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1、心内科病例讨论,主要内容,地高辛临床病例2例,1,4,地高辛背景资料,1,主要内容,地高辛临床病例2例,1,4,地高辛背景资料,1,地高辛,正性肌力抑制心肌细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，使细胞内Ca2+使心肌收缩力,电生理作用 治疗剂量下,降低窦房结自律性,减慢房室传导,迷走神经兴奋作用可对抗心衰时交感神经兴奋的不利影响,但不足以取代-R,地高辛的临床应用,心力衰竭 DIG试验研究结果表明：地高辛不减少总死亡率，但可明显减少总住院率和因心衰恶化而导致的住院率（P0.001),提示长期小剂量服用地高辛对HF患者的死亡影响为中性,房颤 对于伴有AF的收缩功能不全性CHF患者，控制心室率最佳药物
2、联合为地高辛+受体阻滞剂。尽管受体阻滞剂对于控制运动时心室率的增加可能较为有效，但是地高辛更适宜用于心衰伴快速心室率的房颤患者,地高辛,药代动力学参数 地高辛吸收不完全亦不规则，生物利用度6080%，口服起效时间0.52h，血浆浓度达峰时间26小时，获最大效应时间为46h。主要经肾排泄；消除半衰期平均为36h（3248h）。有效浓度范围 0.52.0ng/ml,地高辛禁忌症,禁忌症,肥厚性梗阻型心肌病,室性心动过速、室颤,预激综合症合并房颤或房扑,地高辛中毒临床表现,厌食、恶心、呕吐、腹泻等,各类心律失常-最常见为室性期前收缩，多表现为二联率、房性期前收缩、房颤及房室传导阻滞。,眩晕、头痛、失
3、眠、瞻望、精神错乱等等,黄视、绿视、视力模糊、畏光等等,消化道,视觉障碍,神经系统,心脏反应,Digoxin(0.52.0ng/ml),地高辛中毒处理,发生地高辛中毒后应立即停药单发性室性期前收缩、一度房室传导阻滞阻滞等停药后自行消失对于快速性心律失常患者，如血钾浓度低则静脉补钾，血钾不低可用利多卡因、苯妥英钠。电复律禁用有传导阻滞及缓慢性心律失常患者用阿托品0.51.0mg皮下或静脉注射，一般不用安装临时起搏器,影响地高辛血药浓度的因素,低氧血症与酸中毒,电解质紊乱,影响地高辛分布药物,影响地高辛代谢药物,影响地高辛排泄药物,其他,影响地高辛吸收药物,用药剂量,甲功,心功能受损,肾功能不全,
4、低氧与酸中毒,低氧血症是对洋地黄敏感的重要因素，即使在较低浓度水平，仍可出现中毒表现,组织细胞缺氧、酸中毒,细胞失K+,缩短心肌有效不应期,交感神经兴奋、儿茶酚胺,自律性增高、中毒表现,Reinbach R,Villa L,Giraudo P,et a1Digoxin plasma levels in four different prescription schedules of common use in clinical practiceJ,Rev Med Chil,2003,131:373-380,肾功能不全,注：血液交换、腹膜透析、血液透析或体外循环不能清除体内的地高辛,影响地高辛吸
5、收的药物,Tanaka H，MatsumotoK，Ueno K，et a1Effect of clarithromycin on steady-state digoxin concentrations J,Ann Pharmacother，2003,37(2):178-181,影响地高辛分布的药物,使地高辛浓度增高的药物,使地高辛浓度降低的药物,胺碘酮：与心肌细胞亲和力较强，可置换与心肌细胞结合的地高辛，而升高地高辛需要浓度,沙丁胺醇：2受体激动剂，骨骼肌中经2受体介导的Na+-K+-ATP酶活性增加，人体内约50%的地高辛与骨骼肌结合，从而使地高辛浓度降低,影响地高辛代谢药物,地高辛在肝脏中
6、代谢20%，肝药酶诱导剂如：苯巴比妥、苯妥英钠、保泰松、乙胺丁醇、异烟肼、利福平等可增肝药酶活性，加速地高辛代谢，使其血药浓度降低,地高辛的药物相互作用,大环内酯类：地高辛口服后部分被肠内厌氧菌、双歧杆菌等细菌代谢为无强心作用的双氧地高辛和双氢地高辛苷元。大环内酯类可抑制了肠道细菌，阻断了这一代谢过程，导致地高辛血药浓度明显升高。大环内酯类抗生素为磷糖蛋白抑制剂，而地高辛为磷糖蛋白底物，抑制地高辛跨细胞膜转运，增加其在小肠的吸收，减少其在肾脏的排泄，导致血药浓度升高50%。,胺碘酮 胺碘酮可将地高辛从组织中置换出来，并且使地高辛在肾脏及肾外排泄减少，使地高辛血药浓度增加。另外，老年患者应用胺碘
7、酮时可引起甲状腺功能降低，使地高辛清除率降低，心肌敏感性升高，易发生洋地黄中毒，因此联用胺碘酮时应减少地高辛用量。普罗帕酮与维拉帕米,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)不同ACEI对地高辛血药浓度的影响不同，服用地高辛0.25mg/d，联用卡托普利可使地高辛血药浓度升高29.6%，而地高辛血药浓度达稳态后，加用雷米普利对地高辛血药浓度无显著影响.,利尿药 保钾利尿药螺内酯抑制肾小管对地高辛的分泌，减少地高辛的清除，可使地高辛血药浓度增加23倍。排钾利尿剂如噻嗪类、呋塞米、依他尼酸等可使电解质紊乱致低血钾，在低钾状态下，心脏摄取地高辛的量增加，心肌对地高辛敏感性增强，即使应用常规剂量也易发生中毒
8、，导致心律失常。,影响地高辛清除的药物,吲哚美辛：减少地高辛的清除，使其半衰期延长,硝普钠、硝酸甘油可使其肾清除率增加，血药浓度下降,其他,与地高辛有协同作用的药物：卡托普利、依那普利、非洋地黄类正性肌力药物（多巴胺、多巴酚丁胺、氨力农、米利农）等，可增加地高辛疗效注：联用卡托，29.6%；雷米无显著影响地高辛与三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪）等合用可增加内源性儿茶酚胺的释放，加重地高辛对心脏的毒性，增加地高辛致死率,地高辛中毒其他因素,生理条件的多变性,病理状态,依从性,地高辛用量的个体差异很大,在心肌情况不佳、肾功能不全、低血钾、低血镁、甲状腺功能减退等情况下，患者对地高辛较敏感而易中毒
9、。,据统计，只有约50%的患者用药依从性好，部分患者可能求好心切，私自过量服用，或随意换药，可能起中毒,老年人肌酐清除率随年龄增长而下降，地高辛分布容量降低，可降到青年人的一半。,年龄,病理状态,依从性,地高辛给药剂量,Wagner法 Knr(h-1)=0.008 a=0.00009 K=0.017 Kr=Knr+a*Clcr=0.009899 剂 量=正常剂量Kr/K0.125mg 用药间隔=常规间隔K/Kr每日一次,病例1,患者，男性，83岁 主诉：反复胸痛2年加重伴气促，腹胀，少尿2月余 既往史：高血压病38年，血压控制尚可。慢性肾功能不全10年，2002年发现双肾动脉狭窄，并于2008
10、年12月行右肾动脉支架植入术。前列腺增生病史10余年，1990年、1992年2次患脑梗塞，否然传染病史、外伤史、否认食物药物过敏史,现病史,2011年6月无明显诱因出现胸骨后压榨样疼痛，持续不缓解，伴有大汗，濒死感，当时就诊于我院急诊诊断为急性心肌梗死，并行急诊PCI术，于前降支植入支架一枚，术后病情较平稳。2011年9月无明显诱因出现心悸，晕厥来院就诊确诊为“三度房室传导阻滞”并行心脏永久起搏器植入术。术后未诉头晕，心悸等症状。2013年5月因双下肢浮肿明显，且出现腹部胀满就诊于我院，诊断“冠心病 心功能不全”给予抗血小板、利尿等药物治疗后症状稍缓解，出院后仍有双下肢伴腹胀明显，食欲不佳，活
11、动耐量明显降低，轻微活动后即有喘憋症状，无夜间阵发性呼吸困难。2013年6月初患者诉上述症状逐步加重，腹胀，下肢水肿明显，夜间不能平卧，尿量减少。偶有胸痛，平均2次/日，自行口服利尿剂，及硝酸盐类药物治疗效果不佳，病情逐渐加重遂于今日再次就诊我院,入院查体,体温：36.4，脉搏：63次/分，呼吸：18次/分，血压：106/60mmHg，身高：158cm，体重：60kg，BMI：24。颈软，无抵抗，颈动脉搏动正常，颈静脉充盈，气管居中,肝颈静脉回流征阳性,甲状腺正常，无压痛、振颤、血管杂音。呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常。叩诊清音，呼吸规整，左肺呼吸音减弱,双肺底可闻及细小湿啰音，未闻及干性
12、啰音及胸膜摩擦音，心前区无隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心率73次/分，律不齐，三尖瓣听诊区可闻及级收缩期杂音，其余各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音，无心包摩擦音，腹膨隆，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脏肋下5cm可触及，质地软，脾脏肋下3cm可触及，Murphy氏征阴性，肾脏无叩击痛，无移动性浊音。肠鸣音正常，4次/分。双下肢轻度可凹性浮肿。,实验室检查,心脏超声：左房扩大，左室增厚，左室整体功能减低心电图：起搏心率生化：,入院诊断,1、冠状动脉粥样硬化性心脏病 不稳定性心绞痛 冠状动脉支架植入术后 心功能级（NYHA分级)2、高血压病（3级 极高危）3、心律失
13、常 持续性心房纤颤 永久起搏器植入术后 4、双肾动脉狭窄 右肾动脉支架植入术后 5、慢性肾功能不全（CKD4期）肾性贫血 6、陈旧性脑梗塞 7、前列腺增生,初始药物治疗,药学监护,不良反应,2013.8.1,患者PCI术后规律服药，2013.5月再次发作胸痛、双下肢水肿，以“急性冠脉综合症 心功能不全”入院，将阿托伐他汀调至40mg qd,肝酶肌酶升高，予以停用他汀，加保肝药物,2013.8.5,2013.8.9,患者诉食欲不振、恶心呕吐，考虑：1.胃肠道淤血引起，加用多潘立酮、甲氧氯普安 2.考虑地高辛中毒，测地高辛浓度,患者仍诉恶心呕吐，地高辛血药浓度3.96ng/ml,予以停用地高辛,2
14、013.8.14,患者恶心呕吐症状消失,不良反应分析,1.阿托伐他汀在体内主要经CYP450代谢，老年患者各脏器功能减退，特别是肝肾功能下降，从而增加血液循环中他汀类药物浓度，导致药物蓄积2.他汀类药物不良反应呈剂量依赖性，增大药物剂量，在降低心血管疾病发生率的同时，会增加肝功能异常和横纹肌溶解症等不良反应发生率3.对于60岁以上老年患者，由于多器官发生退行性改变，骨骼肌细胞减少，体内含水量减少，致使地高辛表观分布体积降低，增加了地高辛中毒的危险4.地高辛生物利用度差异大，口服吸收后80%经肾小球滤过和肾小管排泄，肾功正常患者，地高辛半衰期3648h，肾功不全患者半衰期3.55d，并且血液交换
15、、腹膜透析、血液透析或体外循环不能清除体内的地高辛,总结,患者，男性，83岁，此次主因“反复胸痛2年加重伴气促，少尿2月余”入院，入院后予以改善心衰、治疗不稳定型心绞痛，改善肾性贫血等治疗，药物基本遵循相关指南原则，应用合理入院后发现肝酶、肌酶升高，根据心肌酶无动态演变，基本排除再发心梗可能，考虑患者调整他汀剂量所致，予以停药，加用保肝药物，处置合理入院第5日，患者诉恶心呕吐，予以药物治疗无改善，监测地高辛浓度，超出正常范围，考虑地高辛中毒，予以停药，患者症状逐渐改善，处置合理,病例2,过敏史,否认,既往史,既往体健，否认肝炎、结核、疟疾病史，否认高血压、高血脂、糖尿病、脑血管疾病，否认手术、
16、外伤、输血史。,现病史,患者于2005年底无明显诱因反复出现夜间睡眠时突发胸闷，憋气，由平卧位坐起后10分钟到半小时上述症状可缓解。在当地医院考虑冠心病，给予消心痛等药物治疗，症状缓解不满意，仍有时发作。于2007年2月14日到河北省人民医院就诊，做冠脉造影正常，做超声心动图后考虑诊断为“扩张型心肌病”。2008年5月14日来我院行三腔起搏器植入术，植入起搏器。出院后坚持服用“地高辛0.125mg/日及利尿剂”。,2009年底因干活较多反复出现胸闷气短加重，严重时夜间不能平卧，曾5次住院治疗，经利尿、强心、扩冠等治疗好转，2010年7月中旬始将地高辛加量至0.25mg/日。2010年8月21日
17、无明显诱因恶心呕吐一次，先呕出胃内容物，其后呕出暗红色血液约100ml，其后未再呕血，无黑便，但时感恶心，呕吐。2010年9月23日胸闷气短再次加重，不能平卧，且恶心呕吐较前加重，伴咳嗽咳痰，无黄绿视，无心悸及心前区疼痛，今为求进一步诊治入我院，以扩张型心肌病收入我科。,治疗医嘱,治疗经过,10月1日5日 患者病情相对稳定。血压波动在80-105/53-72mgHg，心率60-67次/分。食欲较前好转。1.入院后查地高辛浓度：5ng/ml，血钾3.38mmol/L，予氯化钾注射液静点，氯化钾缓释片及枸橼酸钾溶液(10ml)口服补钾。3.5日20时患者突感憋气，不能平卧，血压116/70mmHg
18、,心率80次/分，律齐。考虑因停用地高辛，且白天排尿仅450ml，为心衰急性加重，立即予呋塞米注射液40mg静推，并心电监护。,10.8 患者无胸闷憋气，平卧位休息，一般情况可。血压：90/60mgHg，心率78次/分。肾功能：尿素氮：12.20mmol/L血肌酐：89.3umol/L监护点：复查地高辛血药浓度1.43ng/ml，已恢复正常，今日再次加用，剂量为0.125mg/日；此外，卡托普利与其合用，可使其血药浓度增高，监测其血药浓度，防止再次中毒发生。,10.12 12日检测并将起搏器电压调高后，患者出现恶心，无呕吐，周身不适，测血压100/65mmHg，心率80次/分，考虑与调整起搏器
19、有关，将起搏器调整为原参数。17时30分患者仍感恶心欲吐，无食欲，感气短、周身不适，白天入量750ml，出量350ml，予硝酸异山梨酯注射液静滴扩血管，呋塞米注射液20mg静推利尿，甲氧氯普胺注射液(10mg)肌注对症治疗。复查地高辛血药浓度：1.68ng/ml,10-15 患者病情尚平稳，休息状态下无胸闷气短，活动后稍感气短，休息后可缓解。查体：血压95/70mmHg，双肺呼吸音清晰，双侧肺未闻及干、湿性啰音。心率75次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。患者要求出院。出院教育：出院后坚持服药，监测体重，随时调整利尿剂，不可随便调整服用药物剂量，若有病情变化去医院就诊定期复查电解质及地高辛血
20、浓度。,患者治疗期间相关指标监测结果,治疗总结,患者入院时明确地高辛中毒诊断并给予立即停服地高辛处理一周后，地高辛的血药浓度由入院时的大于5 ngmL-1降至1.43 ngmL-1，且患者停服地高辛后恶心呕吐症状和食欲食量逐渐好转；由于利尿剂的应用，患者在入院第7天时血钾3.38 mmolL-1，给予氯化钾注射液静点，氯化钾缓释片及枸橼酸钾溶液(10 mL)口服补钾，两天后血钾恢复正常范围；患者尿素氮、BNP仍高，提示患者心、肾功能仍较差。由于病情需要，于10.8日以小剂量0.125 mgd-1加用地高辛，并严密监测患者有无再次中毒表现。,药师体会,关注患者应用地高辛时的肾功能；关注地高辛的药物相互作用；地高辛中毒原因的处理措施；,Thank you for your attention!,
