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1、遗传病基因诊断,医学遗传学课程,内容,基因诊断的背景介绍基因诊断的基础知识基因诊断举例基因诊断注意事项产前基因诊断常见的基因诊断病种,背景,什么是遗传病基因诊断？直接分析受检者基因组，以测定某个基因的结构是否正确，从而判断受检者是否携带致病基因，达到对遗传病的诊断目的；基因诊断的优点在于直接与明确。,基因诊断与染色体检查对象不同：单基因病与染色体病技术方法不同：复杂多样与相对单一性质不同：家系个体化与程序化,遗传病基因诊断的发展1978年华裔遗传学家简悦威(Yuet Wai Kan)博士首次成功进行镰状细胞贫血的产前基因诊断，标志着临床基因诊断的诞生。,遗传病基因诊断30年,基因诊断快速发展的
2、基础对人类基因组认识的不断加深完成全基因组30亿碱基对测序获得高分辨遗传图、物理图与转录图2-3万基因,对人类疾病基因组认识的不断加深致病基因的克隆定位突变基因的功能研究基因突变谱的建立（http:/www.hgmd.cf.ac.uk）目前已确定的单基因遗传病高达6600余种，并且每年以10-50种的速度增加。,基因检测技术日新月异PCR技术基因定量检测技术基因突变检测技术基因芯片技术,PCR-SSCP PCR-dHPLC DNA sequencing,MPLA HRM,MALDI-TOF MS Gene Chip,开展基因诊断有现实的需要包含单基因遗传在内的先天性疾病是致死率最高的疾病之一。
3、全球3-4%新生儿有严重先天性疾病，我国更是高达13%；目前大部分单基因遗传病缺乏特异性治疗手段，预防患者出生是处置这类疾病的唯一办法；产前基因诊断对提高人口素质，优生优育的基本国策有积极的支持与推动作用。,基因诊断的基础知识,什么是基因？,基因的基本结构,什么是基因突变？概念：基因的核苷酸种类和数目的改变分类：TAC CAT TAG GAT CCC ATT碱基置换突变（点突变）TAC CAT CAG GAT CCC ATT移码突变 TAC CAT CTAG GAT CCC ATT整码突变 TAC CAT CCCTAG GAT CCC ATT动态突变 TAC CAT TAG(CAG)10 GA
4、T CCC ATT TAC CAT TAG(CAG)20 GAT CCC ATT,基因突变与单基因遗传病单拷贝基因在细胞中是双份存在的显性遗传病：表型（1份突变基因+1份野生基因）=表型（两份突变基因）隐性遗传病：表型（1份突变基因+1份野生基因）=表型（两份野生基因）常染色体连锁遗传病致病基因定位于常染色体上性染色体连锁遗传病致病基因定位于性染色体上,基因诊断方式的分类直接基因诊断直接检测受检者基因组中特定基因的碱基组成与排列顺序。适合于致病基因明确与较小基因间接基因诊断对遗传病家系致病基因的传递情况进行连锁分析，以判断申请者是否获得突变基因。适合于较大的致病基因诊断。,基因诊断目的的分类临
5、症诊断症状前诊断产前诊断,基因诊断举例1,假肥大性肌营养不良症（DMD/BMD）目的：理解直接与间接基因诊断,临床表现：常见的严重致死致残遗传病。儿童早期发病，进行性、对称性肌无力和肌萎缩，近端较远端明显，通常有腓肠肌肥大。12岁时用轮椅代步，30岁以前因呼吸道综合症和心肌病死亡。遗传学基础：X连锁隐性遗传病。DMD基因定位于Xp21.3-21.2。基因长2.4Mb，有79个外显子。目前发现人类最大的基因。DMD基因部分缺失在基因内有两个热区，一个接近基因5端，包含2-20外显子，另一个包含44-53外显子。65-70%的DMD患者存在基因缺失，另有30-35%患者存在点突变等异常。,基因缺失
6、检测-直接基因诊断,基因连锁分析-间接基因诊断,地中海贫血目的：理解基因突变谱与已知突变检测,基因诊断举例2,已知突变检测,前提条件已基本构建致病基因突变谱部分或少数突变在患者群体中反复出现，对这些突变的检测可以确定相当比例患者的遗传异常,地中海贫血,临床表现：略遗传学基础：常染色体不完全显性遗传，突变基因杂合子有顽固性轻微贫血表现，突变基因纯合子导致重型地中海贫血。,甲型血友病目的：理解未知突变检测，以及突变性质判断,基因诊断举例3,甲型血友病,临床表现：略遗传学基础：X连锁隐性遗传，无明显突变热点。,c.138 TGGTCG TrpSer 色氨酸丝氨酸,不能确认病因性突变的因素HGMD及其
7、它突变数据库中未列入该突变，即在其他患者中未重复出现支持病因性突变的因素家系中仅有两名患者均存在该突变SNP数据库中未列入该突变一般人群100个等位基因的检测未发现该突变BLAST比较未调出完全相同的突变序列,最终的确认需要进行突变基因的功能研究因此，基因诊断不能完全等同于临床检测，有一个结果分析，并提出诊断意见的程序,基因诊断举例4,遗传性脊髓小脑性共济失调目的：理解动态突变检测,遗传性脊髓小脑性共济失调,临床表现：多于中青年发病，主要表现为共济失调,伴构音障碍、意向性震颤、眼肌麻痹、锥体和(或)锥体外系征等。遗传学基础：常染色体显性遗传，ATXN1、ATXN2、MJD、CACNA1A、AT
8、XN7 等基因动态突变。,GGGCCCCTCACCATGTCGctgaagccccagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcagcaacagcagcagcagcagcagcagcagcagccgccgcccgcggctgccaatgtccgcaagcccggcggcagcggCCTTCTAGCGTCGCCCGC,基因诊断注意事项,需要相对明确的临床诊断需要及时向患者及其家属说明基因诊断的重要性，以启发上述成员的理解与主动性需要建立基因诊断中的家系观点需要注意基因诊断中的伦理问题需要正确理解基因诊断报告需要充分理解产前基因诊断风险,第一步：相关专科就诊，通过临床症状
9、与普通实验室检测，获得初步的临床诊断意见；第二步：医学遗传门诊就诊，通过家系调查等初步明确是否能进行基因诊断，及基因诊断的靶基因；第三步：向申请人详细说明（产前）基因诊断的风险，并签署知情同意书，抽取家系相关个体标本；第四步：基因诊断的实验室过程与出示报告；第五步：医学遗传门诊就诊，解释诊断报告内容，并就申请者关心的问题提出咨询意见；第六步：疾病相关专科就诊，以获得疾病治疗信息。,基因诊断基本步骤,阳性结果：基本明确靶基因的突变位置与性质，达到临床确诊；阴性结果：由于遗传异质性与检测技术的局限，对基因突变不可能100%检出，甚或是其它基因异常引起，不能根据阴性结果排除临床诊断。,如何判读基因诊
10、断报告,指征严重遗传病致死性：如SMA、重型地中海贫血等难以治疗干预：通过饮食、药物等不能防止病损出现严重降低生存质量：DMD、血友病等迟发性严重遗传病（申请者主动要求）遗传性共济失调成人型多囊肾病病因明确的遗传病,产前基因诊断,标本来源绒毛标本：孕6-9周羊水标本：孕16-22周脐血标本：孕28周左右标本要求与检测耗时先证者：最重要患者双亲家系中其他患者2-3周,产前诊断风险胎儿标本的外源性基因片段污染先证者的临床诊断是否正确胎儿是否发生新的基因突变致病基因是否在传代过程中发生重组申请者是否如实陈述家系情况,产前基因诊断风险规避从技术层面保证实验室检测的可靠性规范的检测程序技术人员培训试剂定
11、期检查与更换实验室污染监测适时更新实验室检测技术检查报告审核,建立细致的知情同意制度自愿要求进行遗传病产前基因检查的说明遗传病基因检查说明申请者如实陈述家系情况承诺书产前基因检查的风险说明产前基因检查标本外观检查情况说明性连锁遗传病产前染色体检查的说明,遗传病产前诊断及咨询中应注意的问题“一个单基因病种，一个致病基因”临床常见的单基因遗传病较多已能进行基因诊断，应及时告知患者及其亲属，以避免再发；性连锁隐性遗传病不仅仅局限于产前性别筛查，通过基因诊断已有机会判断男胎是否为患者；产前基因诊断具有风险，申请人自主决定是否生育。,进行性肌营养不良症脊肌萎缩症遗传性脊髓小脑性共济失调（SCA1、2、3、6、7）亨廷顿舞蹈症-地中海贫血-地中海贫血甲型血友病乙型血友病成人型多囊肾病性分化异常/尿道下裂（SRY基因）男性原发不育/辅助生育精子质量筛查（AZF区域）,常见的临床基因诊断病种,
