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1、胰岛素类似物的临床应用,目 录,预混胰岛素类似物的优势及应用,2,3,4,基础胰岛素类似物的优势及应用,1,胰岛素的发展,餐时胰岛素类似物的优势及应用,5,中国糖尿病的特点及对策,人胰岛素,动物胰岛素,胰岛素类似物,胰岛素发展史上的两次革命,生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平 U/ml,8:00,12:00,8:00,时间,基础胰岛素,餐时胰岛素,早餐,生理性的胰岛素分泌,目前人胰岛素制剂不能很好模拟生理性胰岛素分泌,生理胰岛素作用模式,预混人胰岛素30R,短效人胰岛素,NPH,生理胰
2、岛素作用模式:餐时相关的胰岛素峰值基础胰岛素,胰岛素类似物弥补了人胰岛素制剂的不足,更好模拟生理性胰岛素分泌,速效（餐时）胰岛素类似物诺和锐,长效（基础）胰岛素类似物诺和平,预混胰岛素类似物诺和锐30,Kaarsholm 5:1-8.,在人胰岛素结构上进行氨基酸的修饰构成了胰岛素类似物,胰岛素类似物的分子安全性与受体有关,在胰岛素受体上作用的持续时间,与IGF-I受体结合的强度,胰岛素,代谢效应（例如：葡萄糖摄取）,促有丝分裂效应（例如：细胞增殖）,胰岛素类似物与IGF-I、胰岛素受体的相互作用应与人胰岛素相似才安全,诺和诺德研发的类似物是安全的,诺和诺德所有研发的候选胰岛素类似物必须显示:,
3、平衡IGF-I受体与胰岛素受体的亲和力，等于或低于人胰岛素,诺和平、诺和锐的分子安全性高长期使用安全,P Kurtzhals P,et al.Diabetes 2000;49:999,与人胰岛素比，诺和平、诺和锐 促有丝分裂潜力小,目 录,预混胰岛素类似物的优势及应用,2,3,4,基础胰岛素类似物的优势及应用,1,胰岛素的发展,餐时胰岛素类似物的优势及应用,5,中国糖尿病的特点及对策,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Ph
4、e,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Pro,-Asp,餐时胰岛素类似物诺和锐 的化学结构,门冬胰岛素(诺和锐）是Asp替代B28的Pro，使得分子间的聚合力降低,B28,皮下组织,mol/l,扩散,毛细血管膜,Brange J,et al.Diabetes Care 1990;13:923,胰岛素的起效速度受皮下注射后解聚速度的影响,速效胰岛素类似物诺和锐解聚和吸收速度快,Brange J,et al.Dia
5、betes Care.1990;13:923-954.,峰时=40-50 min,峰时=80-120 min,常规人胰岛素,门冬胰岛素(诺和锐),毛细血管膜,诺和锐更好地模拟餐时胰岛素分泌,Polonsky et al.J Clin Invest 1988;81(2):442-8Lindholm A et al.Clin Pharmacokinet 2001;49(9):641-649,正常人胰岛素,皮下注射门冬胰岛素+NPH,进餐,诺和锐较人胰岛素餐后血糖增幅显著降低,Home et al.Diabetic Med 2000;17:762-770 Raskin et al.Diabetes
6、Care 2000;23:583-588,诺和锐的低血糖发生率更低,S.R.Heller et al.Diabetic Med 2004;21(7):769775.,诺和锐紧邻餐时或餐后立即注射灵活方便,诺和锐无需进餐等待,诺和锐的临床应用优势,2008年4月，获得中国SFDA批准的2岁以上儿童适应症,诺和锐：FDA批准的第一个泵用胰岛素类似物,诺和锐：有效的基础+餐时胰岛素强化治疗用药,诺和锐常用治疗方案,胰岛素泵中使用,基础餐时强化治疗,潘长玉主译.Joslin糖尿病学 北京：人民卫生出版社，2005.5.P684,诺和锐联合诺和平基础+餐时胰岛素治疗,诺和锐是餐时胰岛素的优选,更有效的控
7、制餐后血糖降低心血管事件发生风险无需进餐等待更安全降低低血糖发生风险SFDA唯一批准的可用于妊娠合并糖尿病的胰岛素类似物 FDA/SFDA批准2岁以上儿童适应症FDA批准的第1个泵用胰岛素,与人胰岛素相比，诺和锐,目 录,预混胰岛素类似物的优势及应用,2,3,4,基础胰岛素类似物的优势及应用,1,胰岛素的发展,餐时胰岛素类似物的优势及应用,5,中国糖尿病的特点及对策,预混胰岛素比基础胰岛素更容易长期维持血糖控制,E.Eldrup,et al.EASD 2008.poster number 998,单用基础胰岛素无法长期控制血糖基础组3年内81.6%的患者需要增加餐时胰岛素,Holman et
8、al.NEJM 2009;361:1736-47,中午增加餐时胰岛素,睡前增加基础胰岛素,三餐前增加餐时胰岛素,调整方案,国际指南的推荐对于基础胰岛素血糖控制不佳的患者需要转换胰岛素,转换为预混胰岛素或基础-餐时胰岛素,预混胰岛素类似物诺和锐30的组成vs人胰岛素30R,30,%,NPH,预混人胰岛素30R,30%,精蛋白门冬胰岛素,可溶性门冬胰岛素（诺和锐）,预混混悬液,30%,可溶性人胰岛素,诺和锐30,预混胰岛素类似物诺和锐30更好控制餐后血糖，低血糖发生率更低,McSorley PT et al.Clin Ther.2002;24(4):530-9,速效部分回落更快与中效部分叠加更少低
9、血糖发生率更低,峰值更高更好控制餐后血糖,起效更快紧邻餐时注射,2.5,预混胰岛素类似物诺和锐30 有效、安全地实现血糖达标,2.8,1.2,2.04,2.82,显著降低HbA1c同时极少发生重度低血糖,与其他预混胰岛素相比诺和锐30 BID更好降低PBG增幅,Hermansen et al.Diabetes Care 2002;25:8838,10%*,17%*,由基础胰岛素转为诺和锐30 BID可进一步降低HbA1c,Gumprecht et al.Int J Clin Pract 2009,63(6):966-972,*p0.0001,HbA1c(%),-1.72%*,-1.64%*,-
10、1.83%*,9.11,7.39,8.97,7.34,9.31,7.48,IMPROVE研究：,诺和锐30BID,诺和锐30QD,诺和锐30 TID增加血糖达标率,HbA1c 达标率（%）,日本、美国1-2-3 研究,中国研究,诺和锐30TID,诺和锐30 TID注射与基础-餐时方案有类似的药效学作用曲线,Heise T et al.Diabetes Care.2009 Jun 1.Epub ahead of print,诺和锐30 TID甘精胰岛素 QD+Glulisine TID,时间（h）,葡萄糖输注率（mg/kg/min）,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,
11、24,1,2,3,4,0,Boehm et al.European Journal of Internal Medicine 15(2004)496 502,诺和锐30 Vs 人胰岛素30R 重度低血糖事件发生率更低,诺和锐30 TID不增加低血糖的发生率,Garber et al.Diabetes Obes Metab 2006;8:5866Yoshioka N.et al.Diab.Res.Clin.Pract.2009 Epub before print,Yang wenying,et al.Diabetes Care 2008;31:852-856,*在治疗的各个阶段均无严重夜间低血糖
12、事件发生*低血糖发生率=低血糖事件/人/年,*不同治疗方案低血糖的危险没有显著性差异,预混胰岛素类似物诺和锐30注射时间灵活,Kapitza C et al.Diabet Med 2004;21(5):500-1,诺和锐30即使餐后15分钟注射仍可控制血糖,诺和锐30治疗方案,每日2次注射治疗每日3次注射治疗(简单强化）,起始治疗预混人胰岛素或基础胰岛素控制不 佳者转为每日2次,诺和锐30每日两次注射,早餐,午餐,晚餐,诺和锐30,诺和锐30,胰岛素水平,诺和锐30,诺和锐30每日两次注射起始治疗,如何起始治疗？如何调整剂量？,适用于：未使用过胰岛素治疗的患者（包括口服药治疗不达标的患者和新诊
13、断血糖较高的糖尿病患者）,2010年指南（讨论版）,由预混人胰岛素转为诺和锐30每日两次,如何起始治疗？如何调整剂量？,Curr Med Res 2007;23(12)3209-3214,由基础胰岛素转为诺和锐30每日两次诺和锐30治疗的最新共识,Int J Clin Pract.2009 Nov;63(11):1571-7,诺和锐30(每日三次)注射,诺和锐30每日2次如何转为每日3次？如何调整剂量？,适用于：随着病情的进展和细胞功能的进一步恶化，一天2次注射HbA1c仍不达标（6.5%）的患者，可以转为诺和锐30每日3次强化治疗方案,Yang wenying et al.Diabetes
14、Care.2008;31:852-856,诺和锐30每日两次转为每日三次,由诺和锐30每日两次转为三次诺和锐30治疗的最新共识,午餐前加2-6U或诺和锐30 总量的10%午餐前加量后可能需要将早餐前的剂量下调2-4U每周调整一次剂量，根据餐前血糖调整剂量,Int J Clin Pract.2009 Nov;63(11):1571-7,诺和锐30(每日两次或三次)剂量调整,Yang wenying et al.Diabetes Care 2008;31:852-856,诺和锐 30应用具有充分的循证研究证据,研究,主要结论,诺和锐30每日两次治疗是口服药控制欠佳的T2DM患者胰岛素初始治疗有效和
15、安全的选择与每日两次注射相比，诺和锐30每日三次注射可以作为简单的胰岛素强化治疗方案，同时此方案并不增加低血糖风险对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者，转为诺和锐30每日两次可安全、有效达标,诺和锐30胰岛素治疗的理想选择,方便性,安全性,有效性,目 录,预混胰岛素类似物的优势及应用,2,3,4,基础胰岛素类似物的优势及应用,1,胰岛素的发展,餐时胰岛素类似物的优势及应用,5,中国糖尿病的特点及对策,诺和平的化学结构,B29,B28,地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸des-threonine B30 myristilated=detemir,Karsholm 5:1
16、-8.,诺和平的作用机制,6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合,稀释,Capillary blood,皮下组织,2聚体,6聚体,10-3M,单体,诺和平在血液中,血浆白蛋白结合,中性澄清液PH=7.4,10-5M,10-8M,Capillary membrane,与甘精和NPH相比诺和平个体内变异小,诺和平由于弥补了中效人胰岛素的不足，更好模拟生理性的基础胰岛素分泌，是理想的基础胰岛素,Heise T et al.Diabetes 2004;53:161420.,GIR(mg/kg/min),Elapsed Time(hours),NPH Glar Dete,p0.001 for all
17、comparisons of AUC,N=54 T1DM,100%,80%,60%,40%,20%,0%,68,48,27,ADA标准,64%的患者HbA1C7%,平均HbA1C-1.2,诺和平可使64%患者达到HbA1c7%,Blonde L et al.Diab Obes Metab 2009;11:623,诺和平空腹血糖波动小,HbA1c,多项研究表明：诺和平减少夜间低血糖,诺和平的独特优势：减少体重增加,*p0.05,体重变化(kg),Standl,Vague,De Leeuw,Pieber,Pieber,Home,Home,Russell-Jones,Hermansen,Ralov,
18、Haak,Hermansen,Study 1373,P Kurtzhals P,et al.Diabetes 2000;49:9991005,诺和平独特的分子结构：长期使用安全,与人胰岛素比，诺和平促有丝分裂潜力小,诺和平常用治疗方案,诺和平（每日一次）+口服药治疗基础餐时胰岛素治疗方案诺和平+诺和锐诺和平+诺和灵R,诺和平 每日一次+口服药治疗,起始剂量：未应用过胰岛素治疗者：每天10U或0.10.2U/公斤体重正在接受基础胰岛素治疗者：以等剂量原则转换为诺和平剂量调整：34天调整一次，每次调整24U,2007中国2型糖尿病防治指南,早餐 午餐 晚餐,诺和平,诺和平,潘长玉主译.Joslin
19、糖尿病学 北京：人民卫生出版社，2005.5.P684,剂量分配：早餐前（如有需要可餐后立即）诺和锐全天总量的20%午餐前（如有需要可餐后立即）诺和锐全天总量的20%晚餐前（如有需要可餐后立即）诺和锐全天总量的20%睡前 诺和平全天总量的40%,睡前一针诺和平,早餐,午餐,晚餐,示意图,诺和平联合诺和锐 基础+餐时胰岛素治疗,起始剂量：未应用过胰岛素治疗：0.5U/公斤体重/天正在应用其它胰岛素治疗方案者，全天胰岛素总量不变,1天1次诺和平可使64%患者血糖达标变异性更低，理想的空腹血糖控制更少的低血糖显著减少患者体重增加与IGF-I受体亲和力低，分子安全性高,诺和平应用总结,目 录,预混胰岛
20、素类似物的优势及应用,2,3,4,基础胰岛素类似物的优势及应用,1,胰岛素的发展,餐时胰岛素类似物的优势及应用,5,中国糖尿病的特点及对策,中西方人饮食结构和体型的差异,中国糖代谢异常以餐后高血糖为主,单纯空腹高血糖,餐后高血糖合并空腹高血糖,单纯餐后高血糖,J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286.,2002年2004年间随访2666例年龄在2094岁的上海市居民,Nakagami T,et al.Diabetologia 2004;47:38594.,餐后高血糖是大血管疾病的独立危险因素DECODA研究,中国T2DM患者开始胰岛素治疗时HbA1c水平已经太高
21、,IMPROVE研究,中国2型糖尿病患者的特点及对策,预混胰岛素适合中国人的治疗方案,全面改善细胞分泌功能缺陷,细胞,PPG,重视降低餐后血糖,预混胰岛素同时改善餐时和基础胰岛素分泌不足,预混胰岛素含有餐时成分更好降低餐后血糖,预混胰岛素一种制剂，简单、有效、方便,结合中国糖尿病患者的特点：细胞功能差，餐后血糖高,总 结,速效胰岛素类似物诺和锐更好控制餐后血糖低血糖风险小安全用于妊娠、儿童及胰岛素泵无需进餐等待,长效胰岛素类似物诺和平有效控制空腹血糖低血糖风险小体重增加小长期使用安全,预混胰岛素类似物诺和锐30一种胰岛素可以有效控制空腹及餐后血糖低血糖风险小一针到三针灵活、方便使用无需进餐等待是适合中国人的预混胰岛素,Thanks,
