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1、药物各论-学习重点,药物所属类别代表药（名称）药动学特点作用机制药理作用临床应用,2,第六章 胆碱受体激动药和 作用于胆碱酯酶药,第一节 胆碱受体激动药(Cholinoceptor agonists)第二节 抗胆碱酯酶药(Cholinesterase,ChE)第三节 胆碱酯酶复活药,3,一、胆碱受体激动药乙酰胆碱(ACh)作用广泛，选择性差，故无临床应用价值了解ACh的药理作用有助于掌握拟胆碱药和抗胆碱药的药理作用,第一节 胆碱受体激动药,4,乙酰胆碱(Ach)受体,M受体分布于副交感神经节后纤维 支配的效应器细胞上,N受体,NM 受体 分布于运动神经 肌肉接头处,NN受体 分布于自主神经节内
2、,5,Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾上腺素,传出神经分类模式图,自主神经,6,Physiological effects激动M、N受体，表现M样作用，N样作用 1、M样作用:ACh激动M-R，心脏收缩力减弱，血管扩张，血压下降；胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋；腺体分泌增加；眼虹膜的括约肌兴奋(收缩)，瞳孔缩小。,7,副交感神经兴奋心脏抑制；血压下降；胃肠道平滑肌收缩；腺体分泌增加；瞳孔缩小等。,8,2、N样作用（1）激动NM受体 ACh激动运动神经与骨骼肌接头处的NM-R，使骨骼肌收缩。（2）激动NN受体 ACh激动自主神经节内 NN-R，相当于全部自主神经兴奋。,9,二、M-R激动药毛果芸香碱
3、Pharmacological actions 选择性激动M-R，发挥M样作用。特点：对眼及腺体的作用最强,10,1、对眼的作用(1)引起缩瞳(2)降低眼内压(3)调节痉挛,ACh 使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；降低眼内压,调节痉挛睫状肌M-R兴奋,晶状体变凸,屈光度增大；近物清楚,远物模糊调节麻痹睫状肌M-R阻断,晶状体变扁平,屈光度减低；近物模糊,远物清楚,毛果芸香碱调节痉挛,毛果芸香碱调节痉挛,调节麻痹,14,2、对腺体的作用 激动腺体的M-R，使汗腺和唾液腺等分泌增加。,15,Clinical uses 全身用药不良反应多，故一般只用于眼科。1、治疗青光眼青光眼患者症状是视力减退，眼内压
4、升高，严重可导致失明。2、治疗虹膜炎虹膜发炎时，缩瞳药与扩瞳药交替使用可防止虹膜与晶状体粘连。,16,第二节 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶(AChE)：将ACh水解成胆碱和乙酸，使其失去生理活性。水解一个分子ACh仅需几毫秒。,抗胆碱酯酶药：,与ACh一样,也能与AChE结合，结合较牢固，水解较慢，使AChE水解Ach的活性受到抑制，从而导致神经末梢释放的ACh堆积，产生拟胆碱作用。,18,AChE+ACh 乙酰化胆碱酯酶 AChE 继续发挥作用(水解ACh)-AChE+抗胆碱酯酶药 结合较牢固 AChE活性受抑 ACh 堆积,水解 去乙酰化,ms,水解 较慢,胆碱酯酶AChE的变化,-,19,按与
5、胆碱酯酶形成复合物水解的难易程度分：易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明(Neostigmine)抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类药(Paraoxon),20,AChE+ACh 乙酰化胆碱酯酶 AChE 继续发挥作用(水解ACh)-AChE+新斯的明 氨基甲酰化胆碱酯酶 AChE 减少 ACh 堆积-AChE+有机磷酸酯 磷酰化胆碱酯酶 AChE几乎没有 ACh 大量堆积,去乙酰化,ms,去氨基甲酰化,数小时数天,去磷酰化,不可能,数小时数天,胆碱酯酶AChE的变化,21,103页图,氨基甲酰化,磷酰化,乙酰化,ACh大量堆积,ACh堆积,22,一、新斯的明(neostigmine)Me
6、chanisms 与AChE结合，形成的氨基甲酰化AChE较难水解，造成ACh堆积，表现出ACh的全部作用。,23,Pharmacological effects 特点：1、对骨骼肌作用最强 增强骨骼肌收缩作用2、对胃肠道和膀胱等平滑肌作用较强 使胃肠道及泌尿道等平滑肌兴奋3、对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱,24,Clinical uses1、重症肌无力（首选药）主要症状是骨骼肌呈进行性收缩无力，表现为眼睑下垂，肢体无力，咀嚼和吞咽困难，严重者可出现呼吸困难。新斯的明可增强骨骼肌收缩作用。,25,2、手术后腹气胀及尿潴留新斯的明可增强肠蠕动及膀胱张力，从而促进排气和排尿。3、肌肉松弛
7、药的解毒有些肌肉松弛药如筒箭毒碱能竞争性地与运动神经和骨骼肌接头处的NM R结合，但无激动作用，阻碍了ACh的肌肉收缩作用。新斯的明可用于此类药的解毒。,26,二、有机磷酸酯类(Paraoxon)有机磷酸酯能与AChE牢固结合，使AChE失去活性，造成体内ACh大量持久堆积，对人、畜均有极大危害。主要用作农业杀虫剂或军事化学毒剂。,27,中毒症状1、M样作用症状（轻度中毒）（1）兴奋虹膜括约肌，因此瞳孔缩小（2）腺体分泌增加，流涎、出汗、支气管分泌物增加,28,（3）平滑肌兴奋，引起支气管痉挛、呼 吸困难（4）心脏抑制，收缩力减弱、血管扩张、血压下降、心动过缓,29,2、N样作用症状（中度中毒
8、）出现肌肉震颤、抽搐，严重者出现肌肉麻痹。3、中枢神经系统症状（重度中毒）ACh对中枢神经系统先兴奋后抑制，出现不安、震颤、昏迷、呼吸抑制及循环衰竭等。,30,急性中毒机制,1、有机磷酸酯类容易挥发，脂溶性高，可经呼吸道、消化道粘膜吸收，甚至可通过完整皮肤吸收进入体内。2、有机磷酸酯类与AChE进行共价键结合，形成不易分解的磷酰化胆碱酯酶，造成ACh大量堆积，引起中毒症状。,31,3、如中毒时间过久，AChE的结构发生变化称为酶的“老化”。此时即使用胆碱酯酶复活药也难以恢复AChE的活性。4、体内新的AChE产生需要几周。故有机磷酸酯急性中毒时应迅速抢救。,32,急性中毒解救1、消除毒物：皮肤
9、中毒清洗皮肤 经口中毒2%碳酸氢钠溶液洗胃、洗肠；硫酸镁导泻2、药物治疗：阿托品M受体阻断药，是解救此类中毒的特异性药物AChE复活药恢复AChE活性,33,第三节 胆碱酯酶复活药 能使失活不久的AChE恢复活性，但对老化酶作用极差。常用的有：1、氯解磷定 2、碘解磷定,34,Mechanisms,1、解磷定+磷酰化胆碱酯酶 解磷定磷酰化胆碱酯酶 磷酰化解磷定（复合物）+AChE2、解磷定+游离有机磷酸酯类 磷酰化解磷定(无毒复合物),解毒药物的应用原则,联合用药M受体阻断药（阿托品）和AChE复活药尽早用药因磷酰化胆碱酯酶易老化足量用药阿托品用量达到“阿托品化”重复用药毒物不能彻底清除时，重复用药以巩固疗效,36,课堂测验,分别给出1个例子，并简述其作用机制1、胆碱受体激动药2、抗胆碱酯酶药3、胆碱酯酶复活药,37,课堂测验,分别给出1个例子，并简述其作用机制1、胆碱受体激动药答：毛果芸香碱。激动乙酰胆碱M受体。2、抗胆碱酯酶药答：新斯的明。能可逆性地与AChE结合，使Ach堆积，表现出ACh的全部作用。3、胆碱酯酶复活药答：氯解磷定。能与磷酰化胆碱酯酶或游离有机磷酸酯类结合，形成无毒的磷酰化解磷定，从而恢复胆碱酯酶活性。,
