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1、2023子宫内膜异位症全身系统性影响的研究进展摘要子宫内膜异位症（内异症）是妇科常见疾病，虽然内异症最常见的临床表现为疼痛、不孕、盆腔包块等，但是越来越多的数据表明，内异症不仅仅是一种局限于盆腔的疾病，而是一种全身性、系统性的疾病。内异症对全身的系统性影响在治疗中往往被忽视，本文就内异症对心血管、神经、代谢、免疫等多个系统产生的主要影响进行论述。内异症与心血管疾病之间存在关联性，这可能与内异症患者全身的系统性慢性炎症、氧化应激等有关。内异症对神经系统的影响（如：疼痛、焦虑、抑郁等）是一种重要且经常被忽视的系统表现。内异症对代谢有一定的影响，通过代谢组学研究能更好地理解内异症的病理生理过程并探索
2、新的生物标志物。内异症患者中一些自身免疫性疾病的发病率较高，但内异症与免疫功能失调之间的关系仍有争论。越早认识内异症对全身的系统性影响将越有利于提早重视并预防，最大限度改善患者的生命质量及预后。子宫内膜异位症（内异症）是一种妇科常见疾病，是指子宫内膜组织（腺体和间质）出现在子宫体以外的部位，影响约10%的育龄期妇女1o按照子宫内膜异位症诊治指南（第三版）,内异症的临床病理分型归纳为4种：腹膜型、卵巢型、深部浸润型及其他部位内异症2异位内膜可侵犯全身引可部位，但绝大多数侵犯部位为盆腔脏器和壁腹膜,以卵巢、宫IS韧带最常见，其次为子宫及其他部位的脏腹膜、阴道直肠隔。疼痛是内异症最常见的症状3,其他
3、的临床表现还包括不孕、盆腔包块、性交不适、月经异常等；当盆腔外任何部位有异位内膜种植生长时，均可出现相应的临床症状。越来越多的证据表明，内异症不仅仅是一种局限于盆腔的疾病，而是一种全身性、系统性疾病。在内异症患者的治疗中，内异症对全身的系统性影响往往被忽视，提高这方面的认识更有利于疾病的诊治41因此，本文在现有认识的基础上总结内异症对全身多个系统的主要影响。一、内异症对心血管系统的影响近年，内异症与心血管疾病之间的关联性是妇女健康领域的新认识之一。有数据表明，中青年内异症患者患冠状动脉硬化性心脏病(CHD)的总体风险为未患有内异症的中青年妇女的127倍5LMU等6进行的一项大型前瞻性研究(n=
4、116430),主要分析了经腹腔镜确诊内异症的患者随后其发生CHD的情况，研究结果同样表明，内异症患者发生心血管疾病的风险明显高于未患内异症者；并且对混杂因素进行处理后,未减弱内异症与CHD之间的相关性。这些可能与内异症患者体内的系统性慢性炎症、氧化应激和致动脉粥样硬化脂质成分增加有关，这三者的协同效应可能是内异症与心血管疾病相关联的部分生物学机制6,7O甚至有研究表明，内异症与CHD之间具有共同的遗传易感性，如长链非编码RNAINK4基因座相关的反义非编码RNHantisensenoncodingRNAinthelNK4IoCUS,ANRIL;ANRIL基因位于染色体9p21)7,已被证实可
5、调节细胞增殖、黏附和凋亡，其参与动脉粥样硬化和内异症的共同发病机制8-11同时，内异症可引起全身炎症的假设已经得到了证实。研究发现，内异症患者腹膜产生的液体和体循环中的炎症细胞因子均增加，包括白细胞介素(IL)1、IL-6、肿瘤坏死因子爆口C反应蛋白等41另外，内异症患者血清中微小RNA(microRNA,miR)125-5p(miR-125-5p)增加和et-7b(是人类miR的一种)减少，也可导致炎症细胞因子的进一步增加1L研究还发现，内异症患者体内氧化应激的标志物水平增加，特别是低密度脂蛋白(IOW-densityIiPoPrOteinS,LDL),LDL是巨噬细胞过氧化脂质产生的代谢产
6、物12;其他致动脉粥样硬化的因子如三酰甘油、非高密度脂蛋白水平升高等。这些均可证明内异症与心血管疾病之间存在一定的关联性40研究表明，内异症与CHD之间42%的相关性在统计学上显著归因于切除子宫或卵巢的频率更高以及年龄相对更轻6,对这部分患者而言，卵巢功能的丧失以及随后内源性雌激素的缺乏可能是切除双侧卵巢与心血管疾病之间联系的生物学机制；同时，单纯切除子宫也会影响卵巢的供血,可能会引起卵巢早衰。然而，内异症与50岁以上妇女的CHD发病则相关性逐渐减小，可能是由于50岁以上的妇女大多已经进入围绝经期或者已绝经；即使如此，该研究也发现5060岁绝经的内异症患者比未患有内异症的绝经妇女患CHD的风险
7、仍偏高6o但是，60岁以后非内异症患者的CHD发病率甚至比内异症患者更高,说明此时年龄与CHD更有相关性。这些数据对内异症患者的临床管理具有启示意义，这些表明，内异症患者可能也是CHD的高危人群，因此需要对内异症患者人群定期进行健康生活方式的宣讲、CHD相关知识的科普等以进一步预防疾病的发生。二、内异症对神经系统的影响在内异症患者中最常见的神经系统症状为疼痛、焦虑和抑郁，另外，50%87%的内异症患者会出现疲倦。内异症疼痛的产生或加剧的机制主要有：(1)内异症患者可能存在神经元活化阈值的降低,从而使痛觉超敏、过敏,这一现象称为中枢敏感化1L(2)慢性炎症的持续存在将使伤害感受器慢性敏感化，即使
8、消除了炎症仍会出现痛觉超敏、过敏现象。(3)内异症的疼痛可能不仅是由局部免疫反应引起的，因为20%28%的内异症患者手术后疼痛不能得到有效缓解13,14,这可能也与全身炎症反应相关。异位内膜可以诱导其植入部位产生炎症反应,进而引起细胞因子的水平升高细胞因子进一步导致上皮中性粒细胞活化肽78(epithelialneutrophilactivatingpeptide-78,ENA-78)的分泌增多，ENA-78的增多与内异症所引起的疼痛相关1,15-190ENA-78可以诱导巨噬细胞活化，活化的巨噬细胞可以募集腹膜淋巴细胞，这些被募集的淋巴细胞及巨噬细胞在特定的刺激下会不断释放各种细胞因子和前列
9、腺素等致痛因子，进一步激活前列腺素疼痛信号通路,刺激周围神经末梢感受器引起疼痛20L除此之外，巨噬细胞的数量与神经纤维的密度有着直接的联系，这表明，免疫激活与疼痛的产生有直接关系21-23L特别是慢性盆腔痛和痛经。另外，内异症患者体内血清脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)水平显著高于对照组，且BDNF水平与痛经程度呈正相关；BDNF可通过促进神经纤维的生长分化影响病灶周围的神经分布，同时局部炎症细胞释放的前列腺素也可促进BDNF对初级感觉神经元生成的作用，进一步加剧痛经程度20,23基于近几年的研究结果，一些学者发现，人参皂或Rf和褪
10、黑素均可通过抑制BDNF-酪氨酸激酶受体B(tyrosinekinasereceptorJrkB)信号通路，降低BDNF的水平，从而减轻内异症引起的相关疼痛20,24,这一发现在未来将有助于更好地指导临床治疗。鉴于炎症反应可能会导致细胞因子和趋化因子持续增加25,所以使用抗炎药物和激素治疗内异症的有效性是有限的。阻断细胞因子级联效应的新治疗方法可能是对常规治疗无反应的症状性内异症患者的一种新治疗策略。1.i等26使用内异症的小鼠模型证实内异症对中枢神经系统功能和基因表达的影响，结果发现，模型小鼠不仅仅对疼痛刺激的敏感度增加，同时发生抑郁和焦虑的概率也随之升高；这些变化与控制痛觉、焦虑、抑郁的大
11、脑功能区的电生理学和基因表达改变有关。焦虑、抑有耳口疲劳是多种慢性炎症性疾病中的常见症状，然而，慢性炎症对神经系统的影响之前均未受到重视。AS-Sanie等27使用MRl检测内异症相关慢性盆腔痛患者的大脑灰质，发现在涉及感知疼痛的大脑区域中灰质体积减小，同时发现患有其他因素所致慢性盆腔痛的非内异患者也表现出灰质体积减小;但在不伴慢性盆腔痛的内异症患者中并未观察到此现象。该研究说明，慢性盆腔痛会引起大脑重塑,然而，内异症是慢性盆腔痛重要的危险因素。综上所述，内异症在神经心理方面的影响是一种重要且经常被忽视的系统表现11三、内异症对代谢的影响尽管内异症是一种常见疾病，但仍然存在延误诊治的情况，延迟
12、诊断可导致病情加重，进一步延误治疗可影响预后，且增加复发的风险。事实上,腹腔镜手术能够精准诊断内异症，但因其是有创性操作故在早期诊断中受限，故临床症状及影像学表现对于内异症的早期诊治有着非常重要的意义2I目前，学者们致力于研究通过使用非侵入性工具如生物标志物，进一步提高早期诊断内异症的精确性，代谢组学(metabolomics)在这方面具有极大的潜力。代谢组学是继基因组学和蛋白质组学之后发展起来的一门新兴学科，其主要目标是定性、定量研究生命体对外界刺激、生理病理变化包括基因突变而产生的体内代谢物水平的多元动态反应，研究对象大多是相对分子质量1OOOOOo的小分子物质，如有机酸、氨基酸、核昔酸、
13、糖类、脂质、维生素等。目前，代谢组学是用来研究不同生理或病理状态下代谢变化的有用的诊断工具，常用的研究平台包括质谱(massspectrometry核磁共振光谱(nuclearmagneticresonancespectroscopy,NMR)等，因此，通过代谢组学发现新的生物标志物可以实现内异症的早期诊断281有文献报道,应用IH-NMR分析内异症患者的血清学代谢变化,目的是更好地理解内异症的病理生理过程并探索新的有用的生物标志物,结果表明，内异症患者体内-羟丁酸和谷氨酰胺增加，色氨酸减少，同时，氮代谢、0密咤代谢、谷氨酰胺和谷氨酸代谢以及氨酰YRNA生物合成等途径也发生了改变291因此，1
14、H-NMR分析可能是未来早期识别内异症的途径之一，但目前还未应用于临床。另外，研究表明，内异症患者的平均体重指数(bodymassindex,BMI)更低306虽然传统意义上低BMI被认为是内异症的危险因素，但是动物研究表明，内异症会倾向于导致BMl降低，这可能与内异症引起的代谢变化有关。GoetZ等31对小鼠的研究发现，内异症导致小鼠低体重，并使其肝脏的基因表达发生改变，且已知这些基因具有厌食作用；研究还发现，miR-342-3p和let-7b与内异症患者脂肪细胞代谢基因的表达改变相关32I瘦素是一种多肽类激素，主要抑制促进食欲的神经肽Y和刺豚鼠相关蛋白神经元，发挥降低食欲、促进能耗、减轻体
15、重的作用33Je瘦素的mRNA在异位内膜组织中高表达，在正常子宫内膜组织中是少量表达，即内异症患者比非内异症患者瘦素水平更高341,因此，这也证实了内异症患者通常更倾向低BMl这一观点。四、内异症对免疫系统的影响内异症患者中一些自身免疫性疾病的发生率较高，包括系统性红斑狼疮（SLEX干燥综合征（SS）风湿性关节炎（RAX多发性硬化（MSGraves病、克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）等。虽然并无令人信服的数据表明这些疾病与内异症之间存在着因果关系，但有学者认为，免疫调节受损是内异症与自身免疫性疾病的共同发病基础35JeSinaii等36分析了内异症（n=368）与这些自身免疫性疾病的相关
16、性，结果发现，与一般人群相比，内异症患者的甲状腺功能减退症、SLE、SS、RA、MS和纤维肌痛的发生率更高。另一项使用丹麦国家登记处数据的大型研究（n=37661）显示，内异症与MS、SLE和SS有一定的相关性；然而当仅分析经腹腔镜证实的内异症时这种相关性仅限于MS37涉及胃肠道的自身免疫性疾病也与内异症有关。Aguiar等38的研究显示内异症患者中CD的发生率高于对照组分别为2.50%、0.66%I另外，同样使用丹麦国家登记处数据的大型研究（n=37661）也发现，炎症性肠病（IBD;包括UC和CD）的发生率增加390越来越多的研究表明，内异症可能是自身免疫性甲状腺疾病发生的高危因素，尤其是
17、使Graves病的发病风险增加约1.5倍，甚至可诱导甲状腺发生癌变。目前可能的主要机制为：内异症一直以来被认为是雌激素依赖性疾病，并且女性Graves病的患病率是男性的5倍，因此，有些学者推测雌激素可能是联结两者的枢纽。已有研究证实，雌激素可能通过调节自身免疫反应诱导Graves病的发生。另外，ER0基因在内异症异位内膜与在位内膜中的表达存在显著差异，且其单核昔酸多态性（SNP）也与GraVeS病的易感性密切相关。因此，内异症可能通过雌激素及其受体介导的机制诱导GraVeS病的发生40J5内异症患者罹患甲状腺癌的风险增加40%以上标准化发病率比（SlR）为1.43,95%CI为1.231.64
18、,尤其是腹膜型和卵巢型内异症；且甲状腺多恶变为乳头状甲状腺癌411,因此，对患有自身免疫性甲状腺疾病的内异症患者需警惕甲状腺癌变，这个很有必要。虽然内异症与免疫功能失调之间的关系已在多项研究中得到证实，但这种关系的性质仍在争论中。研究表明，内异症患者存在自身免疫性疾病的一些特征，包括自身免疫性抗体水平升高、细胞因子水平升高、细胞凋亡减少和细胞介导的免疫反应改变，甚至一些研究者将内异症归类为一种自身免疫性疾病。然而，这是内异症的致病因素还是导致的结果，仍然未知4o因此，探索内异症的免疫疗法可能是临床研究的新热点之一。内异症是育龄期妇女常见的疾病，其发病机制不清，通过对内异症患者心血管、神经、代谢及免疫系统的研究表明内异症不仅仅是局限性于盆腔的疾病，而且是一种影响广泛的系统性疾病。越早认识这一点将越有利于提早重视并预防内异症对全身的系统性影响，最大限度改善患者的预后。全面深入研究内异症将有利于对内异症有更全面的认识及更深入的理解，同时有利于临床上的早诊断、早治疗，以进一步减少内异症对全身多个系统的不良影响。
