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1、药物中间体的合成,Synthesis of Drug intermediate,学好药物中间体合成是很有钱途的！,两点个人能力体现：,一：知道用什么方法去合成一个产品,二：知道怎样去合成一个产品，知道具体操作方法 a:原料及用量；b：反应的条件；c:实验步骤；d:纯化分离方法；,第一章 卤化反应,氟化反应:氟化试剂通常很危险，但是氟化产品很贵，发展安全的氟化试剂是难点也是热点氯化反应:POCl3,SOCl2,NCS溴化反应:Br2,NBS,HOBr or HBr+H2O2碘化反应：I2,NIS,第一节 不饱和烃的卤加成反应,一、不饱和烃和卤素的加成反应,1.卤素对烯烃的加成,由于碳碘键的不稳定
2、性，在光照下易断裂，回到原来的烯烃。,氯或溴对烯烃的加成,用氯气做反应在化工厂用的多，但是实验室用的不多，液溴在实验室和工厂使用比较广泛，但液溴的成本较高,反应投料表：,注意事项：1：别让溴蒸汽接触到人，在通风好的地方实验；2：用过液溴的容器应用Na2SO3溶液处理,10 mL烯烃，磁子及250 mL CH2Cl2加入到500 mL三颈瓶中，冰浴冷却至零度，开始搅拌，然后往体系中慢慢滴入5.4 mL Br2，15分钟后TLC跟踪反应至原料消失，停止反应，往体系中通N2吹跑HBr，然后加入10%Na2SO3溶液100mL，分液，有机相减压浓缩，得到粗产品液体。如果需要高纯度的产品，粗产品还得减压
3、蒸馏。,实验操作：,实验装置：,Br2在合成中的应用：,实案分析,实案分析,思考题：,产品要求:97%以上纯度，自己设计方法及实验方案,有时可发生重排：,重排必要条件：双键旁边连有季碳,亲核溶剂参与的反应,溶剂为H2O，RCOOH，ROH,该反应用处不大，选择性不高，产物提纯不方便,2.卤素对炔烃的加成,溴化锂的作用:增加 Br-的浓度，减少副反应。,反式加成，可制备反式二卤代烯烃,二、不饱和羧酸的卤内酯化反应,碘内质化反应,优先生成五元环，也可生成大环有机合成常用来构建大环内酯,三、不饱和烃与次卤酸、N卤代酰胺的反应,1次卤酸为卤化剂,反式加成马氏定位法则：卤素加在取代基较少的一边,次卤酸叔
4、丁酯为卤化剂,制备方法：1mol/L的NaClO水溶液，冷却到零度，快速搅拌下，先加1eq的叔丁醇，再加1.1eq的冰乙酸，继续搅拌3分钟，分去水层，有机相用10%碳酸钠洗涤，再水洗，无水氯化钙干燥后过滤，得到粗产品，直接用于下步反应。,2.N-卤代酰胺为卤化剂,温和条件下制备1，2卤代醇，操作方便,可制备氟代烃,要区别开烯丙基位的取代反应,反应温度和自由基引发剂,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,实验室少量HCl气体的简易制备,常用的卤化氢的形式：气体、饱和的有机溶剂、或者无机碘化物/磷酸等,第二节 烃类的卤代反应,烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应,一、脂肪烃的卤取代反应,NBS，NCS，溶剂通
5、常为CCl4，,N2氛围下，原料(1eq)和AIBI(1%mol)加入到NBS(1.1eq)的CCl4(50 V/g)溶液中，加热回流6h,停止反应，冷却到室温，加入饱和NaHCO3溶液，分液，有机层用水再洗一次，有机层用无水MgCl2干燥，减压除去溶剂，得到粗产品。,操作方法1：,缺点：反应容易暴沸，搞不好就冲出反应瓶,改进操作方法：,先把原料和CCl4溶剂(沸点为75)加热到70oC,然后把NBS和AIBI均匀混合在一起,再分批慢慢加入到热的原料体系中，反应是放热反应，加完后再回流反应6h,冷却到室温，加入饱和NaHCO3溶液，分液，有机层用水再洗一次，有机层用无水MgCl2干燥，减压除去
6、溶剂，得到粗产品。,控制好加NBS混合物的速度，一般不会暴沸，冲出反应瓶,对双键和酯基，硝基，氰基等多种官能团兼容,卤化剂的亲电取代反应,氯化剂：Cl2,HOCl，CH3CO2Cl（乙酰基次氯酸酐），Cl2O（次氯酸酐），S2Cl2（硫化氯），SO2Cl2（硫酰氯），t-BuOCl（次氯酸叔丁酯）,溴化剂：Br2,NBS,HOBr,AcOBr，CF3CO2Br,二、芳烃的卤取代反应,无HBr的生成，避免了多溴代反应或者可以将苯胺酰化。,贫电子芳烃的卤代,实际卤化剂三氟甲磺酰次氯酸酐CF3SO2OCl,杂环的卤代,第三节 羰基化合物的卤取代反应,一、醛和酮的-卤取代反应,可以理解为卤化剂对双键的
7、亲电取代,1、酮的-卤取代反应,反应选择性控制,强碱性水溶液条件下，卤素过量时，易发生多卤代反应,甲基酮的底物，可以用来制备特殊羧酸,改进的方法：有机相中，用碘和氧化钙,特殊的卤化试剂,可以理解为下面的化合物,-不饱和酮的选择性卤化,对酸、碱敏感底物酮的选择性卤化,烷基取代多的一边,2、醛的-卤取代反应,酸碱条件下，副产物多，一般做成烯醇醋酸酯,制备-卤取代缩醛，-卤取代醛,直接卤代法,3、烯醇硅醚的卤化反应,用于不对称酮的区域选择性卤化,制备-卤取代醛,收率要比醋酸酯好，但成本高,4、烯胺的卤化反应,基础研究上，有机小分子催化的不对称合成,二、羧酸衍生物的卤取代反应,手性-氨基酸的工业生产方
8、法,第四节 醇、酚、醚的卤置换反应,一、醇的卤置换反应,1.醇和卤化氢或氢卤酸的反应,活性比较：叔羟基仲羟基伯羟基,SN机理，SN2机理,卤素负离子亲核能力的比较：,HIHBrHClHF,活性大的叔醇，苄醇，可以直接用浓HCl酸或HCl气体，,伯醇易重排，常用Lucas试剂,2.醇和卤化亚砜的反应,优势：对酸敏感的醇，反应条件温和,添加剂：DMF，HMPA，Et3N，吡啶等，可以提高反应速度和收率,3.醇和卤化磷及有机磷卤化物的反应,PCl3,PCl5，PBr3,PBr5活性比氢卤酸大，重排副反应要少,卤化磷的反应,有机磷卤化物的反应,三苯基磷卤化物：Ph3PX2、Ph3P+CX3X-亚磷酸三
9、苯酯卤化物:(PhO)3PX2,(PhO)3P+RX-,优点：活性大，条件温和，操作方便,酸性条件不稳定化合物的卤化,核苷化合物伯羟基的选择性卤化,二、酚的卤置换反应,苯酚类化合物的卤代，反应温度高,杂环上羟基的卤代，反应比较容易进行，用处很大，药物中间体合成中常用,三、醚的卤置换反应,其实就是醚的裂解反应,第五节 羧酸的卤置换反应,一、羧羟基的卤代反应酰卤的制备,1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应,活性比较：脂肪羧酸芳香羧酸吸电子取代的芳香羧酸无取代的芳香羧酸给电子的芳香羧酸,氯化亚砜是制备酰氯的首选试剂,沸点低，产品容易纯化，而且反应干净，无副产物残留,2.羧酸和草酰氯的反应,对酸敏感的分子,反应条件温和，,二、羧酸的脱酸卤置换,Hunsdriecker反应，间接法制备卤代化合物,第六节 其他官能团的卤置换反应,一:卤代物的卤素交换,制备碘代物和氟代物,二:磺酸酯的卤素置换,CH3SO2Cl,CH3C6H4SO2Cl,三、卤素和金属有机试剂的交换反应,用I2的THF溶液，只得到单取代产物,双取代产物，必须用单质碘效果才好,四、重氮盐化合物的卤置换反应,手性卤代酸的制备,
