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1、冠 心 病心 绞 痛,心绞痛的药物治疗,冠状动脉,冠状动脉疾病,冠状动脉疾病是一种自然病史跨越数十年的慢性疾患，代表一系列疾病谱，从一端的静息型心肌缺血 慢性稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 非透壁性心肌梗死 直到另一端的急性透壁性心肌梗死。,延续到,冠状动脉动脉粥样硬化并血栓形成 的病理过程,正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成,临床无症状无症状性心肌缺血型稳定性心绞痛不稳定性心绞痛心肌梗死型 缺血性心肌病型心力衰竭和心律失常猝死型 原发性心脏骤停,ACS急性冠脉 综合征,斑块破裂血栓形成,粥样硬化斑块,冠状动脉疾病,某一患者演变到高危疾病状态，还是演变到低危疾病状态，主要取
2、决于粥样硬化基础病变进展的相关因素。有心血管疾病主要危险因素的患者，包括吸烟、高胆固醇血症、糖尿病和高血压病，很可能有进行性粥样硬化伴反复发生的冠状动脉斑块事件。,心绞痛的分型,心绞痛分为：稳定型心绞痛 不稳定心绞痛 不稳定型心绞痛主要是由于不稳定粥样斑块的微小溃疡启动。,心绞痛发生危害,首先：其次：,心脏电活动不稳定,心肌死亡和重构,严重心律失常 猝死,急性心肌梗死,缺血性心肌病 心衰,心绞痛的综合治疗措施,减少和控制冠状动脉粥样硬化的危险因素；改变生活方式；治疗诱发或加重心绞痛的伴随疾病；药物治疗；血管再建包括冠状动脉介入治疗术（PCI）或冠状动脉旁路搭桥术（CABG）。,药物是首要措施吗
3、？,个体化治疗原则,稳定性心绞痛的药物治疗原则,治疗稳定性心绞痛两个主要目的:首先是预防心梗和死亡并延长寿命 抗血小板制剂、调脂治疗；其次是减少心绞痛的症状和心肌缺血的发生,改善患者生活质量 受体阻滞剂、钙拮抗剂和长效硝酸盐制剂。,稳定性心绞痛的药物治疗原则,预防死亡的治疗最重要！预防MI和死亡的药物治疗，其代表了一个新的治疗。当两种不同的治疗策略在减轻心绞痛症状方面同样有效时,应该优先采用在预防死亡方面有优势的治疗策略？。,有症状的稳定性心绞痛的药物治疗策略,预防心梗或死亡并减轻症状 首选阿司匹林或氯吡格雷（当对阿司匹林有绝对禁忌证时）;受体阻滞剂用于既往有心梗的患者或既往无心梗的患者;使用
4、他汀类药物降低密度脂蛋白胆固醇；所有患者使用ACEI,尤其对于射血分数下降及糖尿病的病人。,有症状的稳定性心绞痛的药物治疗策略,在减轻症状时使用 抗心绞痛治疗 抗心绞痛药物种类：硝酸酯类CCB(长效)受体阻滞剂,抗心绞痛治疗策略,舌下含服硝酸甘油,或喷硝酸甘油气雾剂来立即缓解心绞痛;受体阻滞剂有明确的禁忌证时,可使用CCB(长效)或长效硝酸酯类药物;受体阻滞剂单药治疗不能完全缓解症状时,可在受体阻滞剂的基础上联合使用CCB(长效)或长效硝酸酯类药物。,不稳定型心绞痛的危险分层,不稳定性心绞痛的药物治疗原则,UA治疗主要有两个目的：即刻缓解缺血和预防严重不良反应后果(即死亡或心肌梗死或再梗死)。
5、其治疗包括抗缺血治疗、抗血小板治疗与抗血栓治疗和根据危险度分层迸行有创治疗。,不稳定性心绞痛的药物治疗原则,1.抗缺血治疗策略中高危患者的抗缺血治疗:联合使用阻滞剂和静注硝酸酯类药物，必要时加用非二氢吡啶类钙拮抗剂。舌下含服或口喷硝酸甘油后静脉滴注，以迅速缓解缺血及相关症状。受体阻滞剂，高危及进行性静息性疼痛的患者，先静脉使用，然后改为口服。中低危患者可以口服受体阻滞剂。尤其是合并有高血压和心动过速者。,不稳定性心绞痛的药物治疗原则,受体阻滞剂为禁忌时和血管痉挛性心绞痛的患者，应用非二氢吡啶类钙拮抗剂(如维拉帕米或地尔硫卓)治疗。受体阻滞剂和硝酸甘油已使用全量的复发性缺血患者，口服长效钙拮抗剂
6、。除非联合用受体阻滞剂，不应使用硝苯地平和其他的二氢吡啶类药物。硝酸甘油不能即刻缓解症状或出现急性肺充血时，静脉注射硫酸吗啡。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)用于左心室收缩功能障碍或心力衰竭、高血压患者，以及合并糖尿病的ACS患者。及早进行介入干预。,不稳定性心绞痛的药物治疗原则,2.抗血小板与抗凝治疗策略双重抗血小板治疗 首选阿司匹林，一旦出现胸痛的症状，立即给药并联合使用氯吡格雷9-12个月。随后长期每日服用。皮下注射低分子肝素或静滴普通肝素抗凝。中等和高危的患者，联合使用阿司匹林和低分子肝素或普通肝素，以及GPIIb/IIIa受体拮抗剂依替巴肽或替罗非班。准备行PCI的患者，可以使用血
7、小板膜糖蛋白(GP)Iib/IIIa受体拮抗剂。,不稳定性心绞痛的药物治疗原则,3.心血管保护治疗策略在降脂治疗方面：早期使用他汀类药物 a.无论胆固醇水平如何，建议在所有的患者使用他汀类药物，入院后早期开始使用（在14天内）。b.强化降脂治疗,可在入院后10天内开始。c.HDL-C5.2 mmol/L(200mg/dl)的患者，使用贝特类或烟酸类药物。早期开始使用受体阻滞剂，应用于所有左室（LV）功能减退的患者。,LDL-C目标值为70mg/dl（1.81mmol/L）,LDL-C的目标值是100mg/dl（2.6mmol/L）,不稳定性心绞痛的药物治疗原则,ACE抑制剂(ACEI)用于所有
8、患者中应用以预防缺血事件的再发。尤其LVEF40%以及有糖尿病、高血压或慢性肾脏疾病(CKD)患者的长期使用，除非有禁忌证。血管紧张素受体阻滞剂（ARB）应考虑用于不能耐受ACEI和/或有心力衰竭或LVEF40%的MI患者。醛固酮受体拮抗剂 应用于已使用ACEI和b受体阻滞剂，和左室射血分数40%，以及有糖尿病或心力衰竭，无明显肾功能不全和高钾血症的患者。绝经后妇女ACS发病前已开始雌激素替代治疗(HRT)者，继续该治疗。,药物概述,抗血小板和抗凝药物治疗,联合应用+在治疗ACS中代表了一种最有效治疗,阿司匹林+氯吡格雷,低分子肝素/普通肝素,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,血栓的类型,白血栓
9、,血栓,血管损伤,红血栓,血小板活化的途径与抗血小板药物,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TxA2,胶原,纤维蛋白原,抵克力得氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,摄取,GP IIb/IIIa拮抗剂,阿司匹林,机制：抑制TXA2受体激活血小板途径效果：显著降低死亡和心肌梗死50-72%临床应用：稳定性心绞痛：75-15Omg/d。不稳定性心绞痛：开始剂量150-30Omg，然后75-15Omg/d。,阿司匹林禁忌症,不能耐受和过敏（主要表现为哮喘）活动性出血、血友病、活动性视网膜出血活动性消化性溃疡或其
10、他严重胃肠道或生殖泌尿出血严重未经治疗的高血压小剂量使用胃肠道副作用如消化不良和恶心不常见因尿路分泌功能障碍造成的急性痛风少见。,二磷酸腺苷受体拮抗剂,机制：拮抗血小板ADP受体，抑制其聚集药物：1.噻氯吡啶，起效慢，粒细胞下降，用于ACS研究少；2.氯吡格雷，口服2小时起效，不受 食物和制酸剂影响，负荷量300mg,可抑制血小板聚集率70%；,氯吡格雷,临床应用：稳定性心绞痛：75mg/d，当对阿司匹林有绝对禁忌证时。不稳定性心绞痛：立即服用300 mg，随后每日75 mg，应维持服用12个月。考虑性侵入性手术/PCI的患者。可使用600mg作为负荷剂量以更迅速地抑制血小板的功能。,氯吡格雷
11、,相关研究：CAPRIE CURE PCI-CURE CREDO结果：1.75mg/dvsASA325mg/d,减少终点事件、心梗和心血管死亡相对危险分别26、19.2、7.6%;2.服300mg后75mg/d+ASA75-325mg/d,主要终点相对危险降低20，用药12月内获益持续增加。,氯吡格雷,3.在ASA 治疗基础上，用药12月，心血管死亡和MI联合终点相对危险降低31（PCI-CURE）4.ASA325mg基础上，PCI前300mg,28天死亡MI和血管重建术相对危险降低18.5，术前624h给药，则降低38.6%,服药12月vs1月，联合终点危险降低27。,氯吡格雷结论,无论是否
12、行介入治疗（PCI），对不稳定性心绞痛（UP）患者应在阿司匹林（ASA）治疗基础上加用氯吡格雷，并持续12个月。,GP IIb/IIIa受体拮抗剂,机理：阻断血小板聚集的最后通路替罗非班（Tirofiban）:非肽类化合物，半衰期1.5小时.用法：0.4ug/kg/min静脉滴注3Omin，继以0.1ug/kg/min静脉滴注48-96h。目前主张用于PCI：术前开始使用，术后用1296小时。用于中高危UP患者。,抗凝治疗肝素,机制：甘肃抗凝血酶III凝血酶复合物，具有抗Xa和IIa活性作用临床试验结果：降低死亡和MI发生率，降低相对危险度23。用法：冲击量注射60-70IU/kg（最大量50
13、00IU），然后静脉滴注12-15IU/（kgh）（最大量为1000IU/d）。连续治疗2-5d。APTT：正常的1.5-2.5倍。副作用：出血、血小板减少。,低分子肝素(LMWH),机制：抑制Xa强于IIa,（Xa/IIa2:14:1）特点：半衰期长，皮下注射生物利用度好，与血浆蛋白结合率低；根据体重调整剂量，无需在实验室监测凝血指标；血小板减少和出血并发症也少。,低分子肝素临床试验结果,重要试验：FRAXIS FRIC ESSENCE TIMI IIb结论：1.对UP，在预防死亡、MI、再发心绞 痛方面疗效等于或优于普通肝素；2.应用方便，不需监测凝血指标，可皮下注射；3.用药57天，延长
14、给药无额外受益，且出血率增加。4.何种低分子优尚无定论。,低分子肝素(LMWH),达肝素(fragmin)12OIU/kg，皮下注射，每12小时1次；最大剂量10 000IU，每12小时1次依诺肝素(lovenox)1mg/kg,皮下注射，每12小时1次，首剂可以1次静脉滴注3Omg那屈肝素(fraxiparine)0.1ml/lOkg，皮下注射，每12小时1次，首剂可1次静脉滴注0.40.6ml,抗缺血治疗药,心绞痛心肌血液需要和供给失衡,2,2,2,2,需要,供给,【药理作用与机制】1降低心肌的耗氧量 2改善心肌代谢 3增加缺血区血液供应 4促进氧合血红蛋白解离，增加组织供氧,减轻心脏作功
15、,硝酸盐对全身和冠状血管的影响,增加冠状血流灌注压力,扩张大的冠状动脉,改善缺血面积的血液分布,静脉扩张,降低前负荷,动脉扩张,降低后负荷,作用机制,硝酸酯类药物,NO,SMC or EC中鸟苷酸环化酶（GC）,cGMP,Ca2+,MLCK-MLCK,P,血管平滑肌舒张,硝酸甘油,标准方法：可舌下含服，每次0.5mg，必要时每间隔5min可以连用3次（或使用喷雾剂）。使用硝酸甘油后症状无缓解且无低血压的患者，静脉滴注硝酸甘油。应用硝酸酯类药物后症状不缓解或是充分抗缺血治疗后症状复发，静脉注射硫酸吗啡3mg，必要时5-15min重复使用1次，以减轻症状，保证患者舒适。,硝酸盐制剂耐药性,机制：巯
16、基利用度下降、紧素-血管紧张素-醛固酮系统激活、跨血管Starling梯度改变导致血管内容量增加，以及自由基产生同时一氧化氮降解加速。与含巯基的药物如含有巯基的ACEI、乙酰或甲基半胱氨酸和利尿剂合用，可以减少硝酸盐制剂的耐药性。与肼苯哒嗪合用也可以减少硝酸盐制剂耐药性。给予足够（8-12h）无药期，这种减少给药次数的硝酸甘油给药方法，可以是防止耐药性的最有效方法。,禁忌症和副作用,禁忌症：相对禁忌应用于肥厚梗阻型心肌病 严重主动脉瓣狭窄。副作用：治疗期间最常见的副作用是头痛。有时长期治疗期间甚至在保持抗心绞痛作用时，头痛可以减轻。极少数患者可以发生低血压和前兆晕厥或晕厥。,受体阻滞剂心肌血液
17、需要和供给调节,2,2,2,2,需要,供给,心脏大小,收缩性,耗氧,后负荷,心率,血管痉挛？,减轻运动时血管收缩,舒张期灌注增加,室壁张力,受体阻滞剂,受体阻滞剂,在UAP患者1.静脉缓慢注射美多心安:每次5mg(1-2min内)，每5min重复一次，总剂量15mg。能够耐受总剂量15mg静脉推注的患者，应当在最后一次静脉注射后15min开始口服治疗，每隔6h给药25-50mg，共48h。之后，给患者维持剂量100mg，2次/d。,受体阻滞剂,2.静脉注射艾司洛尔起始剂量为0.1mg/（kgmin），采取每隔10-15min滴定增加0.05mg/（kgmin），直至患者的血压可以耐受，并且达到
18、期望的治疗效果，或出现限制使用的症状，或剂量达到0.3mg/（kgmin）。,受体阻滞剂,在治疗稳定型心绞痛时，常规将-受体阻滞剂的剂量调整到静息心率为55-60次/min。在严重心绞痛患者，假如没有与窦性心动过缓有关的症状和没有发生心脏传导阻滞，可以将心率减慢到50次/min。在稳定型劳力性心绞痛的患者，-受体阻滞限制运动时心率的增加。理想的是心率低于缺血发作时心率的75%。,-受体阻滞剂的禁忌症,心脏绝对禁忌症：严重窦性心动过缓（心率50bpm）、高度房室传导阻滞、病窦综合征和严重不稳定的左心室功能衰竭，（收缩压90mmHg）相对禁忌症：哮喘和支气管痉挛性疾病、严重抑郁和周围血管性疾病。-
19、受体阻滞剂在需要胰岛素治疗的糖尿病患者应当慎用，但是多数糖尿病患者能够耐受。,钙通道阻滞剂(CCB),机制：1.舒张冠脉：2.降低心肌耗氧量：抑制心肌收缩，减慢心率；扩张外周血管，减轻心脏负荷3.保护缺血心肌细胞：防止钙超载,钙离子拮抗剂用法,1硝苯地平缓释/控释片 3060mg，1次/d2氨氯地平 510mg，1次/d3非洛地平(缓释)510mg，1次/d4尼卡地平(缓释)40mg，2次/d,钙离子拮抗剂用法,6地尔硫卓(缓释)90180mg，1次/d7地尔硫卓(普通片)30 60mg，3次/d8维拉帕米(缓释)120240mg，1次/d9维拉帕米(普通片)40 80mg，3次/d,禁忌症和
20、副作用,禁忌症：严重失代偿性心功能不全 是使用钙离子拮抗剂的主要禁忌症。能够耐受新一代血管选择性二氢吡啶类 药物（氨氯地平、非洛地平）。心动过缓、窦房结功能紊乱和房室结阻滞 禁忌使用有心率调节作用的钙离子拮抗剂。,禁忌症和副作用,副作用：外周水肿和便秘是钙拮抗剂常见的副作用。低血压、加重充血性心力衰竭，还可以发生头痛、脸红、嗜睡及非特异性中枢神经系统症状。使用有心率调节作用的钙离子拮抗剂有心动过缓、房室分离、房室传导阻滞和窦房结功能紊乱。,钙通道阻滞剂(CCB),2004年底发表的ACTION研究(硝苯地平控释片治疗冠心病效果评价试验)；以及CAMELOT研究(氨氯地平与依那普利限制血栓形成事
21、件比较试验)；证实长效二氢吡啶类钙拮抗剂不仅安全和有抗心绞痛作用,而且能够减少慢性稳定性冠心病患者的心血管事件的发生。依据这两项循证医学的结果,长效钙拮抗剂在慢性稳定性冠心病治疗中的未来地位值得进一步探讨。,他汀类药物,他汀的作用途径,他汀,降低LDL-C,Reduction inchylomicron and VLDL remnants,IDL,LDL-C,Restore endothelial functionMaintain SMC function Anti-inflammatory effectsDecreased thrombosis,管腔,脂核,巨噬细胞,平滑肌细胞,降低乳糜微粒
22、、VLDL残基、IDL、LDL-C,修复内皮功能维持平滑肌细胞功能 抗炎减少血栓形成,临床试验结果,常用药物及推荐计量,药物的不良反应,ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）,血管紧张素原,ANg,ANg,AT受体,AT受体,结构重塑,器官损伤,ACE,肾素,高血压,ACEI,ANg 血管紧张素,ACE 血管紧张素转换酶,AT 血管紧张素受体,循环,组织,ARB,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),在早期，对于内皮细胞功能有重要影响的局部血管紧张素II和缓激肽浓度，主要位于皮细胞的ACE是一个非常重要的介质。能够消除没有严重高脂血症或心力衰竭证据患者的冠状动脉内皮功能紊乱。ACE抑制具有有利于促进
23、血管扩张、抗凝集、抗增生和抗血栓效应的血管作用机制。ACEI可以降低下列患者的死亡率：AMI或近期发生MI并有左心室收缩功能障碍者、糖尿病伴左心病功能障碍者和广义高危慢性CAD者，包括左心室功能正常的患者。,血管紧张素转换酶抑制剂,在2004年底发表的PEACE试验结果显示,在低危的冠心病患者中,ACE抑制剂群多普利治疗与安慰剂相比,对主要终点事件、总死亡率以及所有的二级终点事件的发生都没有显著差别。这项研究证明,ACE抑制剂无法使此类低危的冠心病患者获益.因此 ACEI抑制剂雷米普利和培哚普利在HOPE研究及EUROPA研究中证实的对于稳定型心绞痛患者的益处,是否能推广到所有的ACE抑制剂还值得商榷。,冠心病的治疗方式选择,
