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1、第六章 多基因遗传病,(polygenic disorders),2,遗传病的分类及发病率,3,4,5,6,患病率较高，1%-10%，被认为是常见病；有一定遗传基础，表现出家族聚集；系谱不符合单基因遗传规律；研究表明，这一类疾病的发生取决于两对以上基因，称多基因遗传病(polygenic disorders)，同时疾病的形成还与环境因素有关，故又称为多因子病(multifactorial disorders)。,多基因病（如高血压）的特点,8,Outline,第一节：数量性状的多基因遗传第二节：多基因病的遗传,第一节 数量性状的多基因遗传,10,1.质量性状(qualitative chara
2、cter)定义:为单基因遗传的性状。特点:受控于一对等位基因；性状变异(疾病)特征明显；群体中能明显区分出不同个体间等位基因(如AA、Aa、aa)所控制性状的差异,即变异分布不连续。如并指与正常手指。,一、数量性状与质量性状,11,2.数量性状（quantitative character）定义：为多基因遗传性状。特点：受控于二对以上基因，大部分个体属于中间类型，个体之间变异很小,且只是量的差异。如人的身高、体重。,12,3.质量性状与数量性状变异分布的差异数量性状在一个群体中的变异分布连续，呈正态分布，大多数人的性状变异近于平均值，极端性状占少数。如人的身高。质量性状的变异呈“全或无”的不连
3、续分布。如白化病。,13,二、数量性状的多基因遗传,14,1.由多对微效基因控制。2.基因的遗传遵循分离律和自由组合律。3.配子间随机结合使大部分个体为中间性状。,特 点,15,1由多对微效基因控制。如人的肤色是数量性状，设有3对基因Aa、Bb、Cc控制。ABC控制人肤色黑，abc则控制人肤色白。,16,2微效基因之间遵循分离律和自由组合律。,一个中等肤色个体可形成8种配子,ABC Abc AbC ABCAbc aBc abC abc,Aa Bb Cc,17,3配子间随机结合使大部分个体为中间性状,两个中等肤色的个体婚配，后代有64种基因型，其中大多表现中等肤色，极端类型占少数。,18,64种
4、基因型按不同肤色类型归并成7组(每组含相同数目增白基因和增黑基因)按频数分布做成柱形图：横坐标组合类型纵坐标频数，即得到趋于正态分布的曲线。,19,我们看出，数量性状的变异分布特征，符合“平均值的回归”现象。这是由Galton(英,1926)观察总结出来的。即两极端类型(身高)的双亲，其子女的性状比其双亲更接近群体平均值。,Figure.If the son height were determined only by the father height,the correlation should be that of the solid line.The dashed line is wh
5、at is observed.Galton called this regression to mediocrity.,20,第二节 多基因病的遗传,易患性与发病阈值遗传度及其估算多基因遗传病发病风险的估计,一、易患性与发病阈值,22,1.易感性(susceptibility)：多基因病中，由微效基因决定发生某种多基因病的风险，称易感性。2.易患性(liability)：由遗传基础和环境因素共同决定一个个体患某种多基因病的可能性称易患性。,23,易患性变异：个体的遗传基础和环境条件不同，易患性也不相同(变异)。易患性变异在群体中呈正态分布。大部分接近平均水平，极端类型占少数。当个体的易患性达到
6、或超过一个限度，就可能患病。这个限度称阈值。,24,3阈值(threshold)：阈值：决定多基因病发病的易患性最低限度称阈值。在一定条件下，阈值代表发病所必须的、最少的易感性基因的数量。阈值是易患性变异的某一点(位于正态分布曲线的右侧尾部)，超过此点的个体将患病。,25,阈值将群体区分为不连续的两种性状：正常人和患者。故多基因遗传病为阈值相关疾病。,26,4.易患性的估计,个体的易患性,无法测量，只能根据子女的发病情况作粗略估计。群体的易患性，必须利用群体资料(群体发病率)来估计。,易患性是一个群体概念,27,群体易患性的估计，是利用正态分布曲线图中平均值()与标准差()的关系，根据群体发病
7、率进行推算。,群体易患性的估计方法,28,:占总面积的68.28%；余占31.72%，右侧占15.86%(群体患病率)。2:占总面积的95.46%；余占4.54%，群体患病率2.27%(右侧)。3:占总面积的99.73%；余占0.27%，右侧占0.135%.,(群体患病率),29,即根据调查得的该群体的患病率，反向推算阈值与均数之间的距离(标准差数)。距离越近，群体发病率，群体易患性。,30,遗传度及其估算,遗传度的概念遗传度的计算方法遗传度的应用,31,遗传度的概念,heritability，h2或H：在数量性状形成的过程中，遗传因素的重要程度。,程度太抽象怎么办呢？,具体化,32,数量性状
8、的变异=遗传变异+环境变异,变异：即个体离开群体平均值的变异程度。,方差：变量X与平均数的偏差平方和与(n-1)之比。,表型方差(VP)=遗传方差(VG)+环境方差(VE),数量性状,33,广义遗传度,34,遗传方差VG,狭义遗传度,微效基因的累加效应,基因的显性效应方差,基因之间的相互作用,35,狭义遗传度,36,广义,狭义,更准确,37,不同疾病遗传度相同吗？,H=7080%,H=3040%,H=0%,H=100%,怎么算呢？,back,38,遗传度的计算,Falconer公式Holzinger公式,39,Falconer公式,一级亲属发病率法,机理,疾病的遗传度越大，一级亲属发病率越高,
9、40,回归系数,亲属系数,什么含义？怎么计算？,41,亲 属 系 数,coefficient of relationship，r：有共同祖先的两个人，在某一点上具有同一基因的概率。,有几种亲缘关系？,42,个体,父母、同胞、子女,祖父母、叔姑舅姨、半同胞、侄/甥、孙子女,曾祖父母曾孙子女一级表亲,43,一级亲属,亲子之间,同胞之间,44,A,A,A,1/4,A,1/4,45,二级亲属,A,A,A,A,1/8,1/8,1/4,46,三级亲属,A,A,A,A,1/16,1/16,1/8,47,回归系数,亲属系数,？,48,回 归 系 数,回归,回归系数,49,50,回归系数,亲属系数,51,Exe
10、rcise,52,先天性房间隔缺损的群体发病率为1/1000，100名先证者的家系调查，669名患者一级亲属中有22人发病，发病率为3.3%，求h2。,已知群体发病率,查表,53,已知：qg=0.1%；qr=3.3%查表:Falconer表qg=0.1%，查表得：Xg=3.090；ag=3.367qr=3.3%，查表得：Xr=1.838；,54,代入公式求回归系数：求h2 则：即遗传度为74.4%。,55,未知群体发病率,Xc:对照组易患性平均值与阈值的距离；ac:对照组易患性平均值与患者易患性平均值的距离；Pc:对照组亲属不发病率,Xg、ag不能用了,56,江苏启东肝癌调查，肝癌患者6591
11、名一级亲属中有359人发病，发病率为5.45%(qr)，正常对照组的5227名一级亲属中有肝癌患者54人，发病率为1.03%(qc)。求h2。,查表,举例,57,已知 患者一级亲属发病率qr=5.45%对照组一级亲属发病率qc=1.03%Pc=1qc=10.0103=0.9897；(公式中用Pc)查表：Xc=2.315；ac=2.655；Xr=1.607,58,代入公式求回归系数：求h2 即肝癌发生的遗传度为55.3%。,59,CMZ:同卵双生子同患病率；CDZ:异卵双生子同患病率,Holzinger公式,双生子法,机理,疾病的h2越高，同卵双生子的同患病率与异卵双生子的同患病率差距越大。,6
12、0,躁狂抑郁性精神病的调查：15对一卵双生子中同患病的有10对，同病率为67%；40对二卵双生子同患病的有2对，同病率为5%；计算h2。,举例,61,比 较,Falconer公式,Holzinger公式,back,62,遗传度的应用,用潍坊人群的一级亲属发病率算出的高血压遗传度为60%，能用于淄博人群吗？,遗传度由特定人群的发病率估算所得，不适宜用到其他群体。,63,高血压h2=50%，是说明一个高血压患者发病一半是环境因素，一半是遗传因素吗？,遗传度是群体统计量，不适宜用到个体。,何意,导致高血压发病的总变异中遗传变异和环境变异各占50%。,64,遗传度能用于遗传异质性疾病或有主基因效应的疾
13、病吗？,遗传度只适合于真正的多基因疾病(微效基因致病)。,65,back,遗传度只能用于特定人群。,遗传度只能用于群体。,遗传度只能用于真正的多基因疾病。,注意事项,66,发病风险的估计,亲属级别和遗传度亲属中受累人数亲属疾病严重程度性别差异的影响,67,亲属级别和遗传度,h2=7080%，qg=0.11%,公式法,68,one day.,一唇腭裂患者来咨询其子女的再发风险。,qg=0.17%h2=76%,69,查表法,如果遗传度和发病率不满足条件.,无脑儿和脊柱裂：qg=0.38%，h2=60%,求qr。,4%,back,70,亲属中受累人数,亲属中受累人数越多，子代发病风险越大,原因,家族
14、带有阈值以上的微效基因数量多,71,一对正常表型夫妇,back,第1个孩子发病概率,第1个孩子已发病，第2个孩子发病概率,第1、2个孩子已发病，第3个孩子发病概率,72,亲属疾病严重程度,亲属中病情越严重，子代发病风险越大,原因,家族带有阈值以上的微效基因数量多,73,back,74,性别差异的影响,先天性幽门狭窄男性发病率为0.5%，女性发病率为0.1%。,19.4,7.3,5.5,2.4,75,Carter effect,为什么呢？,77,多基因遗传病复习题,1.基本概念：数量性状、质量性状、易患性、遗传度(heritability)、阈值(threshold)2.掌握数量性状的多基因遗传特征与群体分布特征3.掌握多基因遗传病患者一级亲属复发风险的估计方法。4.熟悉其他影响多基因遗传病复发风险估计的因素,Go,微效基因(minor gene)：控制数量性状的每对等位基因对遗传性状的影响作用微小，称微效基因。微效基因的作用累加起来可形成明显的表型效应，即累积效应(additive effect)。,人身高的变异,80,Xg,ag,Xr,
