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1、,发热与感染性疾病,2,感染性发热 一般慨念,感染性发热 诊断思路,感染性疾病严重并发病,3,感染性发热的一般慨念,发热的定义：肛温37.8(2min);口温37.5(3min);腋温37.2(5min)电子测温计：耳温，2sec，快速精确体温的影响因素：正常昼夜波动（0.5）；运动/穿衣过多/环境过热（11.5）人为因素,4,产热/环境过热散热机制；散热机制缺陷（如外胚层发育不良）脑性发热（体温调节中枢有异常）感染性发热机制：致热原性发热,发热机制,5,发热机制,病原体组分/毒素,单核细胞/巨噬细胞/内皮细胞等,内热原 细胞因子IL-1,TNF,IL-6,IFNs,花生四烯酸,PGE,下丘脑
2、 体温调定点,产热增加散热减少,发热,6,当体温41.7，发热不引起脑损害感染性发热时，体温41.1，下丘脑体温调节中枢不予调节 保护机制 Current Pediatric Diagnosis&Treatment 15 eds.2001,p211,发热与脑损伤,7,发热恐惧 父母对孩子发热的焦虑反应（美国调查显示：80父母认为4041.1发热会引起脑损害）,发热恐惧与过度治疗,过度治疗（较低发热即给予退热处理）,8,发热类型（根据病程）,短期发热,长期发热,原因不明发热,慢性发热,热程2周,热程2周,持续或间歇发热3周（2周），经体检和常规检查不能确诊者,发热（低热）持续1个月以上,9,感染
3、性发热的诊断思路,10,短期发热,多为预后良好或自限性感染性疾病，但也可能是危重感染病人的早期表现，当有精神萎靡、嗜睡、面色苍灰等中毒症状时要仔细检查，必要时留观或收住院,看伴随症状和体征常规检查和炎症指标血清学和病原学检查 诊断性治疗,诊断思路,11,伴随症状和体征,体温高，缺乏明显体征，一般状况好，3岁以下，高度怀疑幼儿急疹伴皮疹：幼儿急疹、麻疹、风疹、水痘、肠道病毒感染（手-足-口病）猩红热、出血热等,幼儿急疹,12,伴浅表淋巴结肿大：传单；淋巴结炎（邻近组织感染；化脓性；细菌/螺旋体/病毒/寄生虫/立克次体感染所致反应性淋巴结肿）伴骨、关节肿痛热：化脓性关节炎、骨髓炎伴呼吸道症状体征：
4、上、下呼吸道感染（病毒多见，细菌包括结核菌、非典型微生物、寄生虫、螺旋体等）；腮腺炎（化脓性、病毒性）；注意：上感并发中耳炎,肿大淋巴结,13,伴消化系统症状体征伴腹痛：根据腹痛部位、性质和程度，考虑急性腹膜炎、胆囊炎、胰腺炎、阑尾炎、坏死性肠炎等伴腹泻：根据大便形状与大便常规大致判断是侵袭性还是非侵袭性病原感染；注意肠外感染引起的发热与腹泻（如胃肠型流感）肝肿大或伴黄疸：病毒性肝炎早期，钩体病（黄疸出血型），血吸虫病等,14,伴循环系统症状体征：心包炎（化脓性、结核性）、心内膜炎（有基础心脏病者发热伴杂音改变）；出现血压降低和/或周围循环衰竭者，要警惕感染性休克伴泌尿系统症状体征：伴脓尿多为
5、泌尿系感染；新生儿/婴儿伴苍白等全身症状需警惕泌尿系感染；发热伴明显腰痛和肾区叩痛及中毒症状，考虑肾皮质多发性脓肿；发热伴严重中毒症状、肾区肿痛伴腰大肌刺激征，考虑肾周围炎和肾周围脓肿,15,伴神经系统症状体征：伴昏迷，惊厥，脑膜刺激征，共济失调，瘫痪；婴儿前囟隆起，紧张和颅缝增宽，头围增大；临床定位诊断脑炎，脑膜炎或脑膜脑炎，小脑炎，脊髓炎或脊髓灰质炎等伴血液系统症状体征：发热伴皮肤瘀点瘀斑考虑流行性脑脊髓膜炎、钩体病（黄疸出血型）、流行性出血热、感染并发DIC等,16,血常规,WBC/N：伴核左移提示细菌感染，炎症反应；注意：有些杆菌感染血象不高；有些病毒感染如乙脑有类似表现WBC/L：提
6、示病毒感染，加查细胞形态学，异淋增高即可诊断传单或传单样综合征；注意：有些细菌感染如百日咳有类似表现WBC/N：提示病毒感染；若并存其他二系下降，高度警惕感染并发病如噬血综合征WBC/L：询问高危因素，警惕HIV感染，或先天性细胞免疫缺陷BPC：警惕DIC、并发噬血综合征或脓毒症,常规检查,17,尿/粪常规,尿WBC脓球：泌尿系感染大便WBCRBC：侵袭性感染,CRP和/或前降钙素：提示细菌感染、炎症反应,炎症指标,18,血清学和病原学检查,根据临床倾向性考虑选择相应检查指标；开展新的病原学诊断技术；合理评估结果的临床意义（特异性抗体，带菌/带毒状态）,注 意,多病原感染多次重复采样多部位采样
7、中段尿培养：常可反映菌血症病原，采样容易，家长易接受多种培养：普通菌培养，厌氧菌培养，真菌培养，结核培养等条件允许时最好先停抗生素,19,根据所怀疑的可能病原，进行相应抗病原治疗，观察疗效（发热和病情、病灶及实验室检查变化），以最终疗效排除或确定诊断,诊断性治疗,20,发热伴刺激性咳嗽，肺部体征轻微或缺如，胸片示大片淡漠阴影，高度怀疑非典型微生物感染；或病人连续多天使用青霉素或头孢霉素类抗生素，发热和咳嗽无好转；或者有明确非典型微生物感染患者接触史，可诊断性应用大环内酯类抗生素怀疑结核病或真菌感染，诊断性应用抗结核或抗真菌治疗,举例,21,notice,一般在病原难以明确时采用最好简化治疗方案
8、，尽可能避免同时多种病原治疗不放弃病原学检查，无效时仍需重复病原学检查,诊断性治疗,22,长期发热和原因不明发热,病因分析,为疾病不典型临床表现和经过为少见病、罕见病或疾病的少见类型感染病灶隐蔽，不易为常规检查手段发现不规范治疗如过早使用或滥用皮质激素、不规范使用抗生素等干扰或掩盖疾病的固有规律重叠感染新病原或医源性感染,23,儿科常见病因,结核病、耐药菌或低致病菌感染（败血症或脏器感染）感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎（隐球菌、结核菌、耐药菌）、细菌性肝脓肿或膈下脓肿沙门菌感染（伤寒、副伤寒、鼠伤寒）、斑疹伤寒原虫感染（血吸虫病、肺吸虫病、黑热病等）真菌感染（深部或播散型真菌病）EBV相关性疾
9、病,24,积极寻找感染性疾病的证据诊断性治疗注意：与非感染性发热鉴别,诊断思路,25,详细、反复询问病史，特别注意收集早期的、不典型的或隐匿发展的可能感染史、感染接触史、既往感染史和预防接种史等（举例：结核病）详尽、反复体检，及时发现体征变化认真分析实验室检查结果，注意动态变化反复多次病原学和血清学检查，寻找病原反复多次超声影像学检查寻找局部病灶证据和病灶变化认真复习和分析疾病早期药物治疗方案及其与发热消长、病灶和实验室检查变化的关系，寻找疾病发生发展的蛛丝马迹诊断性治疗：方法同前,26,慢性发热,常见病因结核病慢性局灶性感染（副鼻窦炎、咽扁桃体炎、中耳炎、胆囊炎）低致病菌性败血症支气管扩张并
10、感染反复呼吸道感染链球菌感染后状态慢性活动性EBV感染（CAEBV）艾滋病,27,积极寻找感染性疾病证据：病原、病灶警惕原发性和继发性免疫缺陷诊断性治疗注意：与非感染发热包括功能性发热鉴别,诊断思路,28,感染性疾病的严重并发病,噬血细胞综合征脓毒症,噬血细胞综合征Hemophagocytic syndrome(HPS)噬血细胞性淋巴细胞组织细胞增生症Hemophagocytic lymphohistocytosis(HLH),30,HLH及相关状态的分类,原发性/家族性(pHLH/FHLH)：继发性(sHLH)：外源性因素（感染、毒素）：病毒相关性HLH触发因子以EBV最多，有明显免疫失衡，
11、预后不良；细菌相关性HLH预后较好 内源性因素（组织损伤、代谢产物）风湿性疾病（巨噬细胞活化综合征，MAS）恶性肿瘤,31,HLH诊断标准2004(5条以上),家族性疾病/已知的基因缺陷1.发热超过1周，T38.52.(肝)脾肿大3.血细胞减少(累及2系)4.高甘油三脂低纤维蛋白原血症（2mmol/L；1.5g/L）5.组织学标准：骨髓（噬血细胞占有核细胞2%）；脾脏/淋巴结可见噬血现象，但无恶性表现6.NK细胞比率下降或消失(6%)7.血清铁蛋白(SF)500mg/L8.sCD25(sIL-2r)2400U/ml支持证据:CNS受累；ALT；TB；LDH(1000),32,吞噬中性粒,吞噬血
12、小板,吞噬红细胞,噬血现象,33,噬血细胞综合征的治疗,有人认为家族性HLH的唯一根治方法是造血干细胞移植继发性HLH进展十分迅速，死亡率高确诊后立即开始化学/免疫治疗可使病情得到控制，以赢得时间准备造血干细胞移植诊断标准不够但临床高度怀疑时应抓住时机治疗一经确诊，应坚持规范治疗,34,皮质激素（首选DXM）VP-16环胞素A（CSA）大剂量丙种球蛋白（IVIG）血浆置换，交换输血抗胸腺细胞球蛋白（ATG）强化疗（联合化疗）造血干细胞移植,治疗方法,35,脓毒症（sepsis）,指由感染因素所致失控性全身炎症反应，是诱发多器官功能障碍综合征（MODS）的重要病因，临床救治十分困难，已成为世界范
13、围内ICU病房第一死因,36,1992年由ACCP/ACCM提出Sepsis=Infection+SIRS感染（证实有病原微生物存在或有高度可疑感染灶）,Infection SIRS Sepsis Severe Sepsis Septic Shock,针对各种严重临床损害的全身性炎症反应(1980-1990)具备以下2项或2项以上体征 T 38或90次/min；RR20次/min 或PaCO232 mmHg；WBC12 或4109/L,或未成熟粒细胞0.10,2008年修订指南：SIRS要求具备体温或白细胞异常,37,概 念,严重脓毒症(severe sepsis)：脓毒症 1个或1个以上器官
14、功能障碍包括下列至少1项：血乳酸增高；动脉低氧血症；少尿；急性意识障碍；代谢性酸中毒；DIC2008修订指南：要求脓毒症+心血管功能障碍或ARDS或2个脏器功能障碍,脓毒性休克（septic shock）：严重脓毒症 低血压收缩压90 mmHg高血压者收缩压下降幅度40 mmHg，持续30min,38,Sepsis,39,感染：任何能引起人类感染的一切微生物（细菌为主）为基本病因其他诱因：创伤、中毒、烧伤、大手术、组织坏死、再灌注损伤、营养不良、多量输液、大量输血、缺血缺氧、肠道细菌移位、复苏延迟、基础脏器功能不良、糖尿病、应用皮质激素等,病因和诱因,40,脓毒症实质为机体对外来微生物的一种失
15、控的自我破坏性的全身性炎症反应，由多种炎症介质尤其是TNF-，IL-1和IL-6等引起。炎症因子进一步触发机体抗病原体反应，激活补体系统、血管舒缓素、凝血系统、激肽系统等，造成广泛内皮细胞损伤、血管张力下降、微循环功能障碍、凝血及纤溶过程紊乱等，引发血压下降、组织灌流不足、休克和多器官功能障碍,发病机制,41,发热(中心体温38.3)低温(中心体温36.0)心率90次/min或同年龄正常范围2S气促，R30次/min意识改变明显水肿或液体正平衡(20ml/kg超过24h)高糖血症(7.7mmol/L)而无糖尿病史,一般指标,脓毒症诊断标准(2001.12)（有明确或疑似感染，伴下列某些征象）C
16、rit Care Med,2003,31:1250-1256/Crit Care Med,2004,32:858-873.,42,炎症反应参数,WBC增多（12109/L）；WBC减少（4109/L）；WBC计数正常，但不成熟白细胞0.10；CRP正常值2个标准差；前降钙素正常值2个标准差,43,低血压（收缩压90mmHg，平均动脉压70mmHg），或成人收缩压下降幅度40 mmHg，或按年龄下降2个标准差；混合静脉血氧饱和度0.70（儿童正常参考值：0.750.80）；心排指数3.5L/（minm2）,血流动力学参数,44,器官功能障碍指数,低氧血症 氧合指数（PaO2/FiO2）1.5或A
17、PTT60s）；腹胀（肠鸣音消失）；血小板减少（68.4mmol/L）,45,高乳酸血症（3mmol/L）；毛细血管再充盈时间延长或皮肤花斑,器官功能障碍指数,组织灌流参数,46,脓毒症的治疗,47,抗炎策略的提出与结果,针对SIRS是主要病理生理过程提出抗炎策略：通过拮抗炎症因子作用，阻断过度自我破坏性炎性反应，阻止后续病变形成和发展动物实验多数相当成功；小样本临床实验获得令人鼓舞的结果大样本临床试验全部失败不能降低病死率 美国危重医学学会（SCCM）、欧洲危重医学学会（ESICM）和国际脓毒症基金会（ISF）为首发起“拯救脓毒症运动”（Surviving sepsis campaign）,
18、48,Phase I 2002年10月在西班牙发表了巴塞罗纳宣言，旨在唤起全球医学界的警觉和重视目标在于降低死亡率（5年内脓毒症死亡率降低25%）Phase II 2004年 按循证医学原则，以多中心临床试验获取证据为基础制订“治疗指南”（56项建议）推动大规模临床验证，促进诊断和治疔规范化 Phase 分别在2006年与2007年应用新的循证医学系统方法对证据质量及推荐等级进行再次评价，对指南内容进行更新，推出2008年指南,49,A 初始复苏（以改善组织灌注为目标）,初始6小时复苏标准(1C),中心静脉压(CVP)812 mmHg;平均动脉压(MAP)65 mmHg;尿量0.5 ml/(k
19、gh);中心静脉(上腔静脉)氧饱和度(ScvO2)70%,混合静脉氧饱和度(SvO2)65%,早期目标指向治疗(2C),如何达到初始复苏目标容量复苏；浓缩红细胞；多巴酚丁胺,50,晶体液,胶体液,8mmHg,8-12mmHg,65mmHg,血管加压药（去甲肾上腺素）,70%,65%,输注浓缩红细胞直至Hct30%,70%,65%,正性肌力药（多巴酚丁胺）,65mmHg,70%,65%,70%,65%,复苏目标,Yes,后续治疗,No,51,建议脓毒性休克的治疗终点（2C）,心率正常毛细血管充盈时间2秒（足底和手臂按压）脉搏正常（外周与中性脉搏无差异）肢体温暖尿量1ml/kg.h神志正常,52,
20、B 感染诊断,推荐抗生素治疗前获取适宜培养标本(1C)采集两处血液标本 经皮穿刺取外周血留置超过48h的血管置管内血标本 留取其他培养标本(尿液、脑脊液、伤口、呼吸道分泌物等推荐快速及时影像学检查以早期确定潜在的感染病灶(1C),53,C 抗生素治疗,1.推荐1小时内静脉抗生素(1D)早期/足量/强效/广谱(1h内用药存活率达79.9%,6h内每延迟1h给药存活率降低7.6%)2.最初经验性抗感染治疗对抗所有可疑病原微生物(细菌和/或真菌)的一种或多种药物,能渗透到感染病灶中(1B)每天评价抗生素治疗方案,以达到理想的临床治疗效果(1C)已知或怀疑为假单胞菌属感染引起的严重脓毒症,采取联合治疗
21、(2D)中性粒细胞减少症者进行经验性联合治疗(2D)严重脓毒症患者的联合治疗不超过35天。一旦找到病原，应选择最恰当的单一治疗(2D),54,3.推荐疗程为710天，但对于临床治疗反应慢、感染病灶没有完全清除或免疫缺陷患者，应适当延长疗程(1D)4.若确定由非感染性因素引起，推荐迅速停止抗生素治疗，以降低耐药细菌引起感染和药物相关副作用的风险(1D),55,D 液体疗法,推荐用天然/人工胶体或晶体液进行液体复苏。目前没有证据表明何种液体更优越(1B)初始液体复苏：20mL/kg 晶体液，510 min 输入 液体需要量：4060mL/kg或更多，直到心输出量临床达标（心率、尿量、毛细血管充盈、
22、神志）(2C)肝肿大可作为液体复苏足够的体征鼓励早期建立骨内途经(Intraosseous access,IO),56,E 血管加压药,将MAP保持在65 mmHg(1C)去甲肾上腺素或多巴胺为首选药物(1C)去甲肾上腺素或多巴胺效果不明显时,肾上腺素为首选替代药物(2B)推荐不使用低剂量多巴胺作为肾脏保护药物(1A)一项大的随机临床试验和荟萃分析表明,在比较低剂量多巴胺和安慰剂作用时未发现明显差异。目前尚无证据支持低剂量多巴胺可保护肾功能条件允许下,尽快建立动脉通路(1D),57,F 正性肌力药,在出现心脏充盈压升高、心输出量降低提示心肌功能障碍时，应静脉滴注多巴酚丁胺(1C)患者左心室充盈
23、压及MAP足够高(或临床评估液体复苏疗法已充分)，而同时测量到或怀疑低心输出量时，多巴酚丁胺是首选的心肌收缩药物,58,G 皮质醇激素,对脓毒性休克患者，液体补足后仍需缩血管药维 持血压时，推荐静脉应用糖皮质激素 用法:氢化可的松300mg/day(1A)分34次给药，连用7天(大剂量无效或有害）不以治疗脓毒症休克为目的时，剂量300mg/day儿科脓毒性休克者对有儿茶酚胺抵抗和可疑或证实肾上腺功能不足时建议皮质激素治疗(2C)补充应激剂量：氢化可的松50mg/m2.day,59,H 重组人类活化蛋白C（rhAPC）,儿童病例不推荐使用（1B）一项儿科RCT（入组399例）被建议中止（28d病
24、死率:APC组17%vs.安慰剂组18%）,p=0.006,60,I 血液制品使用,组织低灌注缓解后，Hb70 g/L时输注红细胞，使血红蛋白维持在7090 g/L(1B)不推荐EPO作为严重脓毒症贫血的特定治疗,但如有肾功能衰竭诱导的红细胞生成障碍时可用(1B)在治疗严重脓毒症和脓毒性休克时,不推荐抗凝血酶(1B)血小板5109/L，无论是否有出血，都建议输注血小板(2D),61,J 血糖控制,建议严重脓毒症病情初步稳定后，维持血糖150mg/Dl（8.3mmol/L）,62,K 其他治疗,机械通气：儿科无分级推荐。幼婴和新生儿严重脓毒症可能需要早插管；肺保护策略同成人，主张小潮气量通气(6ml/kg，气道压30mmH2O以下)血液净化治疗：特别适合有肾功衰者DVT预防：推荐青春期后儿童采用（2C）,
