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1、糖尿病基础胰岛素治疗,目录,2,胰岛素的问世,3,胰岛素发现的先驱1889年德国医学家Oskar Minkowski和Josef von Mering发现切除胰腺的狗出现糖尿病，从而最早提出胰腺和糖尿病发病有关,胰岛素的发现班廷、贝斯特和史上首次接受胰岛素注射的糖尿病狗,商业化胰岛素问世带给糖尿病人尤其是1型糖尿病希望的曙光,诺贝尔奖授予胰岛素的发现者,胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛A细胞（细胞）占胰岛细胞总数的20%，分泌胰高血糖素；B细胞（细胞）约占胰岛细胞总数的75%，分泌胰岛素;D细胞数量较少3%，分泌生长抑素，少量胃泌素；F细胞只占不到2%，分泌
2、胰多肽。,胰岛素来源,4,胰岛素在靶组织能量代谢中的作用,Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.,5,胰岛素在体内被迅速分解，主要的降解位置是肝，其次是肾脏、胰腺、睾丸及胎盘也有分解胰岛素的酶。内源胰岛素经门静脉进入肝脏，40%-50%在肝脏被分解，其余的进入体循环分布于全身。门脉血胰岛素浓度是外周动脉的4-8倍半衰期:内源胰岛素56min；静脉注射外源胰岛素20min；,胰岛素的代谢,Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.,6,抑制肝糖产生促进周围葡萄糖的摄取抑制脂解 脂肪合成,内源性胰岛素的作用,7,1型糖尿病2型糖尿病发生下列情况时，必
3、须接受胰岛素治疗：非酮症高渗性昏迷、乳酸酸中毒、酮症酸中毒或反复出现酮症糖尿病视网膜病变发展至增生期，血糖水平较高糖尿病性肾脏病变糖尿病神经病变导致严重腹泻吸收不良综合征等合并严重感染、创伤、大手术、急性心肌梗塞及脑血管意外等应激状态肝功能及肾功能不全妊娠期及哺乳期口服磺脲类降糖药继发失效病人同时患有需用肾上腺皮质激素或垂体前叶激素治疗的疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、哮喘及垂体前叶功能低减等显著消瘦的病人妊娠糖尿病,胰岛素的适应症,Adapted from 史轶蘩协和内分泌与代谢学1999年版.,8,胰岛素制剂的分类,9,根据作用时间分类,10,预混人胰岛素,常用胰岛素及其作用特点,
4、中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,11,目录,12,2型糖尿病是一种进展性疾病,Stolar MW.et al.J Manag Care Pharm.2008;14(5)(suppl S-b):S2-S19.,13,代谢活性,血糖,10,5,0,5,10,15,20,25,30,10,5,0,5,10,15,20,25,30,餐后血糖,空腹血糖,胰岛素抵抗,胰岛素水平,细胞功能,糖尿病病程,口服药治疗并不能长期有效地控制高血糖,UKPDS 34.Lancet 1998;352:854865.,14,药物治疗最终将从口服药向胰岛素转变,15,Diabetes Care,
5、Diabetologia.19 April 2012 Epub ahead of print,2012ADA/EASD共识：胰岛素起始治疗首选基础胰岛素,我国指南（2010版）明确胰岛素的起始治疗可选用基础胰岛素或预混胰岛素,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,17,胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段1型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命控制高血糖而减少并发症2型糖尿病患者口服降糖药的失效或存在口服药使用的禁忌证时使用消除高血糖症状减少糖尿病并发症发生的危险在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施,各学术组织胰岛素起始治疗时机和方案推荐
6、,1.Diabetes Care 2012;35(Suppl 1)2.Diabetes Care 2009;32:193.3.Global guideline for Type 2 diabetes.2005.4.Canadian Journal of Diabetes 2008;32(Supple 1)5.Guidance on the management of Type 2 Diabetes.2011.7.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,18,起始用药：继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射起始剂量：0.2U/(kgd)调整用量：根据患
7、者空腹血糖水平每35天调整1次根据血糖的水平：每次调整14U直至空腹血糖达标如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案,基础胰岛素起始治疗的使用方法,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.,19,细胞进行性衰竭,两种胰岛素为基础的治疗方案路径比较哪种方案更符合生理性需求：含有分别针对FPG和PPG的降糖药物组分，且能分别调节？,20,加用基础胰岛素,基础追加+1针餐时胰岛素,基础追加+2针餐时胰岛素,口服降糖药控制不佳,基础餐时胰岛素强化,基础胰岛素方案路径,预混胰岛素方案路径,积极调整剂量，改善“甘精胰岛素治疗控制不佳”,Ligthelm RJ
8、,et al.Endocr Pract.2011 Jan-Feb;17(1):41-50,一项随机、开放、为期24周的临床研究。137例使用基础胰岛素(甘精胰岛素或NPH)联合口服降糖药物治疗而血糖控制不佳的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素二甲双胍促泌剂组和一天两次门冬胰岛素30二甲双胍组治疗,起始剂量：0.36 IU/kg/d终点剂量：0.83 IU/kg/d,预混终点剂量：1.19IU/kg/d，其中基础部分：0.833IU/kg/d,甘精胰岛素符合生理胰岛素分泌模式更有效控制全天整体血糖,Janka H,et al.Diabetes Care.2005;28(2):254-9.,22,甘
9、精胰岛素用于起始治疗更多A1C达标，更少低血糖,23,2型糖尿病患者起始来得时达标研究,甘精胰岛素安全达标的靶剂量0.4 IU/kg，更多A1C达标，更少低血糖,GSCI（血糖安全达标指数）=HbA1c达标率/低血糖危险性,T2DM 自然病程细胞功能进行性下降，胰岛素的使用几乎不可避免起始胰岛素治疗可以帮助更好控制血糖然而，即使开始胰岛素治疗，随着细胞功能的不断下降，仍会出现血糖升高为了维持血糖的长期有效控制，减少并发症需要进一步调整治疗方案，强化控制血糖,胰岛素起始治疗小结,Liebl.Int J Clin Pract 2009;63(Suppl.164):1-5.,24,目录,25,胰岛素
10、强化治疗指每日多次注射的强化胰岛素治疗强化治疗的控制目标较严格，调整胰岛素用量时必须血糖监测，防止低血糖的发生一般要求患者每天注射4次胰岛素即三餐前加睡前，有条件可使用胰岛素泵强化治疗主要适用于1型糖尿病、其他治疗血糖控制不佳的2型糖尿病和妊娠糖尿病患者,胰岛素的强化治疗,26,胰岛素治疗的一般规律：维持血糖长期达标,27,强化治疗可以更好的控制血糖水平,Gerstein et al.N Engl J Med 2008;358:2545-59.Patel et al.N Engl J Med 2008;358:2560-72.Duckworth et al.N Engl J Med 2009;
11、360:129-39.,28,强化降糖治疗可以降低微血管病变发生率，早期治疗患者的获益明显大于病程较长的患者强化降糖治疗在短期内虽未被证实可带来大血管病变和死亡率的下降，但确实有可能带来长期的心血管获益,适时开始胰岛素起始及强化治疗,29,餐时+基础胰岛素：根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量每35天调整1次每次调整的剂量为14U至血糖达标开始使用餐时+基础胰岛素方案时，可在基础胰岛素的基础上采用仅在一餐前（如主餐）加用餐时胰岛素的方案。之后根据血糖的控制情况决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素,1+3强化皮下注射胰岛素的使用方法,中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指
12、南.2010.,30,1+3强化治疗模拟生理性胰岛素分泌曲线,31,目录,32,指南制定的背景,第22届美国临床医师内分泌学会年会(AACE)于美国时间2013年5月1-5日在亚利桑那州凤凰城顺利召开，提出了新的糖尿病管理临床路径：,AACE指南被更多专科医师所推崇,启示一：胰岛素治疗要遵循“先基础、后餐时”的管理步骤,胰岛素起始及强化治疗方案,基础胰岛素起始治疗（长效胰岛素）,TDD 0.1-0.2U/kg,TDD 0.2-0.3U/kg,每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：固定方案：TDD增加2U根据FPG调整方案：FBG10mmol/L：增加4U FBG 7.8-10mmol
13、/L：增加2U FBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U如发生低血糖，TDD：BG3.9mmol/L：减少10%-20%BG2.2mmol/L：减少20%-40%,血糖控制不达标*,*血糖目标大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖6.1 mmol/L，且无低血糖发生A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整,基础胰岛素起始治疗后可停止或减少磺脲类药物（基础胰岛素类似物优于NPH）,加用GLP-1 RA 或DPP4-i,加餐时胰岛素,TDD：0.3-0.5U/kg50%基础胰岛素类似物50%餐时胰岛素类似物NPH联合常规胰岛素治疗方案或预混胰
14、岛素治疗方案不是理想选择,每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：增加基础胰岛素剂量：固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案：FBG10mmol/L：增加4UFBG 7.8-10mmol/L：增加2UFBG 5.6-7.7mmol/L：增加1U餐时胰岛素：当餐后2h血糖或下一餐的餐前血糖10mmol/L，餐时胰岛素剂量增加10%预混胰岛素剂量：当空腹或餐前血糖10mmol/L，预混胰岛素剂量增加10%如发生晨间低血糖，减少基础胰岛素用量如发生夜间低血糖，减少基础和/或晚餐前或临睡餐前的短效/速效胰岛素用量如两餐间发生低血糖，减少上一餐餐前短效/速效胰岛素用量,强化治疗（餐时胰岛素
15、）,先基础胰岛素起始再餐时强化 起始胰岛素唯一推荐基础胰岛素,基础胰岛素起始后积极调整基础胰岛素剂量血糖仍不达标，再餐时强化治疗,遵循治疗步骤：“先基础”-剂量优化-“再餐时”,剂量优化空腹达标,基础胰岛素起始后需要经过剂量优化,剂量优化且空腹血糖达标后再对餐后血糖进行干预,基础起始，锁定空腹,胰岛素起始治疗，唯一推荐基础胰岛素,针对性干预餐后高血糖,值得我们思考的是,为什么AACE会推荐“先基础后餐时”,首先控制空腹血糖有什么重要意义？,LANMET研究：控制空腹血糖，餐后血糖也随之下降，从而更好地控制全天血糖,LANMET研究：一项多中心、随机开放、平行对照研究，110例口服降糖药物血糖控
16、制不佳且未接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者，分别给予来得时+二甲双胍或NPH+二甲双胍治疗，比较2组的疗效和安全性，并探讨FPG与HbA1c间的关系,Yki-Jrvinen H et al.Diabetologia 2006;49:44251.,“水落船低”,启示二：积极调整剂量 安全达标,分层设定血糖管理目标,目标问题,*对于无合并症及低血糖风险小的患者*伴合并症及有低血糖风险的患者,中国2型糖尿病防治指南Inzucchi SE,et al.Diabetes Care.2012 Jun;35(6):1364-79.Garber AJ,et al.Endocr Pract.2013 Mar-A
17、pr;19(2):327-36.,基础胰岛素起始治疗（长效胰岛素）,TDD 0.1-0.2U/kg,TDD 0.2-0.3U/kg,每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：固定方案：TDD增加2U根据FPG调整方案：FBG10mmol/L：增加4UFBG 7.8-10mmol/L：增加2UFBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U如发生低血糖，TDD：BG3.9mmol/L：减少10%-20%BG2.2mmol/L：减少20%-40%,血糖控制不达标*,*血糖目标大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖6.1 mmol/L，且无低血糖发生A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病
18、程、合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整,基础胰岛素起始治疗后可停止或减少磺脲类药物（基础胰岛素类似物优于NPH）,加用GLP-1 RA 或DPP4-i,加餐时胰岛素,TDD：0.3-0.5U/kg50%基础胰岛素类似物50%餐时胰岛素类似物NPH联合常规胰岛素治疗方案或预混胰岛素治疗方案不是理想选择，Less desirable,每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：增加基础胰岛素剂量：固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案：FBG10mmol/L：增加4UFBG 7.8-10mmol/L：增加2UFBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U 餐时胰岛素：当餐后2h血糖或
19、下一餐的餐前血糖10mmol/L，餐时胰岛素剂量增加10%预混胰岛素剂量：当空腹或餐前血糖10mmol/L，预混胰岛素剂量增加10%如发生晨间低血糖，减少基础胰岛素用量 如发生夜间低血糖，减少基础和/或晚餐前或临睡餐前的短效/速效胰岛素用量 如两餐间发生低血糖，减少上一餐餐前短效/速效胰岛素用量,强化治疗（餐时胰岛素控制）,启示二：AACE管理目标明确及剂量调整方法可操作性强,中国、24周、随机、开放、NPH平行对照和多中心临床研究。将122例磺脲类药物单用或与其他口服降糖药联合应用而血糖控制不佳（FBG 120 mg/dl，HbA1c 7.5%10.5%）的2型糖尿病患者随机分入甘精胰岛素组
20、(来得时亚莫利）和NPH组（NPH+亚莫利）治疗，随访11次共24周,中国注册研究LEAD Study证实 空腹血糖水平随来得时剂量调整而不断改善,来得时日剂量(IU),FPG(mmol/L),0,2,6,12,16,20,32.5 IU(0.5IU/kg.d),24周,治疗期间来得时平均剂量与FPG水平的相关性,A1C较基线降低,1.4%,启示三：长效基础胰岛素类似物是胰岛素治疗策略的首选,启示三：基础胰岛素类似物优先被推荐,基础胰岛素起始治疗（长效）,TDD 0.1-0.2U/kg,TDD 0.2-0.3U/kg,每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：固定方案：TDD增加2U根据
21、FPG调整方案：FBG10mmol/L：增加4UFBG 7.8-10mmol/L：增加2UFBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U如发生低血糖，TDD：BG3.9mmol/L：减少10%-20%BG2.2mmol/L：减少20%-40%,血糖控制不达标*,*血糖目标大部分T2D患者：A1c7%，空腹及餐前血糖6.1 mmol/L，且无低血糖发生A1c和FBG目标可根据患者年龄、糖尿病病程、合并症、糖尿病并发症及低血糖风险进行调整,基础胰岛素起始治疗后可停止或减少磺脲类药物（基础胰岛素类似物优于NPH）,加用GLP-1 RA 或DPP4-i,加餐时胰岛素,TDD：0.3-0.5U/kg50%
22、基础胰岛素类似物50%餐时胰岛素类似物NPH联合常规胰岛素治疗方案或预混胰岛素治疗方案不是理想选择，Less desirable,每2-3天调整一次胰岛素剂量以达到血糖控制目标：增加基础胰岛素剂量：固定方案：TDD增加2U 根据FPG调整方案：FBG10mmol/L：增加4UFBG 7.8-10mmol/L：增加2UFBG 6.1-7.7mmol/L：增加1U 餐时胰岛素：当餐后2h血糖或下一餐的餐前血糖10mmol/L，餐时胰岛素剂量增加10%预混胰岛素剂量：当空腹或餐前血糖10mmol/L，预混胰岛素剂量增加10%如发生晨间低血糖，减少基础胰岛素用量 如发生夜间低血糖，减少基础和/或晚餐前
23、或临睡餐前的短效/速效胰岛素用量 如两餐间发生低血糖，减少上一餐餐前短效/速效胰岛素用量,强化治疗（餐时控制）,不同胰岛素的PK/PD特性甘精胰岛素平稳无峰作用24小时,2012ADA/EASD共识,甘精胰岛素较地特胰岛素更能兼顾疗效与方便,同样胰岛素日剂量，甘精胰岛素较地特胰岛素额外降低A1C 1.4%,一项多中心、前瞻性、观察研究纳入11个亚洲国家的2679例2型糖尿病患者，分别接受甘精胰岛素、NPH胰岛素以及地特胰岛素治疗，研究时间为6个月，观察疗效及安全性。至研究终点，在相似胰岛素日剂量时，甘精胰岛素组HbA1C降幅为2.2%，地特胰岛素组HbA1C降幅为0.8%。NPH胰岛素组（n=589），HbA1C降幅为1.9%,同样疗效时，地特胰岛素55%的患者需1天两次注射，日剂量较甘精胰岛素增加77%,一项多中心、随机对照、开放标签的研究中，比较2型糖尿病患者分别接受甘精胰岛素和地特胰岛素治疗，为期52周。治疗达标定义为空腹血糖6.0mmol/L。至研究终点时，甘精胰岛素组和地特胰岛素组的HbA1C水平分别为7.1%和7.2%;100%接受甘精胰岛素治疗的患者均为一天注射一次，而在地特胰岛素组55%的患者需要一天注射两次。在胰岛素用量方面，地特胰岛素组的日平均胰岛素剂量为0.78U/kg，比胰岛素组增加77%,甘精胰岛素较地特胰岛素更能兼顾疗效与方便,
