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1、20040907,1,密盖息肾科应用及安全性,20040907,2,面临的问题,骨质疏松、骨折骨痛活性VitD治疗后引起的高钙血症（30-67%的患者用药2-3个月后会出现高钙血症）；且促进成骨细胞的同时也促进破骨细胞形成并增强其活性，,20040907,3,密盖息-鲑鱼降钙素,1961年，H.Copp首次发现降钙素在哺乳类由甲状腺滤泡旁细胞在低等动物类由腮体细胞分泌,20040907,4,降钙素的结构,32个氨基酸组成的多肽在所有降钙素中鲑鱼降钙素的生物活性最高，是人降钙素的40-50倍是鳗鱼降钙素的生物活性的2倍密盖息为人工合成鲑鱼降钙素,20040907,5,降钙素的生理作用,一种重要的
2、神经递质减轻疼痛改善情绪缓解紧张,抑制骨吸收减少骨钙释放入血（调钙的主要作用）,降钙素维生素D3PTH共同调节血钙,增加尿钙排出促进尿钠、钾、镁、氯的排泄,20040907,6,解决问题一,骨质疏松、骨折发生率增加,20040907,7,友谊医院透析室资料,212例维持透析患者（6个月以上）腰椎 BMD 0.90.16 mg/cm2股骨干 BMD 0.770.11 mg/cm2 正常 22人（10.4%）骨量减少 76人（35.8%）骨质疏松 63人（29.7%）严重骨质疏松 51人(24.1%),20040907,8,破骨细胞在吞噬骨头，在骨小梁上形成吸收陷窝,给予降钙素后，破骨细胞萎缩并失
3、去活性,降钙素抑制骨吸收 降低骨转换率,20040907,9,鲑鱼降钙素能够适度抑制骨转换,降钙素通过抑制破骨细胞前体向破骨细胞的转化，减少破骨细胞的数量，抑制骨吸收。这种过程是可逆的,双膦酸盐直接作用于破骨细胞，干扰细胞内代谢并导致破骨细胞调亡。这个过程是不可逆的,双膦酸盐,干扰破骨细胞代谢，导致细胞死亡,郭世绂，骨质疏松基础与临床。天津科学技术出版社，2001年，P495廖二元，代谢性骨病。人民卫生出版社，2003年，P633,降钙素,两种骨吸收抑制剂作用机制比较,20040907,10,鲑鱼降钙素长期应用减少再骨折风险,Chesnut III et al.A randomized tri
4、al of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osterporosis:the prevent recurrence of osteoporotic fracture study.Am J Med.2000;109:267-276,至少一次再发椎体骨折百分率（）,鲑鱼降钙素钙剂维生素D,钙剂维生素D,0,5,10,15,25,30,35,40,29.6%,19.3%,36%,相对危险性降低（P=0.03）,已发生1-5次椎体骨折的患者,随机、双盲安慰剂对照研究，入选1108名绝经后骨质疏
5、松患者，每日给予100IU(273人)、200IU(287人)、400IU(278人)的鲑鱼降钙素或安慰剂(270人)治疗5年。评估鲑鱼降钙素对患者新发椎体骨折的影响,20040907,11,0,2,4,6,8,10,髋部骨折,其他非椎体骨折,鲑鱼降钙素显著降低非椎体骨折危险性,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,发生骨折的患者百分比（）,安慰剂,鲑鱼降钙素,9.3%,1.5%,8.2%,4.8%,*P=0.08,54%,43%,*,*,危险性降低,危险性降低,*P=0.02（所有剂量组 合并统计）
6、,20040907,12,*,*,*,第1年,第2年,第3年,第4年,第5年,RRR=与安慰剂相比的相对危险性,安慰剂,鲑鱼降钙素200 IU,鲑鱼降钙素持续降低椎体骨折发生危险性,新发一处椎体骨折的患者百分比%,1,1,已有1-5处椎体骨折的病人中，新发椎体骨折的事件发生率持续降低,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,1P0.20,*p 0.05,20040907,13,解决问题二,骨痛,20040907,14,友谊医院透析室资料,212例维持透析患者（6个月以上）骨痛发生率:110人 占51.9
7、%非骨折及肿瘤的骨痛发生率:79人 占37.3%,疼痛导致骨质疏松的恶性循环,疼痛 骨折,骨吸收 增加,病情 加重,骨质疏松的恶性循环,活动减少卧床,20040907,16,降钙素多种途径快速解除骨痛,降钙素,调节神经细胞内钙离子浓度,抑制炎症组织生成前列腺素,升高内啡肽,CNS受体,快速、直接,长期、间接,逆转骨丢失,急性疼痛,慢性疼痛,Azria M,et al.Possible mechanisms of the analgesic action of calcitonin.Bone.2002;30(suppl):80s-83s,注：以上部分结果为动物研究结果,20040907,17,鲑
8、鱼降钙素能够快速缓解骨痛,G.P.Lyritis et al.Pain relief from nasal salmon calcitonin in osteoporotic vertebral crush fractures.Acta Orthop Scand Suppl.1997 Oct;275:112-4,鲑鱼降钙素,安慰剂,*P0.05 vs 安慰剂*P0.001 vs 安慰剂*P0.0001 vs 安慰剂,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,基线,第一周,第二周,第三周,第四周,*,*,*,*,VAS评分（卧位）,前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选32名老年男性患者和
9、68名绝经后女性患者，随机接受鲑鱼降钙素鼻喷剂200IU/天(50人)或安慰剂(50人)治疗28天，评估鲑鱼降钙素对非创伤性骨质疏松性椎体骨折疼痛的止痛作用,20040907,18,多个研究证实降钙素肌注/鼻喷均能迅速止痛,Silverman SL,et al.The analgesic role of calcitonin following osterporotic fracture.Osteoporos Int.2002;13:858-867,AVF:急性脊椎骨折；OP：骨质疏松；n/m：未提到,20040907,19,友谊医院透析室资料,密盖息针剂 100IU qod im骨痛缓解/4
10、4%缓解时间,20040907,20,解决问题三,高钙血症,20040907,21,鲑鱼降钙素防治高钙血症,抑制破骨细胞的过度活性降低骨转换率，减少骨吸收促进肾脏对钙离子的排泄减少胃肠道对钙的吸收,20040907,22,治疗前,治疗一个月后,180,160,140,120,100,80,Gennari C.et al.1981,血钙浓度(mg/l),16位患有肿瘤骨转移伴高钙血症的病人每日肌注鲑鱼降钙素100IU，治疗30天治疗前后对比p0.001,降钙素治疗没有血钙过低的危险,20040907,23,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察(一),目的 观察密盖息皮下注射对长期透析患者并发肾
11、性骨病的疗效患者 伴不同程度骨关节疼痛、关节活动功能减退，血钙升高及转移性钙化伴皮肤瘙痒的14例维持性血透患者，血透年限6-15年用药 密盖息注射液50IU第一周皮下注射Q，以后2-3次/周，于透析后使用，疗程3个月 上海第二军医大学长征医院肾内科 解放军肾病中心 叶朝阳 付文成 中国骨质疏松杂志 2004年2月第10卷第1期,20040907,24,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察结论,有效降低血钙、血磷、iPTH：治疗4周后血清钙显著下降,12周后血钙及血磷下降至正常范围,血清iPTH 下降,与治疗前显著差别迅速有效缓解骨痛:13例患者治疗后2-3天开始改善,12例患者疗程结束后症状
12、基本消失,随访发现停药后1-2个月部分患者仍维持此疗效骨密度升高,20040907,25,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察(二),背景 45例CHD患者,PTH220pg/ml,试验组25人,鼻喷200IU/qod;对照组20人,观察1年结果治疗组 BMD 增高,对照组 BMD下降血羟脯氨酸下降,证明抑制骨吸收,20040907,26,鲑鱼降钙素对血透患者肾性骨病的疗效观察(二),碳酸钙 6g/d Al(OH)3 3g/d 磷结合剂透析液 1.75-2 mmol/L提示:补充足够的钙后不会产生高钙血症,20040907,27,0,10,20,30,40,50,60,70,鼻炎,鼻出血,鼻
13、窦炎,面红,恶心,消化不良,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al.Am J Med.2000;109:267-276,安慰剂,*P0.01,*,不良反应发生率（）,安全性鲑鱼降钙素不良反应发生率与安慰剂相当,鲑鱼降钙素,20040907,28,AMA:骨质疏松治疗中风险及获益的比较,增加,无,无,无,子宫内膜癌,少许增加致癌危险,可能会降低雌激素受体阳性的乳腺癌的危险性,无,无,乳腺癌,乳房压痛阴道出血凝血障碍,静脉血栓危险潮热小腿痛性痉挛,消化不良食道炎（服药后需保持直立30分钟以降低危险）胃溃疡,鼻腔刺激症状,特异性不良反应,每日一次口服任意时间,
14、每日一次口服任意时间,上午餐前30分钟口服需大量饮水,每日一次鼻喷 任意时间,给药方式,十年以上的大型流行病学研究,3年随机研究,4年随机研究,5年随机研究,长期应用证据,雌激素,雷洛昔芬,阿仑膦酸钠,鲑鱼降钙素鼻喷剂,American Medical Association.Managing Osteoporosis.May 2001.P.15-17,20040907,29,友谊医院透析室资料,所用病人中 恶心呕吐者4例/44人多发于体重轻,除水量大的患者减量后好转,20040907,30,对于肾脏疾病患者,防治骨质疏松、改善骨质量、预防骨折缓解骨痛调节血钙于正常范围 解决肾科患者的三大问题
15、,20040907,31,适应症,骨质疏松：老年性、绝经期后、继发性骨质溶解或骨质减少引起的骨痛变形性骨炎高钙血症可报销的适应症：骨质疏松伴有骨痛（2005年10月1日实施）肿瘤骨转移 高钙血症特殊病报销适应症 肾移植 透析 肿瘤放化疗,20040907,32,密盖息应用方法,骨质疏松、骨痛：50IU qd im急性高钙血症：5-10 IU/kg.d 溶于 生理盐水 500ml中，静脉滴注至少6小时以上或每日剂量分-4次缓慢静脉注射慢性高钙血症：5-10 IU/kg.d 一次或分两次皮下或肌肉注射,20040907,33,密盖息-理想的治疗药物,疗效独特迅速缓解症状，改善生活质量降低骨折发生危险改善骨质量，增加骨强度安全性好Endocrine review荟萃分析：降钙素不良反应发生率与安慰剂相同合并胃肠道疾病、肾脏疾病患者安全使用药物间的相互作用极少，可安全与其它药物合用,20040907,34,谢 谢！,
