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1、血液系统疾病,白血病(Leukemia),讲授主要内容,概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗,概念：白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血功能受抑制。,概 述,按病程和白血病细胞的成熟度分类,分类,按受累细胞系列分类,急性淋巴细胞白血病AL 急性髓细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病CL 慢性髓细胞白血病少见类型白血病：毛细胞白血病HCL、幼淋细胞白血病PLL,按白细胞计数分类,白细胞增多性白血病：WBC10109/L高白细胞
2、性白血病：WBC100109/L白细胞不增多性白血病,发病情况：白血病约占癌症总发病率的5%。在我国白血病发病率约为2.7610万，接近于亚洲国家，但低于欧美，以急性白血病多见。男性发病率略高于女性，各年龄组均可发病。在恶性肿瘤所致的死亡率中，白血病居第六位（男性）和第八位（女性），但在儿童及35岁以下成人中则居第一位。,HTLV-I(human T lymphocytotrophic virus-I)人类T淋巴细胞病毒I型：是一种C型逆转录病毒，具有传染性，可通过哺乳、性生活及输血而传播。并认为此病毒可直接致病或在某些理化因素的诱发下发病。EB病毒、HIV病毒与淋巴系统恶性肿瘤的关系也已被认
3、识。,病因及机制,X射线、射线及电离辐射白血病的发生取决于人体吸收辐射的剂量，全身或部分躯体受到中等或大剂量辐射后都可诱发白血病。然而，小剂量的辐射能否引起白血病，仍不确定。日本广岛、长崎发生原子弹爆炸后，受严重辐射地区白血病的发病率是未受辐射地区的1730倍。,病因及机制,化学物质：苯及其衍生物抗肿瘤的细胞毒药物：氮芥、环磷酰胺、甲基苄肼、依托泊苷等保泰松及其衍生物、氯霉素亚硝胺类物质亚乙胺类的衍生物：乙双吗啉,病因及机制,家族性白血病约占白血病的7/1000，当家庭中有一个成员发生白血病时，其近亲发生白血病的机率比一般人高4倍。单卵孪生者中如一个患白血病，另一个发生率为1/51/4，比双卵
4、孪生者高12倍。有染色体畸变的人群白血病的发病率高于正常人。如21三体综合征的患儿在10岁以内白血病的发病率为1/74，Bloom综合征在26岁以内发病率为1/3，Franconi综合征21岁以内发病率为1/12。,病因及机制,某些血液病如骨髓增生异常综合征、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等最终可能发展为白血病。,病因及机制,病毒感染 电离辐射 化学物质 遗传因素其他血液病,?,急性白血病,概念：急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。,返回,FAB分类：,L1型：原始和幼淋巴细胞以小细胞为主（直
5、径12m）L2型：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主（直径12m）L3型：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆 嗜碱性，染色深。,L1血象,L2血象,L3血象,L1,L2,L3,急淋骨髓象,M1,M2,M3,急性髓细胞白血病骨髓象,M4,M5,M6,M7,急性髓细胞白血病骨髓象,M0（急性髓细胞白血病微分化型）传统的形态学及细胞化学不能肯定有骨髓系分化特征，原 始细胞在光镜下类似L2细胞，核仁明显，胞浆透明嗜碱，无嗜天青颗粒及Auer 小体，细胞化学：髓过氯化物酶（MPO）阳性细胞3%,90%（骨髓中非幼 红细胞）,急性髓细胞白血病分类,M2（急性粒细胞白血病部分分化型）
6、原粒细胞 30%89%单核细胞10%我国分 M2a：即M2型 M2b：嗜中性异常中幼粒细胞30%M3（急性早幼粒细胞白血病）早幼粒细胞30%（非红系细胞）M4（急性粒单核细胞白血病）原始细胞占非红系细胞30%各阶段粒细胞30%20%M4E0 除具M4型特点外，嗜酸性粒细胞5%，（非红系细胞）,（占骨髓非幼红细胞）,M5（急性单核细胞白血病）原单+幼单+单核80%M5a：原单80%M5b：原单12m）L3：原始及幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致 细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱，染色深,返回,发热,浸润,出血,贫血,临床表现,一）：正常骨髓造血功能受抑制表现，二）：白血病细胞增殖浸润的表现。,贫血,
7、常为首发症状，半数病人就诊时已有重度贫血。特点：呈进行性加重,相关因素：骨髓中白血病细胞极度增生与干扰，造成正常红细胞生成减少。无效红细胞生成。溶血。出血。某些阻碍DNA代谢的抗白血病药物如阿糖胞苷、甲氨蝶呤的应用。,相关因素：正常粒细胞缺乏或功能缺陷。化疗药物及糖皮质激素的应用，促使机体的免疫功能进一步下降。白血病细胞的浸润以及化疗药物的应用，易于造成消化道与呼吸道黏膜屏障受损。各种穿刺或插管留置时间长。,发热,病原菌：G：最常见，如肺炎克雷伯杆菌、绿脓杆菌、大肠杆菌和产气杆菌等；G：近年来感染的发生率有所上升，包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和粪链球菌等；真菌：长期化疗、糖皮质激素和大量广
8、谱抗生素的应用，继发二重感染；病毒：如带状疱疹；原虫（如肺孢子）等的感染。,继发感染,表现：为持续低至中度发热，可有高热。常规抗生素治疗无效，但化疗药物可使病人体温下降。原因：与白血病细胞的高代谢状态及其内源性致热源类物质的产生等有关。,肿瘤性发热,原因：血小板减少（最主要）血小板功能异常 凝血因子减少 白血病细胞的浸润和细菌毒素对血管的损伤,出血,几乎所有的病人在急性白血病的整个病程中都有不同程度的出血。,表现：出血可发生在全身，以皮肤出血、鼻出血、牙龈出血、女性病人月经过多或持续阴道出血较为常见。眼底出血可致视力障碍，严重时发生颅内出血而导致死亡。急性早幼粒细胞白血病患者易并发DIC，可出
9、现全身广泛性出血，是急性白血病亚型中出血倾向最为明显的一种。,返回,出血点,瘀斑,肝、脾肿大：轻中度，但并非普遍存在；主要与白血病细胞的浸润及新陈代谢增高有关。淋巴结肿大：约50病人在就诊时伴有淋巴结肿大（包括浅表淋巴结和纵隔、腹膜后等深部淋巴结）多见于急淋,肝脾淋巴结浸润,骨骼、关节疼痛：是白血病常见的症状胸骨下段局部压痛：对白血病诊断有一定价值粒细胞肉瘤（绿色瘤chloroma）：由于骨膜受累，可在眼眶、肋骨及其他扁平骨的骨面形成，其中以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。,骨骼、关节浸润,可有牙龈增生、肿胀皮肤出现蓝灰色斑丘疹（局部皮肤隆起、变硬、呈紫蓝色结节状）、皮下结节、多形
10、红斑、结节性红斑等多见于急非淋M4和M5。,口腔、皮肤浸润,皮肤浸润,原因：化学药物难以通过血脑屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭表现：轻者表现为头痛、头晕，重者可有呕吐、视乳头水肿、视力模糊、面瘫、颈项强直、抽搐、昏迷等。是白血病髓外复发的主要根源CNSL可发生在疾病的各个时期，但常发生在缓解期，以急淋最常见，儿童病人尤甚，其次为急非淋M4、M5和M2。,颈项强直,面瘫,表现：睾丸出现无痛性肿大，多为一侧性，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润。多见于急淋化疗缓解后的幼儿和青年是仅次于CNSL髓外复发的根源。,睾丸浸润,白血病还可浸润其他组织器官，如肺、心、消
11、化道、泌尿生殖系统等。,其他组织器官浸润,白细胞:多数在1050109/L，少部分低于5109L或高于50109/L，白细胞过高或过低者预后较差。血涂片分类检查:可见数量不等的原始和（或）幼稚细胞，但白细胞不增多型病人的外周血很难找到原始细胞。病人常有不同程度的正常细胞性贫血，可见红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的病人血小板低于60109/L，晚期血小板往往极度减少。,外周血象,意义：是急性白血病的必查项目和确诊的主要依据表现：多数病人骨髓象呈增生明显活跃或极度活跃，以有关系列的原始细胞和（或）幼稚细胞为主，而较成熟中间阶段的细胞缺如，并残留少量的成熟细胞，形成所谓的“裂孔”现象。若原
12、始细胞占全部骨髓有核细胞的30%以上，则可做出急性白血病的诊断。此外，正常的巨核细胞和幼红细胞减少。少数病人的骨髓呈增生低下。,骨髓象,奥尔(Auer)小体仅见于AML，有独立诊断的意义。,骨髓涂片,Normal bone marrow,AML marrow,主要用于急淋、急粒及急单白血病的诊断与鉴别诊断。常用方法有过氧化物酶染色、糖原染色、非特异性酯酶及中性粒细胞碱性磷酸酶测定等。,细胞化学检查,通过针对白血病细胞所表达的特异性抗原的检测，借以分析细胞所属系列、分化程度和功能状态，以区分急淋与急非淋，及其各自的亚型。,免疫学检查,Flow Cytometry,Immunohistochemi
13、stry,流式细胞仪,免疫组织化学,Immnuophenotyping panel used in St.Jude Childrens research hospital U.S.A.CD13 CD33 CD19 CytoCD79a CD7 CytoCD3 AML-B-ALL-T-ALL-,By using this method of analysis,one can make a firm diagnosis in 99%of cases,Diagnosis&Classification,Other newly developed methods,急性白血病常伴有特异的染色体和基因异常改变
14、，并与疾病的发生发展、诊断、治疗与预后关系密切。如90%的急非淋M3有t(15；17)（q22；q21），即15号染色体上的PML（早幼粒白血病基因）与17号染色体上的RARa(维甲酸受体基因)形成PML/RARa融合基因，这正是M3发病及使用全反式维甲酸治疗有效的分子学基础。某些急性白血病有Nras癌基因点突变、活化，以及抑癌基因P53、Rb失活。,染色体和基因检查,P118 types of translocations,CML,AML-M2,AML-M3,AML-M4,AML,AML-M4E0,生化检查：血清尿酸浓度增高，主要与大量细胞被破坏有关，尤其在化疗期间，甚至可形成尿酸结晶而影响
15、肾功能。凝血功能检查：病人并发DIC时可出现凝血异常。溶菌酶活性测定：M4和M5血清和尿溶菌酶活性增高，而其他类型急性白血病不增高。脑脊液检查：CNSL病人脑脊液压力升高，脑脊液检查可见白细胞计数增加，蛋白质增多，而糖定量减少，涂片可找到白血病细胞。,其他,主要根据病人有持续性发热或反复感染、进行性贫血、出血、骨骼关节疼痛、肝、脾和淋巴结肿大等临床特征；外周血象中白细胞总数增加并出现原始或幼稚细胞；骨髓象中骨髓增生活跃，原始细胞占全部骨髓有核细胞的30%以上，一般可作出诊断。但还需进一步作形态学、细胞化学、免疫学、染色体及基因检查等，以确定急性白血病的类型。,诊断要点,鉴别诊断,一、骨髓增生异
16、常综合征：骨髓中原始细胞20。二、感染引起的白细胞异常：骨髓中原始细胞不增多。三、巨幼细胞贫血：骨髓中原始细胞不增多，幼红细胞PAS（-），叶酸、VitB12治疗有效。四、急性粒细胞缺乏症恢复期：血小板正常，无Auer小体及染色体异常。,支持对症治疗,高白细胞血症:WBC100109/L，不仅会增加病人的早期死亡率，而且也会增加髓外白血病的发病率和复发率。白细胞淤滞症（leukostasis）:当循环血液中WBC200109/L 时可发生,表现为呼吸窘迫、低氧血症、头晕、言语不清、反应迟钝、中枢神经系统出血及阴茎异常勃起等。,高白细胞血症的紧急处理,处理：一旦出现可使用血细胞分离机，单采清除过
17、高的白细胞，同时给以化疗药物和水化，并应注意预防高尿酸血症、酸中毒、电解质平衡紊乱和凝血异常等并发症。,这是保证急性白血病病人争取有效化疗或进行造血干细胞移植，降低其死亡率的关键措施之一。病人如出现发热，应及时查明感染部位及查找病原菌，常规使用有效抗生素。,防治感染,严重贫血吸氧、输浓缩红细胞悬液，维持Hb 80g/L。滤白、辐照。血小板低者可输浓缩血小板悬液，保持血小板20109/L。并发DIC时，则应做出相应处理。,改善贫血,原因：由于白血病细胞的大量破坏，尤其是化疗期间，可使血清及尿液中尿酸水平的明显升高，尿酸结晶的析出可积聚于肾小管，导致病人出现少尿甚至急性肾功能衰竭。处理：应嘱病人多
18、饮水或通过静脉补液等，保证足够尿量，并应碱化尿液和同时口服别嘌醇。,防治尿酸性肾病,化疗前及化疗期间均应定期监测水、电解质和酸碱平衡，及时发现异常并加以纠正，以保证机体内环境的相对稳定和药物疗效的正常发挥。营养支持：高蛋白、高维生素、高热量、清淡易消化饮食。,纠正水电酸碱平衡失调,化 疗,化疗的阶段性划分,白血病常用化疗药物,白血病常用联合化疗方案,化疗的阶段性划分,第一阶段：诱导缓解治疗第二阶段：缓解后治疗,诱导缓解：是急性白血病治疗的起始阶段。主要是通过联合化疗，迅速、大量地杀灭白血病细胞，恢复机体正常造血，使病人尽可能在较短的时间内获得完全缓解（complete remissionCR）
19、，CR标准：病人的症状和体征消失；外周血象的白细胞分类中无幼稚细胞；骨髓象中相关系列的原始细胞与幼稚细胞之和5%。病人能否获得CR，是急性白血病治疗成败的关键。,化疗的阶段性划 分,第二阶段：缓解后治疗 主要方法：化疗、造血干细胞移植微小残留病灶（MRD）：诱导缓解CR后，体内仍有残留的白血病细胞。DFS：长期无病生存。,是CR后病人治疗的延续阶段。由于急性白血病病人达到完全缓解后，体内尚有108109左右的白血病细胞，且在髓外某些部位仍可有白血病细胞的浸润，是疾病复发的根源。缓解后治疗主要是通过进一步的巩固与强化治疗，彻底消灭残存的白血病细胞，防止病情复发。对延长完全缓解期和无病存活期，争取
20、治愈起决定作用。,缓解后治疗,白血病常用化疗药物,白血病常用联合化疗方案,定期检测MRD，控制白细胞3.0109/LL-ASP、HD MTX提高DFSL-ASP的副作用：肝功能损害、胰腺炎、凝血因子、白蛋白、过敏反应。HD MTX的副作用：粘膜炎、肝肾功能损害。,ALL的HSCT,40%-65%长期存活1、复发、难治的ALL；2、CR2的ALL；3、CR1的高危ALL:染色体为t（9；22）、t（4；11）、+8；WBC30109/L的前B-ALL、100109/L的T-ALL；4、获CR时间46周；5、CR后MRD偏高，巩固维持期持续存在、不断增加。,ALL的复发,1、多在CR后2年内，以骨
21、髓复发多见。2、可选原诱导方案3、HD-Arac联合米托蒽醌NVT、氟达拉滨4、如复发在CR1后18月，再次CR相对较高。5、CR2通常短暂（中位23个月）,长期生存率5%,注：HD为高剂量,AML缓解后治疗：,1、CNSL的发生率2%：初诊时高白、髓外病变、M4M5、t（8；21）、inv（16）、CD7+、CD56+2、AML较ALL治疗时间短。3、高位组：首选异基因HSCT4、中危组：强化疗、大剂量化疗+自体HSCT或同胞相合HSCT。5、低危组：HD Ara-C,复发后异基因HSCT。,APL,维A酸综合征：1、单用ATRA诱导，3%30%2、细胞因子大量释放、黏附分子表达3、发热、体
22、重、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾功能衰竭、死亡。4、停药、吸氧、利尿、地米10mg iv Bid、单采、化疗。ATRA不良反应:头痛、颅压骨痛、肝功损害、皮肤口唇干燥、阴囊皮炎溃疡。,APL,1、高白细胞的APL：砷剂作为一线2、砷剂：小剂量诱导分化、大剂量诱导凋亡成人：0.1%10ml儿童：6mg/（m2.d）,复发和难治AML的治疗,1、HD Ara-C联合化疗：55岁，支持条件好。2、新方案：氟达拉滨、Ara-C和G-CSFIDA(FLAGI)3、继发或年龄偏大：预激化疗。4、HSCT5、免疫治疗：非清髓性干细胞移植,原因：化疗药物难于通过
23、血脑屏障，隐藏在中枢神经系统内的白血病细胞常是白血病复发的根源，尤其是急淋病人。适应证：对诊断为中枢神经系统白血病的病人，需进行药物鞘内注射治疗或脑脊髓放疗。急淋病人，若诊断时脑脊液正常，也需预防性鞘内注射。方法：常选用的化疗药物为氨甲喋呤、阿糖胞苷等，同时应用一定量激素以减轻药物刺激引起的蛛网膜炎。,CNLS的防治,Intrathecal chemotherapy,Cranial irradiation,鞘内化疗,全脑照射,高危组首选HSCT,造血干细胞移植,层流室,机制：具有促进造血细胞增殖的作用。方法：粒细胞集落刺激因子（GCSF）和粒单集落刺激因子（GMCSF）与化疗同时应用或化疗后应
24、用。,细胞因子治疗,大于60岁的急性白血病中，由骨髓增生异常综合征转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要脏器功能不全、不良核型者较为多见，更应强调个体化治疗。多数病人化疗需减量用药，以降低治疗相关死亡率，少数体质好又有较好支持条件的病人，可采用中年病人的方案治疗。,老年急性白血病的治疗,急性白血病未经特殊治疗者平均生存期 仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。随着治疗的进展，急性白血病的缓解率和生存率大大提高。急淋19岁且白细胞50109L病人预后最好，完全缓解后经过巩固与维持治疗，50%70%的病人能够长期存活至治愈。女性急淋的预后好于男性。年龄较大与白细胞计数较高的急性白血病病人，预后不良。急非淋M3若能避免早期死亡则预后良好，多可治愈。,预后,
