023/11/6,8,(9)消除特殊味道及不适宜的制剂性质等多种目的,5.1.4、前药设计的目的和作用,(1)提高药物的选择性 改变药物的物理化学性质，原药经修饰后，可以达到提高药物对靶部位作用的选择性；,(2)改善药物在体内的吸
6、收、分布、转运与代谢等药代动力学过程,(3)可药物延长作用时间；,(4)改善药物的吸收，提高生物利用度；,(5)降低毒副作用；,(6)提高药物的化学稳定性；,(7)可增加水溶性，,(8)改善药物的不良气味；,2023/11/6,9,5.1.5、前药设计方法,在进行前药设计时应考虑的核心问题是:母药能否从前药分子中释放?在什么时候和什么部位以何种速度释放?以及释放的量?,影响前药在体内转化为母药的因素有很多。首先是母药分子与载体基团之间化学键的性质，这也是前药设计需考虑的基本问题。其次，前药在体内可通过多种化学反应转化为母药，以酶催化水解反应最为常见，还原反应和氧化反应也可以在体内激活前药。,2
7、023/11/6,10,醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基酸化，可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以延长药物的半衰期，改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。,制备前药的方法有多种：,羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸类宜形成酯、酰胺，如布洛芬（Ibuprofen）对胃肠道有刺激性，与吡啶成甲酯后，刺激性大为改善。,胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式；,羰基类则可通过SchiffS碱、肟、缩醛或缩配等的形成来制备前药。,2023/11/6,11,前药设计的主要方法如下：,2023/11/6,12,前药的分类:5.2 载体前药(carrier-linke
8、d prodrugs)5.3生物前体药物(bioprecursors prodrugs)5.4 协同前药或称孪药(twin drugs)。,5.2.1小分子载体前药5.2.2 双前药(double prodrug)或前前药(pro-prodrug)5.2.3 糖类前药,5.2.1.1 酯类前药 5.2.1.2 酰胺类前药 5.2.1.3 胺和季铵型前药 5.2.1.4 缩酮前药 5.2.1.5 曼尼希碱前药,5.2.2.1羟基类药物的双前药 5.2.2.2羧基药物的双前药 5.2.2.3磷酸基药物的双前药 5.2.2.4胺类药物的双前药 5.2.2.5杂环NH的药物双前药 5.2.2.6磺酰氨
9、基药物的双前药5.2.2.7其他类双前药,5.2.3.1 单糖类前药 5.2.3.2 双糖类前药5.2.3.3 多(寡)糖类前药 环糊精类前药5.2.3.4 聚糖类前药,2023/11/6,13,载体前药是将活性分子与运转部分暂时连接，转运部分常具有亲脂性，在适当的时候通过简单的水解反应将运转部分与原药分开。这样的前药没有活性或只有较低的活性运转部分应该无毒，并能够保证有效的动力学释放活性分子。,2023/11/6,14,5.2.1.1 酯类前药,(1)羧酸酯前药(2)甘油酯前药(3)氨基酸酯前药(4)磷酸酯前药(5)磺酸酯前药,2023/11/6,15,5.2.1 载体前药(小分子载体前药)
10、,5.2.1.1 酯类前药,含有羟基或羧基的药物常被转化为酯类前药，然后在体内经酷酶水解释放母药。由于酯酶在血液、肝脏和其他器官或组织中有着广泛的分布，酯类前药的应用最为广泛。此外，对药物进行不同的成酯修饰，将会使分子具有合适的脂水分配系数和体内分解性。酯类前药在体内的水解速率同时取决于酰基部分和醇部分取代基的电性效应和立体效应。值得注意的是，酯类前药的化学水解性和体内酶促水解性的规律并不一致。因此要预测酯类前药的水解速率，最好在有血浆或组织匀浆存在下进行体外酶水解速率测定。此外，前药在不同种属生物体内的水解速率存在差异。例如，酯类前药在大鼠体内的水解速率要高于人体内的水解速率，而在狗体内的水
11、解速率要低于人。因此在评价酯类前药的有效性时应注意上述问题。,2023/11/6,16,2023/11/6,17,(1)羧酸酯前药,醇、烯醇和酚羟基类药物经酰化合成羧酸酯前药：,羧酸基类药物经醇酯化得羧酸酯前药：,2023/11/6,18,戊昔洛韦生物利用度比阿昔洛韦高35倍,现已成功取代阿昔洛韦成为治疗带状疱疹和生殖疱疹的一线药物,2023/11/6,19,依那普利酸由于存在两个羧基，极性太大影响口服依那昔利酸经单酯化反应生成单乙酯前药依那普利(1984年上市)，增加了其脂溶性。依那普利在体内代谢水解，游离出羧酸基，可以选择性与活性中心亲和，为一很强的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。,20
12、23/11/6,20,(2)甘油酯前药,羧酸基类药物经甘油二酯酯化得甘油酯前药，,2023/11/6,21,口服抗淋巴瘤药物苯丁酸氮芥经甘油二酪酯化成棕榈酸甘油酯前药(有利于靶向传输)，以播散的淋巴白血病小鼠为模型，口服前药小鼠的存活时间延长药代动力学研究表明，前药的淋巴转运为给药剂量的26，而母药仅为3.4。,甘油酯前药有利于减羟口服抗炎药对胃肠道的刺激。这个方法已用于阿司匹林、吲哚美辛和萘普生等药物。它们的口服活性曲线表明，这些前药有生物活性，对胃的刺激显著减羟。,2023/11/6,22,氨基类药物经碳酸衍生物酰化制成氨基酸酯前药,(3)氨基酸酯前药,2023/11/6,23,醇、烯醇和
13、酚羟基类药物经磷酰化得磷酸酯前药：,(4)磷酸酯前药,2023/11/6,24,抗原虫药甲硝唑对螨虫有很好的杀灭作用，是药用化妆品肤螨灵的主要成分，但它在水中溶解度小，往往在药中析出，有沙粒感，制成磷酸酯钠盐，在水中溶解度就大大提高了。,2023/11/6,25,醇、烯醇和酚羟基类药物经磺酰化得磺酸酯前药：,N-特丁基去甲肾上腺素经对甲苯磺酰化得到磷酸酯前药双甲苯喘定。双甲苯对狗产生比母体药物持续长久的支气管扩张活性，而且该药是优先分布在肺部组织而不是血浆或心脏产生支气管扩张作用后，该前药的生物转化也不伴有对心脏和血管作用。,(5)磺酸酯前药,2023/11/6,26,5.2.1.2 酰胺类前
14、药,羧酸基类药物经酰胺化得酰胺前药,维生素类药物乳清酸水溶性小，制成它的前药N,N-二甲基乳清酰胺，大大提高了水溶N，N二甲基乳清酰胺前药在体内转变为活性药物乳清酸,2023/11/6,27,胺类药物经酰化得酰胺前药：,多巴胺(Dopamine)具有兴奋-受体的作用，也具有一定兴奋-受体的作用，是一较好的抗休克药但只能静脉滴注给药。多巴胺的氨基经酰化得到的N-丙氨酰多巴胺，可供 口服，作用时间延长,2023/11/6,28,磺胺类药物经酰化得磺酰胺前药：,磺胺二甲异噁唑(Sulfanamide)是降糖和利尿的药物，味道极苦，为了消除它的苦味；可在N1上引入乙酰基铡成前药，N1-乙酰磺胺二甲异噁
15、唑在肠道中转化为母体药物而发挥作用，且作用持久，适用于液体口服制剂的配制,2023/11/6,29,5.2.1.3 胺和季铵型前药,(1)胺类前药:,含一NH一氮杂环类药物经烷基化得胺前药,2023/11/6,30,制成前药呋喃氟尿嘧啶(喃氟啶)后，可以口服给药，t1/2达到5h，而且毒性仅为母药的1/41/7。,5-氟尿嘧啶(Fluorouracil)是一种常用的抗癌药，它对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌等也有很好的疗效，是治疗实体肿瘤的首选药物但它口服吸收效果极差，主要应用注射给药，t1/2为20min，且毒性反应大。,2023/11/6,31,(2)季
16、铵型前药,氮杂环类药物经烷基化得季铵前药,匹罗卡品(Pilocarpine)在眼内迅速代泄，其缩瞳作用维持时间很短。匹罗卡品经十六酰氧甲基化制成十六酰氧甲基匹罗卡品。该季铵前药含有一个亲脂性侧链，对家兔实验证明能迅速被吸收，仅为匹罗卡品1/10的剂量，且会产生更持久的作用。十六酰氧甲基匹罗卡品水解释放出匹罗卡品而发挥药效。,2023/11/6,32,2023/11/6,33,酮类药物经缩酮化得缩酮前药：,5.2.1.4 缩酮前药,前列腺素E2(Prostaglandin E2)的化学性质不稳定，将其C9的羰基制成缩酮类前药，使其稳定性增加，可以口服，到体内代谢释放出前列腺素E2。,2023/11/6,34,许多酰胺、亚胺、内酰胺及其他酸性类似物与适当的醛、胺反应，得到相应的曼尼希 碱，可获得理化性质较好的前药。,5.2.1.5 曼尼希碱前药,如抗癫痫药酰胺咪嗪，水中几乎不溶，只能口服给药将其与甲醛和二乙胺、二丙胺、哌啶反应形成不同的曼尼希碱，再制成盐酸盐，水溶性比母药大10倍，血浆浓度比酰胺咪嗪高，显效迅速疗效好,
