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1、2022基于应用程序的月经模式研究进展（全文）摘要月经模式是女性生殖内分泌健康的直接体现，同时也与全身各系统的健康状况相关，因此对于健康女性月经模式的研究有其重要意义。既往关于月经模式的研究样本量常较小而近年来随着应用程序的发展及应用，研究者开始使用记录月经的应用程序进行月经模式大数据研究。本文对近年来基于应用程序的月经模式大数据研究进行了总结分析了此研究方法的优缺点,并初步发现了一些既往传统小样本量研究未发现的结果，如黄体期可能与年龄有相关性，而同时其他一些大数据研究结果则进一步证实了既往传统研究所揭示的月经模式规律。月经是指伴随着雌、孕激素水平周期性变化而出现的子宫内膜周期性脱落及出血，是
2、女性从初潮到绝经数十年间重要的生理现象。月经模式的变化能较为直观地反映出女性生殖内分泌系统的健康情况，同时也与一些全身性疾病及慢性疾病（如骨质疏松症、恶性肿瘤和心血管疾病等）的长期风险有关2-4。而月经模式会因各类因素的影响而改变【5。因此，对于正常女性的月经模式的研究，能更好地掌握正常健康状态下月经的基线情况，从而有助于在临床上识别出病理性的、异常的月经模式，及时分辨出各类原因导致的异常子宫出血6-7。随着科技的发展和智能手机的普及，与健康管理相关的应用程序（application,App）逐渐广泛使用,记录月经的App也进入人们的生活。这部分App主要有以下功能：（1）提供月经日历，记录月
3、经周期、经期、排卵期、经量等，记录月经相关因素和主诉；（2）提供月经分析功能揩月经模式信息以图标、表格等形式呈现出来8月经模式相关App对女性用户本身和月经模式研究者都发挥着巨大的作用。一方面，这些App能够帮助女性学习月经相关知识，了解自身月经情况，预测下一次月经，掌握受孕窗口【9】，并能帮助女性在就医时更好地描述月经相关信息8。另一方面，对于研究者，月经模式相关APP为实时、大规模分析女性月经模式，研究其健康状态和生育力提供了机会11。】。这些App提供了一个既能收集不同人群数据,又能聚焦于某个个体、提供长期个体化数据分析的平台1I】,为研究人员提供了既往传统队列研究所不能提供的大数据资源
4、。而多项基于App的大数据研究也发现，在样本量是既往研究数十倍的情况下，大数据研究能够发现一些常规小样本量研究无法明确的结论【12】。本文主要总结用基于月经模式相关App附带的数据库所提供的大数据来进行月经模式分析的研究。01基于月经模式相关App的研究本综述用menstrualcyclecharacteristics0Appbigdata等关键词于PubMedxEMBASEx万方医学网、中国知网等数据库进行搜索，自2000年至2021年检索并筛选出相关文献9篇。其中最早发表的文献为2016年，新近的2020年文献共3篇；所涉及的月经模式相关APP共8个；最少纳入例数3449例，最多纳入例数1
5、579819例；年龄自1855岁不等。这些研究中多数是在欧美国家进行的研究，有5项研究所针对的人群均为欧美人群，3项针对全球人群的研究所纳入的观察对象也以欧美女性为主,仅有1项日本学者完成的研究是针对日本女性，这也是本综述所纳入的唯一一篇针对亚裔人群的研究。见表1。1基FAPP分析月经模式的研究纳入的研究文献App名称纳入人群的地区来源纳入人群年龄（岁）纳入例数纳入周期数BrMUey掣ROvbFertility美国I8-4S45360-Bull等NaturalCycle瑞典.英国、美国18-45124648612613Feuet等0OviaFertility美网18-4598903225596
6、*zlink等1同PregnanyStudyOnline美国、加拿大21-45344915551Li等WClue全球（美洲.欧洲为主）21-333786944881679Sohda等Im141IW4lVul日本20-457043135666SoumNHi等Clearblur(xmaclnlOviilalionT*lSyxtrm英国,美国-3259575981SymUl等WSmMKimlaru全球（美国、欧洲国家为主）-2129672732424(irirgcr和、rmanFlO全球（北美洲、欧洲为主）18-551579819一注：-未报道;APP&示应用程序02月经模式分析1 .月经周期及月经
7、周期变异性：既往的传统队列研究提示，女性的中位月经周期长度为28-29d12。-21,平均月经周期长度为28.1d21多数月经周期在2530d之间【22,95%的月经周期为1445d【21。同时，月经周期既有不同女性个体间的差异，同一女性自身的月经周期也有变化23-24。月经周期21d被视作月经频发，35d则为月经稀发【6】。大部分基于App的研究所得出的平均月经周期长度为29d见表2。Bradley等【门】的研究发现,平均月经周期长度为29.79d,其中41%的月经周期长度为2729d;大部分女性月经周期在2534d之间，仅有少部分月经周期25d(7%)和34d(14%)oBull等14纳入
8、了124648例妇女的研究发现，65%的女性月经周期在2530d之间。Symul等间的研究发现，月经周期长度分布是不对称的，大部分在27、28d,并偏向更长的周期，呈正偏态分布，这与1991年的一项研究的结论25相同。另一项基于App的研究则发现，当月的月经周期长度与下一次月经周期长度呈明显的正相关性12。表2基于ApP分析的月经周期长度纳入的研究文献平均值土标准差(d)中位数(d)Bradleyluj29.794,27BUH等W29.35.2-FaUSt等【29.65.428Wesselink等，M-29Li等】29.735.7329SOhda等29.76,-注：文献中未报道标准差;-未报道
9、;ApP表示应用程序仅两项基于App的大数据研究描述了以年龄分段的月经周期长度分布，见表3Bull等J的研究发现,月经周期长度随着年龄增长而缩短，此与既往研究的结论【21】相同；同时，他们也发现，最年轻和最年长人群之间的月经周期长度平均值差异可达2.9d14。Grieger和Norman19的研究同样发现，在月经周期为27d的人群中，40岁以上的比例较月经周期为29d者更高。表3基于APP分析的以年龄分段的月经冏期长度及变异性年龄(岁)Bull等GrirgrrWoum(%)例数分布(%)周期败分布(%)月经典期长度(d.平均Ih标掂差)月经周期长度变异性(d.平均值上林净)20(121-353
10、6d18-24Il83O.35.72.92.748.01393747.4225-29353429.9532.82.724.2$23.8027.9830*34333429.25.l2.62.412.6217.6515.5035-39161728.214.42322.16.5010.805.9340-456727.4t432.42.48.61-8.19,3.1T注:文献中报道的是4475岁期的段的数据；APP&示应讯程序仅Bull等1I的研究分析了体质指数(bodymassindex,BMI)与月经周期长度之间的关系，结果发现，当BMI过低(35.0kgm2)时，月经周期长度增加；而当BMI在18
11、.5-35.0kgm2之间时，月经周期长度几乎无明显差异。见表4。表4居于APP分析的BMl与月经周期长度及变异性、卵泡期长度、黄体期长度的关系BM(kgn)例数分布(%)周期数分布(%)月经周期长度(d,平均值士标准差)月经周期长度变异性(d.平均值士标准差)卵泡期K度(丸平均值上标准差)一体期长度(d平均值标准差)15.0-18.54429.65,22.72.516.45.413.12.118.5-25.0707229.3522.72.51635.3I2.82.l25.0-30.0181729.145.22.6t2.616.3*5.312.72.230.0-35.05429.3t5.62.
12、72.7I6.65.612.612.135.0-50.03229.86.03,O3.1I7.26.O12.412.1注：App表小应用程序：BAll表小体质指数月经周期长度变异性定义为周期之间长度差异的平均值。既往的研究发现，女性群体有很大的月经周期长度变异性26,而这种变异性主要是由于卵泡期长度差异而导致27;且在育龄期人群中，随着年龄增长月经周期长度变异性逐渐降低【27-28。Bradley等【行】发现，86%的人群月经周期长度变异性9d,14%变异性在925d;平均月经周期长度变异性为4.44do另外的研究发现，平均月经周期长度变异性为4.15di。；约52.3%的调查对象月经周期长度变
13、异性5d9;而约有1/4的人群月经周期长度变异性仅在01.5d之内，69%的人群月经周期长度变异性6c191。最新的国内指南认为，近1年的月经周期之间变化范围7d则为不规律月经。与传统的队列研究结论类似，Bull等I的研究发现，最年轻与最年长者相比较时，个体的月经周期长度的变化减少了0.5d;25岁前月经周期长度变异性上升,2540岁间变异性随年龄增长而下降，40-45岁间变异性再次随年龄上升Mi。见表3o既往的传统队列研究发现，肥胖是导致月经周期异常的重要因素，在月经异常女性中，肥胖的比例高于一般人群129】。Bull等14贝U发现，BMI35.0kgm2的病态肥胖女性与BMI在18.5-2
14、5.0kgr2的健康女性相比，月经周期长度变异性增加0.3d。见表4o但需要注意的是，研究发现，用户自己填写的月经周期变异程度远大于经过研究人员核对校准后的【9，因此研究中不能排除人为填写数据导致的偏倚。此外，一项基于App的研究纳入了关于月经初潮的分析，该研究发现，约有23%的女性月经初潮12岁，约1/2初潮为1213岁，仅少部分（9%）初潮年龄15岁；在初潮之后约51%的女性在2年内月经逐渐规律，约10%在23年达到规律月经，仅少部分需要4年及以上才月经规律；有约20%的女性始终无法形成规律的月经16）。2 .排卵期、卵泡期及黄体期：排卵是月经周期中的关键事件，是由于体内卵泡发育成熟与促性
15、腺激素协同作用后所产生的结果。卵泡期与促性腺激素依赖性卵泡生长的排卵前期相对应，通常是指月经的第1天直至排卵日，但不包括排卵日。黄体期与排卵后卵泡黄体化和消退相对应。既往非使用App的临床研究发现，在一次月经周期中，性生活日的妊娠率在排卵前8d开始增加，在排卵前2d达到峰值，在排卵后23d接近0l3o因此，对于有生育要求的女性而言,准确认识自身的生理周期对预备妊娠有重要的意义。用月经日历来预测排卵期是使用最广泛的进行生育计划的方法31，智能手机和相关App的出现和发展让女性认识并记录自己的月经周期更加准确、方便。不同月经模式相关App有不同的判断排卵期的方法。AppQunaLUrla采用排卵试
16、剂盒和观察对象自觉症状（如白带性状改变、基础体温上升等）方式判断排卵的发生J；AppCIearbIUeConnectedOvulationTestSySterrr采用的方式则是让观察对象自测并输入尿LH值，通过尿LH峰判断排卵【9】。一项基于App的大数据研究发现，对于月经周期为28d的周期而言，有可能排卵的日期是月经第11天至第20天；其中，排卵概率最大的日期为月经第14、15、16天，概率分别为20%、27%、21%【9】。另一项基于App的研究则发现，排卵期时间分布是不对称的，中位时间为月经第16天，在月经第1415天排卵的概率为24%,而90%的排卵发生在月经第1024天（18LGri
17、eger和Norman19关于年龄分段和排卵期的研究发现，1824岁女性排卵期在月经第15天时最多，2539岁最常在月经第14天排卵，而40岁时最常见的排卵期在月经第12天。既往的传统研究发现，月经周期长度的变化主要是卵泡期时间的变化,卵泡期持续时间可至1127d32,并可随年龄增长而下降【33，而黄体期几乎总是在14d左右波动27。有研究表明，女性在生殖系统发育成熟后，黄体期长度直到绝经期都保持相对不变，包括在生殖衰老过程中短周期的出现也可归因于短卵泡期32。但也有研究发现在年轻和年老的女性中更容易出现11d的短黄体朗34L基于App的月经模式大数据研究中，有6项研究分析了卵泡期和黄体期长度
18、，部分相关的数据9,12,14-15,18见表5。这些研究均提示，黄体期和卵泡期长度分布是不对称的，但黄体期长度变化幅度较小。此外，黄体期和卵泡期长度均会影响此次月经周期长度，并与下一次月经周期长度呈正相关性。其中，黄体期对月经周期长度影响相对较小，与下一次月经周期长度相关性较弱，而卵泡期则相反19,12L与既往的传统研究相似，Bull等14的研究发现，卵泡期长度随着年龄增长而变短，最年轻与最年长组之间的平均差异为3.2do此外，对于BMI35kgm2的肥胖女性而言，卵泡期较其他女性延长（见表4）,而黄体期长度在不同年龄组之间差异很小4L但另一项研究则认为，黄体期长度与年龄有关；尽管就所有年龄
19、组而言，黄体期长度为15d的周期占最高的比例，其次为14d,但是年轻女性相比年长女性短黄体期（510d）周期数的比例更多，而40岁女性在周期中出现长黄体期（15d）的比例较其他年龄组更高；黄体期长度在1316d之间者最常见于育龄期（25岁）【19】。如上所述,既往有研究发现,在年轻和年老女性中更容易出现短黄体期【34】，Grieger和Norman19的研究支持了该结论，但对于年老女性的黄体期则有新的发现，即年老女性相比年轻女性，长黄体期在周期中的比例更高。5基于ApP分析的卵泡期和黄体期长度(d)纳入的研究文献卵泡期一体期平均值标准用中位数平均值上标准差中位数Bulljlwl16.95.3-
20、12.42.4-FaUM等（15.84.415I3.74.613ScMa掣小14.84*-13.91*-SoumMtMi*掣-12.77L86-SymUI等W-12注:文献中未报道标准差;-未报道;APP表示应用程序3 .经期及经量：月经的经期长度和经量是子宫内膜健康状况的标志。最新的国内指南认为，正常月经的经期长度应7d,7d则被视作经期延长【6】。有研究发现，与排卵周期相比，无排卵周期的经量更少，出血时间更短35；但也有研究认为，经期长(8d)更易出现在无排卵周期中【36】。研究提示，较短的经期长度可能与生育力低有关【37】。通常情况下，80%的月经经期持续36d,经期第2天出血量最多【3
21、6】。经期及经量可能与年龄有关。对于刚经历初潮的女性和绝经前女性，经期通常是极长或极短的38；而35岁以上的女性与2024岁者相比，经期缩短0.5d36；同时，年长女性鲜见超过7d的经期39。Li等17的研究(n=378694)发现，育龄期女性经期平均为(4.081.76)d,中位数为4do另一项纳入了3449例女性的研究中，91%经期在36d之间【16。Bull等W则详细研究了经期与月经周期、年龄、体型之间的关系，结果发现，经期长度随年龄增长而有缩短，最年轻与最年长组间平均差异为0.5d;BMl在15.018.5kgm2间的体重过轻女性相较BMI在18.525.0kgm2的健康女性平均经期长
22、度延长0.20d(95%Q为0.180.22d)14o见表6。本综述纳入的基于App的月经模式大数据研究中，仅有2个月经模式相关App纳入了经量这个指标。一项研究的经量是使用每次月经来潮所用卫生棉或卫生巾数量来计算；此项研究中，3/5的女性认为经量为中等，各有1/5的女性认为经量过少或中等偏多，仅有非常少的女性认为经量过多【16】。另一项研究则对经期中每次的出血量进行评分（少量为1分、中等为2分、过多为3分），再将整个周期中所有的出血评分相加，除以出血天数后得出该周期的经量评分，若评分1.5,则记录为经量过少，如果评分1.5且2.4,则记录为经量适中，如果评分2.4,则记录为经量过多;结果显示
23、，22%的女性经量过少，75%经量适中，2%为经量过多；同时也发现，经量与月经周期长度有关，当月经周期长度20d时，1/2以上的周期经量过少，而当月经周期为2135d或35d时，超过70%的周期经量适中19。4 .月经相关症状：白带是由阴道黏膜渗出物、子宫颈管及子宫内膜腺体分泌液混合而成，其性质和量随月经周期改变而改变。通常白带在月经结束时量少，在即将排卵时增多4。蛋清状黏稠白带的出现与受孕窗口和受孕机会增高有关【41-42。一项对比了两个月经模式相关App的研究发现，分别有85%90%和40%45%的用户在卵泡期后期和黄体期早期自述有明显黏稠白带口8。另一项研究则将白带分为无白带、蛋清样白带
24、、水样白带、糊状白带，随着排卵期的临近，越来越多的女性描述自己的白带为蛋清样，而糊状白带的描述则逐渐减少I”。月经周期中可能会随着不同的月经周期阶段出现不同的症状【43-44,如盆腔疼痛、下腹痉挛、乳房胀痛和性欲增强等。一项纳入了月经周期症状分析的基于App的研究表明，在临近排卵时更多女性在App中填写有盆腔痛，这种疼痛最多（37%）发生在排卵前1d和排卵当天,而下腹痉挛则常发生在排卵当天（39%）,在排卵前2d女性最容易出现乳房胀痛（21%）,而在排卵前Id较易有性欲增强（31%）I”。同时，另一项研究发现，月经周期长度变异性大的女性更容易在经期出现乳房胀痛和头痛【I。03讨论本综述是分析了
25、通过App收集的大量健康女性月经模式数据的研究，总结了在大数据时代关于月经模式的现代研究新进展。本综述所纳入的9项月经模式大数据研究大部分的研究结果支持并进一步验证了既往传统月经模式研究所得出的结论，但同时也有一些新的发现。例如关于黄体期的研究，既往研究认为黄体期长度在女性生殖系统发育成熟后基本稳定不变,但Grieger和NormanE的研究则发现，黄体期长度与年龄有关，表现为短黄体期更容易在年轻女性中出现，而年长女性则更容易出现较长的黄体期。尽管Bull等【14】对黄体期长度与年龄关系的研究结果依然认为黄体期长度基本不随年龄改变而改变，但考虑到即使同为应用App的大数据研究，前者所纳入的人群
26、例数是后者的12.7倍，因此，这种新的发现可能是因大样本量所带来的，值得进行进一步探究。同时，也可能是因为两个研究所采用的监测排卵方式不同，Bull等114的研究用基础体温判断排卵时间，前者所采用的是测定LH值，相对而言更精确。此外，新的研究也较传统研究更多地关注到了月经前后的伴随症状等方面，给月经模式规律带来了更多新的认识。应用App进行大数据收集并分析月经模式有既往传统研究所不能及的一些优势。一方面，这些大数据研究所纳入的样本量是既往传统队列研究或回顾性研究的10余倍，因此，可能揭示一些由于既往样本量限制而无法准确发现的月经模式规律。另一方面，月经模式相关App在收集数据时具有实时性，用户
27、对于自身月经相关情况和经期出现的症状都可以实时使用App上传，而既往研究无法做到实时报告数据，因此，尽可能减小了回忆偏倚，具有更高的准确性。但应用App的研究依然存在缺陷，研究中使用的数据是基于用户自我输入的，而不是通过研究人员直接观察、收集的数据或生物标志物等客观数据，因此，数据样本可能存在测量误差，而研究人员对数据质量准确性的评估也无法有效进行，尤其是对于如痛经、乳房胀痛等自觉症状的评估18。另一个弊端在于，由于月经模式相关App可以作为月经周期跟踪的平台，这可能会更加吸引一些本身有异常周期的女性，而App同时可以被用于有备孕需求的女性，因此，可能更容易纳入一些生育力较低的女性，而这部分女
28、性会更容易合并月经模式的异常口8；因此，尽管研究人员在数据分析时有特定的纳入和排除标准，但最终的结论依然可能不能代表所有女性。同时，由于观察对象的年龄主要集中在育龄期，因此，结论不易外推到围绝经期的女性，也无法得出女性在进入生殖衰老过程中月经模式的变化规律【15】。为了解决上述问题，研究人员推荐未来可以从APP用户中选定特定队列进行前瞻性研究，提供适当的随访以获取更高质量的数据。此外,在应用月经模式相关App的同时,结合对用户其他合并症状、健康指标的跟踪，可以对慢性疾病病程中的月经情况进行探索45。本综述分析的绝大部分研究所纳入的人群是来自欧美国家或以欧美国家为主，仅1项研究是关于日本人群的。
29、Sohda等12聚焦日本女性所进行的研究主要探究了月经周期长度和卵泡期、黄体期长度。与本综述纳入的欧美国家研究相比，可以看出日本女性的月经周期长度与欧美女性相似（见表2）,而其卵泡期长度短于本综述中针对欧美女性的研究，相应而言，其黄体期长度则长于其余研究（见表5）。同时，该研究和Soumpasis等19】的研究（针对美国、英国女性）关于黄体期、卵泡期对月经周期长度的影响则结论一致，两个研究均发现，卵泡期长度对月经周期长度的影响要明显大于黄体期。但由于检索到的针对亚裔的月经模式大数据研究仅此1项,其结论并不一定具有足够的代表性和普适性，进行大数据条件下不同人种间月经模式差异的分析，条件尚不足。在后续有更多其他人种的月经模式大数据研究后，再进行相关的总结分析。就目前的研究而言，研究者认为相比超声检查、性激素测定等常规检查手段，月经模式相关App能为用户提供一个尽管不那么精确、但能更方便地检测自己月经健康和生育健康的方式。与此同时，这些App所收集的大量月经模式相关数据也可以让研究者更好地了解健康女性的月经周期长度、周期变异程度、排卵时间、卵泡期长度、黄体期长度、经期长度、经量、月经相关症状等月经模式规律。
