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1、1,护肝药的临床应用及选择,2,前言,中国是肝病大国,资料显示,慢性乙肝携带者有9300多万,每年发病的有3000多万,国家每年用于治疗乙肝的费用多达500多个亿,其中护肝药占很大的比例.当前,脂肪性肝病(包括酒精性和非酒精性),发病率逐渐上升,已超越病毒性肝炎,成为肝病中第一类病.据不完全统计,临床上用过的和正在用的护肝药多达300多种,每年还新增许多护肝药.,3,肝损伤类型和机制,肝细胞膜受损胆管损伤转运系统功能障碍线粒体功能障碍自由基增加,脂质过氧化细胞调亡,4,肝损伤保肝治疗,肝损伤多表现为转氨酶升高保肝治疗降酶,5,保肝药定义,具有改善肝脏功能(包括生化指标和临床症状)增强肝脏解毒功
2、能促进肝细胞再生,6,保肝药特点,种类繁多特异性不强作用各异临床有效,但系统的临床证据有待完善中国特色,7,保肝药的治疗机制,纠正代谢障碍修复生物膜拮抗氧应激/脂质过氧化抗炎抗凋亡促进蛋白质合成促肝细胞再生,8,保肝药的分类,1.改善基础代谢类(主要有维生素类)2.保护生物膜类(主要有多烯磷脂酰胆碱)3.解毒纠正代谢类(还原型谷胱甘肽硫普罗宁青霉胺肝泰乐等)4.减轻炎症类(甘草酸制剂)5.消炎利胆类(UDCA及S-腺苷蛋氨酸等)6.生物制剂(促肝细胞生长素等)7.促进蛋白质合成类(人血白蛋白等)8.中药制剂(如茵栀黄及苦黄等).9.非特异性降酶类(联苯双酯双环醇等),9,一、改善基础代谢类：,
3、维生素类参与氧化还原反应,减轻肝细胞的脂及变性,促进能量代谢，保持代谢所需各种酶的正常活性，恢复机体的正常代谢.主要包括各种水溶性维生素，如维生素C(0.1-0.2,日三次,口服)、复合维生素B(2片,日三次,口服)、脂溶性维生素E(10-100mg/日),脂溶性维生素剂量大时可能加重肝脏负担，一般用得少.辅酶A(CoA)是由泛酸、腺嘌呤、核糖核酸、磷酸等组成的大分子，与醋酸盐结合为乙酰辅酶A，从而进入氧化过程。参与糖原、乙酰胆碱的合成，降低胆固醇，调节血浆脂肪含量。临床常用以组成“能量合剂”(辅酶A、ATP等)，可能提供能量促进糖代谢和其它代谢过程，有利于肝功能恢复。甘乐(复方二氯醋酸二异丙
4、胺),通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶来激活丙酮酸脱氢酶复合物，同时增加肝细胞氧摄取，促进乳酸氧化，降低血液乳酸水平，改善机体的酸碱代谢平衡，补充能量，从而改善肝细胞的能量代谢。静滴,40-80mg/次，1-2次/日。口服,40 mg/次，3次/日。,10,二、保护生物膜类:多烯磷脂酰胆碱,磷脂是细胞膜的重要组分，多烯磷脂酰胆碱(易善力/易善复/肝得健)能补充外源性磷脂成分,促进肝细胞膜再生，增加细胞膜的流动性,协调磷脂和细胞膜功能，降低脂肪浸润。可以分泌入胆汁，改善胆汁中胆固醇和磷脂的比值，增加胆汁成分的水溶性，降低胆结石形成指数。能明显改善营养物质和电解质的跨膜过程，增加磷脂依赖性酶类的活性。高能
5、量的必需磷脂分子与肝细胞膜或细胞器膜相结合，能为患病肝脏提供大量的能量。,11,口服或静脉给药均吸收迅速，经肝代谢，大部分为机体利用，代谢物自尿排出。含苯甲醇，禁用于新生儿，妊娠前3月慎用。不良反应少见，口服剂量大可导致腹泻，极少数过敏。口服应餐后；静脉用药应以不含电解质溶液稀释。常用剂量，口服2#tid，静脉：20-40ml/d，维持量均减半。,12,复合磷酸酯酶,为从大麦芽中提取的复合酶制剂，主要成分为磷酸单酯酶、磷酸二酯酶、核苷酸酶、淀粉酶等多种生物活性物质。通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞，增强肝细胞对多种危害因素的抵抗作用，另外能维持肝细胞微粒体酶的活性，增强肝脏的
6、解毒功能，有利于增进食欲，增强免疫力，改善肝脏代谢，保护肝细胞。口服，一次100mg-200mg（2-4片）一日三次，饭后服。,13,三、解毒保肝药物：,谷胱甘肽（泰特、阿拓莫兰、古拉定、绿汀诺）还原型谷胱甘肽与体内过氧化物和自由基结合，对抗氧化剂对巯基的破坏，保护细胞中含巯基的蛋白和酶，对抗其对脏器的损伤。本身主要在肝脏合成，广泛分布于各组织器官。不能与VitB12、VitK3、抗组胺药、磺胺、四环素混合。无明确不良反应和用药禁忌。剂量：口服：50-100mg tid；静脉：600-1200mg/d，分1-2次。,14,硫普罗宁（凯西来）结构中的游离巯基有还原性,有对抗脂质过氧化和清除自由基
7、的作用，参与三羧酸循环中糖代谢和脂肪酸氧化,促进乙醇和乙醛的排泄和降解,抑制甘油三脂在肝脏的蓄积,治疗酒精性脂肪肝有显效。还可用于重金属的解毒及减少放疗化疗的毒副作用.口服易吸收，肝脏代谢，大部分由尿排出。不良反应：过敏；消化道反应；味觉异常；蛋白尿；粒细胞减少等。禁忌：过敏；重症肝病、肾病；妊娠及哺乳妇女；慎用：儿童；应用青霉胺有严重不良反应者。本品宜饭后服，多饮水。剂量：口服：100-200mg tid.静点,0.2,日1-2次.,15,青霉胺可以络合重金属，形成稳定的水溶性物由尿排出，用于重金属中毒及肝豆状核变性（wilson病）导致的铜在组织中的沉积。肝脏代谢，大部分由尿排出。不良反应
8、：过敏；消化道反应；味觉异常；蛋白尿；粒细胞减少等。禁忌：过敏；重症肝病、肾病；妊娠及哺乳妇女；系统性红斑狼疮。剂量：每日500-1000mg，分次服用。,16,肝泰乐 克劳酸 葡醛酸(酯)其进入体内在酶的催化下变成葡萄糖醛酸,与肝内或肠内含有羟基.羧基和氨基的有毒物质及药物结合而排泄,又能降低肝淀粉酶的活性,阻止糖原分解,使肝糖原增加.减少脂肪贮存,还是构成结缔组织和胶原的重要成分,可用于急慢性肝炎,药物及食物中毒,也用于关节炎及胶原性疾病.用法用量:口服,每次0.1-0.2,日三次;儿童减半;肌注或静点,每次0.1-0.2,日1-2次.,17,四、抗炎保肝药：甘草甜素制剂：,肾上腺皮质激素
9、样作用；促进胆色素代谢，减少ALT、AST释放，有退黄和解毒作用；诱生IFN及白细胞介导素，有抗病毒作用，；激活网状内皮系统，增强单核巨噬细胞的功能；抑制肥大细胞释放组织胺，有抗过敏作用；,18,抑制细胞膜磷酸酶A2（PL-A2）和前列腺素E2（PGE2）的形成和肉芽肿性反应，有抗炎作用；抑制自由基和过氧化脂的产生和形成，对肝细胞有保护作用，降低脯氨羟化酶的活性，阻止胶联形成和减少胶原纤维沉积，有抗纤维化作用；调节钙离子通道，保护溶酶体膜及线粒体，减轻细胞的损伤坏死；,19,强力宁 甘利欣 美能 异甘草酸镁本类药物口服吸收不完全，不受食物影响，主要经胆汁排出。常见副作用低钾、水钠潴留、浮肿，禁
10、忌：1）严重低钾、高钠；2）充血性心衰；3）肾衰。慎用于妊娠、新生儿。静脉给药宜以葡萄糖液溶解。常用剂量：口服：甘利欣150mg tid，美能 2#tid；静脉：强力宁每次40100ml/d；甘利欣150-200mg/d；美能60-100ml/d,慎用于肝性脑病患者,因含巯基,可能增加硫醇含量而加重肝性脑病;异甘草酸镁100-200mg/d。美能(复方甘草酸苷/强力新C),l因含甘氨酸及盐酸半胱氨酸可以抑制或减轻由于大量长期使用甘草甜素可能出现的电解质代谢异常所致的假性醛固酮症状。,20,水飞蓟类,益肝灵 利肝素 利肝隆 水飞蓟宾 水飞蓟宾葡甲胺 水林佳等清除自由基,抗脂质过氧化,抗炎,保护和
11、稳定细胞膜是从菊科植物水飞蓟果实中提取的一种总黄酮,由三种不同的同分异构体水飞蓟宾,水飞蓟宁,水飞蓟丁组成,是目前公认的具有保肝作用的天然活性成分.口服,70-140mg，日两次.,21,五、利胆保肝药物：,思美泰（腺苷蛋氨酸）人体所有体液中的活性物质，作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与重要生化反应,通过使细胞膜磷脂甲基化功能 的增强,活化了细胞膜磷脂的生物转移反应,恢复了胞质膜动力学特征和流动性,使钠钾ATP酶泵功能恢复,对肝细胞摄入和分泌胆炎起重要作用,在肝内有助于防止胆汁淤积。口服生物利用度5%，经肝代谢，15-20%由粪便排出，30-40%自尿排出。不良反应少见而轻微，烧心、上腹
12、痛、腹泻等。罕见过敏反应，无其他明确禁忌症。口服应整片吞服；静脉用药不可与碱性、含钙或高渗液配伍。有过敏及外周血管硬化副作用剂量：口服：500mg-1000mg bid；静脉：0.5-1g/d,22,熊去氧胆酸 优思弗正常胆汁成分的异构体，可增加胆汁分泌，抑制肝脏胆固醇合成，减少脂肪肝的形成，松弛Oddi括约肌，促进胆石溶解和胆汁排出。严重肝功能不全、胆道完全梗阻禁用，妊娠、哺乳妇女慎用。常用剂量50mg tid，一般不超过600mg/d,进餐时口服.,23,六、生物制剂：,促肝细胞生长素。刺激肝细胞DNA合成,促进损伤的肝细胞线粒体和粗面内质网恢复,促进肝细胞再生;改善肝脏枯否细胞的吞噬功能
13、防止来自肠道的毒素对肝细胞的损害,抑制肿瘤坏死因子的活性,促进肝坏死后的修复。静滴,80-120mg/日,24,七、促进蛋白质合成类,人血白蛋白,维持血容量及血浆胶体渗透压,防治低蛋白血症及肝硬化引起的消肿;10-20g,静点,一天一次.支链氨基酸,包括亮氨酸,异亮氨酸,缬氨酸,是唯一主要在肝外代谢的氨基酸,能促进蛋白质合成,抑制其分解,纠正支/芳氨基酸比例,250-500ml,静点,日一次.复方氨基酸胶囊,含8种人体必需氨酸和11种维生素,能促进蛋白质合成,口服,2-3粒,日三次.,25,八、中药制剂：,五味子、茵陈、垂盆草等药物均有明显保肝降酶功效，许多方剂安全有效，临床应用很广，如茵栀黄
14、、六味五灵片等。茵栀黄为茵陈、栀子、金银花、黄芩甙有效成份。有利胆、退黄、降酶、保肝、利尿、解热、提高免疫力等作用。成人用量：20-60ml，静脉滴注，1 次/日。苦黄注射液,主要成份是苦参、大黄、大青叶、茵陈，具有清热利湿，疏肝退黄的功能。用于湿热内蕴，胆汁外溢，黄疸胁痛，乏力，纳差等症；成人用量：10-60ml，静脉滴注，1 次/日。葵花护肝片含北五味子,茵陈,板兰根,猪胆粉,绿豆等,有疏肝理气,健脾消食之功,是用得比较久的护肝中成药,口服,一次4片,一日三次.六味五灵片含五味子,女贞子,灵芝孢子粉等,原名肝得宁,2006年改名,滋阴养肝,活血解毒,口服,一次3片,日三次,治慢性乙肝辨证属
15、肝肾不足,邪毒瘀热互结之转氨酶升高者.,26,九、降酶类,联苯双酯是我国研制的治疗肝炎的降酶药物,是合成五味子丙素的一种中间体,动物实验表明其有明显降低ALT作用,减轻肝脏的变性和坏死,用于急慢性肝炎.本品肝脏代谢，大部分自粪便排出。禁用于肝硬化。妊娠妇女慎用。口服,片剂,每次25mg,日三次;滴丸,每次15mg,日三次.副作用轻,降低ALT快,但易反跳.,27,五酯胶囊(片)也是五味子制剂(南五味子),可降ALT,口服,一次2-3粒,一日三次.,28,齐墩果酸(肝舒片)是从青叶胆.女贞子中提取,具有保肝降酶纠正蛋白异常代谢作用.动物实验表明可明显降低ALT作用,减轻肝脏的变性和坏死,以及肝组
16、织的炎症反应和纤维化过程.每片20mg,口服,2-4片,日三次,易引起血小板减少,注意定期复查.,29,山豆根注射液(肝炎灵)山豆根,性苦寒,有清热解毒,消肿止痛之功,动物实验可减轻肝组织的变性和坏死,并有再生修复倾向,用于慢性肝炎和肝硬化早期.肌注,每天1-2次,每次2ml.,30,垂盆草制剂药用全草,主要成份为垂盆甙,水溶性,动物实验有明显降酶和解酶作用,快速停药易反跳,但低于联苯.口服,冲剂,每次10-20g,日三次;另有景垂片及复方制剂肝乐宁糖浆,有条件者,可用鲜草150-250g,煎服,效果更好.,31,百赛诺(双环醇片).动物实验表明有清除自由基,抗线粒体损伤,促进肝细胞蛋白质合成
17、,抗正常肝细胞凋亡等作用.口服,25-50mg,日三次,易反跳,应逐渐减量停药.,32,保肝药物的选择,33,一、病毒性肝炎：,急性病毒性肝炎多为自限性经过，保肝药物应用宜遵循简单、安全原则，忌大量、多种滥用。一般对症支持为主,可给予维生素、肝泰乐，临床上常用能量合剂,黄疸重者,可加用维生素K,再选用一种中药如茵栀黄等。慢性病毒肝炎病程迁延，病毒难于清除，肝脏损伤与自体免疫反应相关，保肝治疗是主要手段。此时选用抗炎保肝药物更为适当，比如予美能,同时予以解毒护肝药如阿拓莫兰等,若患者基础状况差,适当辅以能量合剂,，许多中药方剂也有辅助治疗效果，一般选一种即可。嘱患者逐渐减量停药,以免转氨酶反跳;
18、若有抗病毒治疗指征,及早应用抗病毒治疗,以减少肝脏持续损害因素的影响.,34,二、自身免疫性肝病：,往往需要应用激素和免疫抑制剂，保肝药物选用有类激素作用的抗炎类为佳，如强力宁、甘利欣或美能等。本类疾病多有胆汁淤积表现，须加用利胆药物如思美泰、熊去氧胆酸。中药有辅助治疗作用。,35,三、药物性肝炎：,发病机理包括药物及其代谢产物对肝细胞的直接损伤,药物对肝细胞代谢进行干扰,和过敏反应引起肝损害，在去除病因的同时,先明确药物对肝细胞损害的方式,以选用不同的护肝药.如直接损伤时选用解毒护肝药(如古拉定凯西莱等)，减轻药物毒性，促进药物排出;影响胆红素代谢时用利胆护肝药(如思美泰);过敏性肝损害时选
19、用类激素样护肝药(如甘利欣美能);重症可应用糖皮质激素，,36,四、脂肪肝、酒精肝：,肝细胞内脂肪堆积，或酒精摄入过多造成肝脏损伤，多因不良饮食生活方式导致，以低脂肪饮食、戒酒等为主，肝功能异常明显者，可给予硫普罗宁或水飞蓟素类药物,也可用必需磷脂类如易善复等，非酒精性脂肪肝不主张用降脂药,因其可促进肝脏对脂肪的摄取与贮存。中药也是比较有希望的药物。,37,五、淤胆型肝炎,是各种因素引起的以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型,可发生于急慢性肝炎,重型肝炎,肝炎肝硬化等,在针对病因治疗的同时应用利胆护肝药,如思美泰,熊去氧胆酸,中药制剂也常可取得满意的疗效,如茵栀黄.,38,六、先天性疾病：,
20、主要是肝豆状核变性，过多铜沉积于肝组织，应用青霉胺和硫普罗宁。对于各种先天性黄疸病人，各种药物效果均不理想。,39,七、重型肝炎,支持对症治疗,促进肝细胞再生和防治并发症的综合性治疗为原则,用能量合剂补充热卡及多种维生素,促肝细胞生长素静滴促进肝细胞尽快修复,抗炎类护肝药(如甘利欣/美能)可以减轻免疫反应导致的肝损害,但应注意水钠贮留和低钾副反应对疾病的影响,如腹水和肝性脑病,40,八、其它疾病伴发肝损害：,如全身重症感染或肝脓肿等，治疗原发病为主，保肝治疗参考急性病毒肝炎。,41,小结,总之，作为临床医生，当发现患者肝功能异常时，应尽快明确病因，及时去除病因，如病毒性肝炎，有适应症要抗病毒；药物性肝炎，要立即停服肝损害药；酒精性肝病要戒酒等，同时合理选择适量的护肝药阻止肝损害继续，恢复肝功能。若选择或应用不当，可能影响疗效，增加患者负担，甚至带来不良后果。,
