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1、2023出凝血障碍患儿的体外生命支持方法摘要儿童脓毒症、血液系统/肿瘤疾病和外伤大手术等经常合并严重的出凝血功能障碍。这类患儿体外膜肺氧合(ECMo)时的抗凝管理难度大，容易发生出血或栓塞等并发症，是导致死亡的主要因素。如何平衡抗凝与出血/血栓等并发症是ECMO管理的重要环节。本文对儿童危重症ECMc)治疗期间的凝血改变，如何优化抗凝药物和抗凝监测方法等进行介绍。体外膜肺氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECM。)用于常规治疗无效的难治呼吸衰竭和(或)循环衰竭患儿的挽救性治疗。ECMO治疗过程中，为了抑制凝血系统激活、防止血栓形成，必须进行抗凝；而抗凝过
2、度增加出血风险，抗凝不足则增加血栓风险。因此，如何平衡出凝血功能状态是ECMO管理中关键的一环。儿童与新生儿时期出凝血系统发育不成熟、颅内出血风险高，个体对抗凝药物反应差异大，凝血系统从胎儿期到成熟经历发育性止血的过程1。婴幼儿期间血浆抗凝血酶(antithrombin,AT)、蛋白C、蛋白S水平降低，新生儿期高红细胞比积、高血管性血友病因子(VonWillebrandfactor,VWF)、高相对分子质量vWF多聚体，在疾病状况下细胞因子血症等，均可激活原发性和继发性凝血，天然抗凝剂和抗纤溶系统作用减弱，并产生对肝素的内在对抗，成为血栓发生的高危因素。婴幼儿时期维生素K依赖的凝血因子水平降低
3、、血小板反应性降低、脓毒症等状态下血小板减少,先天性紫组性心脏病时VWF多聚体水平降低等，均导致出血性并发症发生风险增高2-3。因此，儿童ECMO的抗凝管理面临更大的挑战。1儿童ECMO支持期间存在高出凝血相关并发症儿童ECMO支持过程中出血的风险比成人高。出血和血栓是ECMO期间常见并发症。一项纳入8个中心514例ECMo患儿的研究中，70%的病例发生出血事件，其中16%为与死亡风险独立相关的颅内出血；13%的患儿发生血栓并发症，31%因血栓并发症需要在ECMO运行期间更换管路或膜氧合器。Reed和RUtledge对29例ECMo支持失败患儿的尸检发现，血栓和出血发生率高达86%ECM。支持
4、期间,为了抑制凝血活性、阻止血栓形成,需要进行抗凝治疗。患儿基础疾病的危重程度、体外循环组织相容性、炎症反应等均增加ECMo抗凝管理的难度。ECMo过程中，血液-血管内皮接触界面改变为血液-生物材料接触界面，循环血液与多种涂层的动静脉插管和ECMO系统接触，引起炎症反应和凝血系统激活6。这种血液与增塑剂为主的异物表面接触相互作用在管路和氧合器膜表面，形成一层由纤维蛋白、白蛋白、Y-球蛋白组成的蛋白层，随后是糖蛋白和VWF的附着，并以此作为血小板附着的锚点7。高剪切应力和非层流ECMO血流激活VWF,进一步增强了血小板的活化。血小板激活导致组织因子暴露，随着组织因子释放而形成少量的凝血酶后，凝血
5、酶通过蛋白酶激活受体激活血小板，进而大量的凝血酶在血小板表面形成，最终导致纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并借助凝血因子Xln形成稳定的纤维蛋白多聚体8。凝血酶一经形成，作为最强大的血小板活化剂，导致血小板消耗和功能的丧失9。ECMO支持过程中，因较长时间使用肝素，可能导致肝素相关血小板减少（heparin-inducedthrombocytopenia,HIT）Hrr可能是一种潜在危及生命的免疫介导的血栓形成前疾病，通常表现为开始输注肝素后5-14d发生的血小板计数减少到基础值50%以下,静脉和动脉血栓形成10-110.2%5%的成人ECMO支持患者发生HITe儿童HFT发生率低于成人，但容易发生
6、于大手术（如心脏手术）并需要长时间抗凝治疗的患儿12。2出凝血障碍患儿ECMO支持期间的抗凝策略出凝血功能障碍患儿,ECMO抗凝方法的选择需要结合凝血功能检测指标、病情危重度、ECMO循环回路和炎症反应等多维度综合考量。通常采用低剂量抗凝药或无抗凝,同时需要更严密监测出凝血功能指标。2021年体外生命支持组织（extracorporeallifesupportorganization,ELSO）制订第五版VV-ECMo支持成人患者管理指南，将弥漫留市泡出血、创伤性市损伤、严重吸入性损伤及支气管胸膜漏等定为ECMC）支持的适应证13。高出血风险的创伤患者可采用短时间内无肝素抗凝（46h甚至12h
7、）或滴定最小剂量抗凝药物14-16。2.1抗凝药物的选择与剂量调整普通肝素(UnfraCtionatedheparin,UFH)是最常用的抗凝剂。UFH主要通过与血浆蛋白AT-In结合形成复合物，催化灭活凝血因子Ua、Xa、IXa、XIa和XiIa;同时抑制Xa因子和凝血酶活性，从而阻止纤维蛋白交联形成血凝块。UFH促进与内皮结合的组织因子途经抑制物的释放，抑制组织因子-活化Vn因子复合物途径活化的凝血反应。AT缺乏会影响UFH的量效反应AT-11I活性70%时UFH抗凝作用即出现下降AT-HI活性50%,UFH抗凝作用显著降低；AT-IH活性30%,UFH几乎不起抗凝作用。在新生儿和儿童中，
8、由于AT-In浓度较低，分布体积较大，清除率增加，UFH药代动力学与成人患者相比差异有统计学意义。在健康成人中，UFH的半衰期为12h,而在新生儿中为35min170UFH还与循环血浆蛋白、内皮细胞和巨噬细胞结合，改变其抗凝活性3。UFH用量：一般置管前先静脉推注50100kg,ECMO运行期间维持剂量为：1050U(kgh),根据监测活化凝血时间(activatedcoagulationtime,ACT).APTT、抗Xa等结果进行调整。抗凝指南推荐基本抗凝监测指标和参考值见表1170以ACT为例，有出血倾向的成人ECMO支持患者，可以将ACT控制在150S以内18。适当下调ECMO支持患儿
9、ACT值和维持较高纤维蛋白原水平，可降低出血的风险19。上海市儿童医院重症医学科ECMO中心常用的抗凝方法是：存在出血倾向患儿的ECMO支持，通常将ACT维持在150180S,同时参考抗Xa水平(0.30.7IU/mL)和APTT(婴幼儿UFH抗凝指导可靠性较差)水平。一旦发生HIT,出现明显的肝素抵抗或血小板减少，应停用肝素，选用直接凝血酶抑制剂(directthrombininhibitors,DTIs),替代UFH17,20。DTIs是直接与凝血酶活性位点相结合的一类新的短效抗凝剂，与肝素相比,可以更显著地减少凝血酶的形成。DTIs直接与凝血酶结合，不依赖AT,在AT活性不稳定或低水平患
10、者中更可靠；不结合其他血浆蛋白或者细胞，其结果不会因为每日血浆成分或者细胞计数而发生变化。与肝素相比，DTIs具有更稳定的剂量与抗凝效应关系，这样能够保证持续的抗凝效应又使出血最少；DTIs同时抑制血栓的结合和微循环中的凝血酶，不引起HIT6,比伐卢定和阿加曲班是目前常用的DTIse与UFH只结合血液循环中的游离凝血酶不同，比伐卢定与血液循环及血凝块上凝结的凝血酶均能结合，主要由蛋白水解酶代谢，20%经肾脏代谢。阿加曲班是一种单价DTIs,可逆结合和抑制凝血酶活性部位，主要在肝脏代谢，从粪便排出体外。凝血酶抑制剂从维持剂量的低剂量开始,逐渐加量至使患者APTT达到5060s21.2.2严重创伤
11、患儿的ECMO抗凝方法严重创伤特别是复合创伤患者通常合并创伤凝血病，有高出血风险，难以实施抗凝，曾被认为是ECMO支持的禁忌证。新近ECMC)临床实践观察到，ECMO支持对创伤后并发严重急性呼吸衰竭和创伤性心搏骤停具有重要挽救价值22。近年来聚甲基戊烯膜氧合器、离心泵、设备微型化和肝素化套管的使用，使ECMO支持时UFH剂量需求降低。成人严重创伤患者ECMO支持时的一些小型观察发现，保守抗凝策略是可行的。一项荟萃分析纳入了7项对比谨慎保守抗凝方法(APTT45S或ACT140160S)和标准抗凝方法(APTT5070S或ACT180220S)的研究，结果保守抗凝的ECMO支持患者的胃肠道出血及
12、手术部位出血的发生率明显低于标准抗凝方法的患者，血栓事件发生率差异无统计学意义23也有报道对于出血风险高的严重创伤或大手术患者，考虑无肝素抗凝的ECMO支持，或者将肝素抗凝延迟4872h使用24。说明ECMO支持期间采用较低的抗凝强度有可能满足ECMO患者抗凝需求。很多情况下，创伤相关凝血障碍的处理比ECMO相关凝血障碍更加困难，经常是出血导致死亡的主要决定因素25。JLM缺少这方面的资料报告。虽然国内儿童ECMO中心抢救这类患儿时也有下调UFH,并有短时间停用肝素的经验，但仍需积累经验。总之，ECMO支持期间不进行抗凝的尝试仅局限于部分临床报道，实施风险较高，抗凝指南中尚无具体说明，有待更多
13、前瞻性研究循证。2.3血液制品的选择与使用至今没有ECMO期间血液制品使用的指南或共识供参考。ECMO治疗患儿因疾病消耗、体外循环对血液系统的激活、频繁的抽血检查等，对血液制品需求高，也增加了输血并发症和病死率风险，因此需要优化血液制品使用方案。成人ECMO中心调查输注各种血液制品的阈值是：Hb80100g/L血小板50109L纤维蛋白原2gL26最近力口拿大专家推荐对未发生大出血的VV-ECMO支持患者输入红细胞和血小板的门槛分另!J为Hb7075gL血小板50*109L27若ECMO期间出现危及生命的出血，推荐使用大量输血方案，可以考虑输入全血。OZment等28对美国83家医院调查发现，
14、新生J闲!儿童ECMO中心抗凝管理和监测的差异仍然很大，大多数医师接受血小板（50100）109/L作为输入血小板的门槛。上海市儿童医院（单中心经验）在实施ECMo抢救血液肿瘤、严重创伤与脓毒性休克等时，对于未发生严重出血的患儿合并凝血功能障碍时，在调节UFH基础上，参考以下门槛输入血液制品也可能获得碗：Hb80g/L、血小板（2050）x109/L纤维蛋白原ooxoL（rhi.）*50-100x10,L（事出愚者）小板IOmlkg（最名2U）国际标港化比值l5（出血患者）1.5L（出机或外科手术前患者）iL（整出由患衣）低温冷沉淀物IU/5kg（最多6U）红击白70-90L（新生儿.紫州性先
15、天性心脏病可堆持更高水平Ifc红最白）少黎血IOmLkg（最多2U）50%-80*（如果使用最大制质的普通肝素仍无法达到AT常民：ATll制任（IU）=目标AT-抗凝目乐,则号虐凝血胸Il代治疗）当前ATX体萱（kg1.4注:AT：ii黎抗凝血僧:AT-ILii浆击白抗凝血秩Hl3凝血功能障碍患儿ECMO抗凝的监测ECMO支持期间导致出血和血栓形成的因素很多4,因此动态监测与评估患儿的出凝血功能状态是抗凝管理的基础。Anton-Martin等31观察到ECMO启动前24h,如凝血功能至少满足以下两项异常时，判断为ECMO前已发生凝血病血小板18S,APTT44S,D-二聚体0.5mgmL这组患
16、儿在ECMo运行期间均使用肝素抗凝,1岁患儿20U(kg-h)维持控制ACT在160195sAPTT6080s抗Xa水平0.30.7IUmL,结果与置管前未发生凝血病组相比，ECMO期间出血并发症发生率未增高(55.9%tL52.7%,P=0.76)虽然国内已非常重视对ECMO培训与管理，包括抗凝管理，但仍明显不足，也未形成凝血功能指标监测的具体方案。ACT检测快速、便捷，但结果易受到贫血、血液稀释、血小板减少、低体温等因素影响，因此需要结合其他指标综合判断，例如监测抗Xa、APTT结合ACT调整UFH剂量。临床常用监测指标与参考值见表1。4小结对于血液肿瘤、创伤活动性出血或高危出血风险的患儿，抗凝策略的选择仍然面临着巨大的风险和挑战，其中出血或栓塞等凝血系统并发症是影响患儿预后的重要因素。对于有抗凝禁忌者，相对保守抗凝策略或许是一种安全的选择。如何平衡抗凝和出血的矛盾成为ECMO抗凝管理的关键。目前，出凝血障碍的患儿体外生命支持何时开始抗凝，或在何种情况下最好避免抗凝，还缺乏指南或共识参考，需要每个中心个性化决定抗凝策略。
