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1、2023年B族维生素与遗传代谢病防治摘要B族维生素转运或生物转化障碍可导致多种遗传代谢病。B族维生素是人体重要的营养素，充当多种酶的辅酶，参与机体能量和物质代谢。维生素B1主要生理功能是构成脱竣酶等的辅酶，参与物质代谢和能量代谢,为支链氨基酸代谢所必需。维生素B2主要以衍生为生物黄素核昔酸和黄素腺噤吟二核昔酸，参与体内生物氧化与能量生成。维生素B6的生物活性形式是氨基酸脱竣酶、转氨酶等的辅酶，参与体内血红素和某些神经递质的合成以及含硫氨基酸的转化等生理功能。B族维生素是人体重要的营养素。维生素B1、维生素B2、维生素B6和B12作为多种酶的辅酶，参与机体生化代谢，其转运和激活缺陷将导致酶作用缺
2、陷，从而发生遗传代谢病。鉴于维生素B12与甲基丙二酸血症维生素B12有效型的关系广为熟悉，本文仅就维生素B1、维生素B2和维生素B6与相关的遗传代谢病的关系做阐述。1维生素Bl与遗传代谢病维生素B1化学名称为硫胺素，主要功能是作为多种脱叛酶等蛋白的辅酶参与物质代谢和能量代谢。食物来源的硫胺素磷酸酯在肠道磷酸酯酶作用下，变成游离的硫胺素被肠黏膜上皮细胞吸收。此过程依靠细胞膜硫胺素转运体(thiaminetransporter,THTR),包括硫胺素转运体-I(THTR-I)和硫胺素转运体-2（THTR-2XTHTR-1和THTR-2分另!J由SLC19A2基因和SLC19A3基因编码。两类转运体
3、在维生素B1跨膜转运的吸收过程中发挥作用。在人体组织，焦磷酸硫胺素激酶催化硫胺素与ATP转化为焦磷酸硫胺素。焦磷酸硫胺素作为氏酮戊二酸脱氢酶、丙酮酸脱氢酶、转酮醇酶的辅酶参与能量代谢。硫胺素转运或生物转化障碍可导致多种遗传代谢病1-21.1硫胺素反应性巨幼红细胞性黄血又称罗杰斯综合征，系SLCl9A2基因变异导致其编码的THTR-1缺陷所致，为常染色体隐性遗传病。THTR-1与THTR-2在核昔酸序列上具有48%的相似性JHTR-1缺陷时,大多数组织可通过THTR-2代偿补充高剂量硫胺素可改善患者症状31.2生物素-硫胺素反应性基底节病为SLCI9A3基因变异导致其编码的THTR-2缺陷，为常
4、染色体隐性遗传病，主要表现为癫痫、语言障碍、肌张力障碍及吞咽困难等亚急性脑病症状40脑磁共振成像（MRI）示基底节对称性病变，尤其尾状核和壳核。补充生物素和（或）硫胺素治疗可改善THTR-2缺陷导致的临床症状。生物素作为各种生物素依赖性般化酶的辅酶，参与调控糖代谢过程中关键酶基因的表达，缺乏生物素可加重THTR-2缺陷，据此可以解释生物素治疗有效机制5o早期治疗可显著改善临床症状，对于原因不明脑病伴双侧基底节区损害的患者，应注意鉴别生物素-硫胺素反应性基底节病，并及时应用生物素和硫胺素治疗41.3硫胺素代谢障碍综合征5为TPKl基因变异导致其编码TPK缺陷引起的神经退行性疾病，呈常染色体隐性遗
5、传方式。临床表现包括急性发作性脑病、共济失调、精神运动性阻滞、肌张力障碍、发育退化等；脑MRl显示大脑萎缩，伴基底神经节、小脑和脑干信号异常。补充大剂量硫胺素和镁剂后患者临床症状可得到显著而持续的改善6JJ1.4硫胺素代谢障碍综合征4是由于SLC25A19基因变异导致其编码的焦磷酸硫胺素转运蛋白缺陷，为常染色体隐性遗传病。临床主要表现为小头畸形、尿氏酮戊二酸排泄增加，部分可伴急性弛缓性麻痹、双侧纹状体坏死相关脑病、慢性神经病变等表现。脑MRI显示基底神经节改变，尤其是尾状核、壳核、苍白球。补充硫胺素可显著改善周围神经病变，但也有文献报道硫胺素治疗无效72维生素B2与遗传代谢病维生素B2又称为核
6、黄素。维生素B2在体内衍生为生物黄素核昔酸flavinmononucleotide,FMN)和黄素腺瞟吟二核昔酸(flavinadeninedinucleotide,FADXFMN和FAD与相关酶蛋白形成黄素蛋白。维生素B2参与细胞生物氧化与能量生成，参与色氨酸转变为烟酸、维生素B6转化为磷酸毗哆醛的过程，作为谷胱甘肽还原酶的辅酶维持谷胱甘肽的浓度,改善抗氧化防御能力，并作为甲基四氢叶酸还原酶的辅酶，参与同型半胱氨酸代谢。在脂肪酸P氧化生成乙酰CoA进入三竣酸循环的过程中，多种脱氢酶脱氢产生的电子由FAD传递给位于线粒体基质的电子转运黄素蛋白(electrontransferflavoprot
7、ein,ETF),再转运至位于线粒体内膜的ETF脱氢酶(electrontransferflavoproteindehydrogenase,ETFDH),由ETFDH所结合的泛酿运至呼吸链复合体In,进行氧化磷酸化，产生ATP为机体供能，电子传递贯穿整个脂肪酸B氧化过程。ETF及ETFDH是脂肪酸氧化电子传递过程中的关键转运体。维生素B2是FAD前体，FAD是ETF及ETFDH的辅因子8-91维生素B2代谢障碍可导致多种脂肪酸氧化障碍，引起相关疾病。2.1多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(multipleacyl-CoAdehydrogenasedeficiency,MADD)又称戊二酸血症11型，
8、为常染色体隐性遗传病。ETF是由ETFA和ETFB基因编码的西耶两个亚基组成异源二聚体,并结合FAD和单磷酸腺昔组成,ETFDH由FAD结合结构域、铁-硫簇结构域及辅酶QIo结合结构域组成9LETFAxETFB和ETFDH基因突变可导致ETF或ETFDH功能缺陷，使线粒体呼吸链脱氢酶脱氢产生的电子不能传递，脂肪酸、氨基酸及胆碱代谢障碍，引起心肌、肝脏、脑及骨骼肌等多器官损伤，典型病理特征为肝细胞、肾小管上皮细胞和心肌细胞脂肪变性。根据发病年龄，MADD可分为3型，I型和II型常于新生J脚发病，多表现为肝大、非酮症性低血糖、高氨血症、呼吸窘迫、肌张力低下，部分患者伴心肌病、脑病，新生儿期病死率很
9、高。I型常伴多囊肾、面中部发育不全等先天畸形，一些为ETF/ETFDH基因纯合无义突变所致。II型患者有少量的残余酶活性。In型又称迟发型，于婴儿期至成人期发病，临床表现相对较轻，主要表现为肌无力、运动不耐受、肌痛及横纹肌溶解症,常为ETFDH基因复合杂合突变所致，残余酶水平相对较高。采用串联质谱法分析MADD患者血液酰基肉碱谱,短、中和长链酰基肉碱C4-C18)均有不同程度增高，迟发轻型患者可仅有中长链酰基肉碱(C6C18)或者仅长链(C12C18)增高；尿有机酸以戊二酸和乳酸增高为主8-9补充维生素B2可提高FAD浓度，促使FAD与ETF结合，对ETFDH的催化活性及其折叠、组装和稳定性都
10、有重要作用91对于维生素B2有效型患者应大剂量维生素B2终生治疗对维生素B2无反应的患者治疗以苯扎贝特、左卡尼汀、辅酶QIo及低脂高热量饮食为主,部分患者预后不良【812.2短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症为ACADS基因变异导致其编码的SCAD缺陷，造成短链脂肪酸代谢障碍，为常染色体隐性遗传病。SCAD是一种四聚体线粒体黄素蛋白，催化脂肪酸P氧化的第一步，将4或6个碳链的酰基辅酶A转化为2-烯酰辅酶A,介导丁酰辅酶A的脱氢反应，并将电子传递给ETF,丁酰肉碱是SCAD的主要底物10O患者血液酰基肉碱谱分析显示丁酰肉碱增高，尿液有机酸分析可见丁酰甘氨酸、乙基丙二酸和甲基琥珀酸等代谢物升高。根据发病时
11、间可分为两种类型：(1)新生儿型，临床表现为发育迟滞、生长缓慢、痫性发作、肌张力低下、肌无力和急性代谢性酸中毒，患者多种组织SCAD广泛缺乏，成纤维细胞SCAD活性明显降低;(2)成年型，表现为慢性质沉积性肌病伴眼外肌麻痹，SCAD缺乏所致病理损害局限于骨骼肌。治疗需低脂饮食，避免长时间禁食，适当补充左卡尼汀和维生素B2o2.3戊二酸血症I型为编码戊二酰辅酶A脱氢酶(glutaryl-CoAdehydrogenase,GCDH)的GCDH基因缺陷，导致赖氨酸、羟基赖氨酸及色氨酸代谢紊乱，引起戊二酰肉碱、3-羟基戊二酸和戊二酸异常堆积,引起不同程度的神经系统损害和汗脚样体臭味，为常染色体隐性遗传
12、病。GCDH属于黄素蛋白家族，由4个单体构成同源四聚体，每个单体通过非共价键结合1分子FAD,对GCDH的催化活性至关重要11170%的患儿于婴JL出现头围增大；常因急性感染、发热、脱水、呕吐诱发急性代谢危象，引起纹状体神经元变性，导致严重的肌张力障碍及运动障碍，常伴明显的智力发育迟缓甚至倒退121血液酰基肉碱谱分析显示戊二酰肉碱增高，游离肉碱降低，尿中戊二酸、3-羟基戊二酸升高。急性期治疗主要包括补充左卡尼汀、对症治疗、高热量支持、限制天然蛋白质摄入，以减少有机酸生成，促进有机酸排泄。稳定期治疗主要为个体化饮食管理和药物治疗，包括限制天然蛋白，食用不含色氨酸、赖氨酸的特殊配方奶粉，口服左卡尼
13、汀和维生素B212,但也有研究认为尚未有足够证据证明维生素B2可提高疗效，不建议长期大剂量维生素B2治疗13,可尝试肝移植治疗14O2.42-羟基戊二j症(2-hydroxyglutaricaciduria,2-HGA)2-HG是一种无生理功能的微量内源性代谢物，广泛存在于各种组织细胞和体液中，包含D/L2种异构体(D2HG和L2HG),可分别经D-2-HG脱氢酶和L-2-HG脱氢酶催化转化为氏酮戊二酸。2-羟基戊二酸尿症是一种罕见的有机酸代谢病，血、尿及脑脊液中2-HG浓度升高，主要累及神经系统。多于儿童期隐匿起病,呈慢性进行性病程，多有不等程度的智力运动发育落后和倒退约2/3患者合并癫痫和
14、小脑共济失调约半数有头大及震颤、肌张力障碍等锥体外系受累表现，亦可有锥体系受累体征，个别患者以自闭症为主要表现15-16患者血氨基酸及酰基肉碱谱可无特异性改变,尿2-HG显著升高。根据2-HG的D/L构型不同，可将2-羟基戊二酸尿症分为D2HGAsL2HGA以及合并型L2HGA/D2HGA,以L2HGDH突变导致的常染色体隐性遗传的L2HGA较常见，D2HGA更少见，但临床症状更严重、发病机制更复杂，约一半为D2HGDH突变导致的I型D2HGA,呈常染色体隐性遗传；另一半为异柠檬酸脱氢酶2(IDH2)突变所致的口型D2HGA,呈常染色体显性遗传方式。合并型2-HGA体内L2HG和D2HG均异常
15、升高，多在发病前死亡1602-HGA尚无特异性治疗。部分患者左卡尼汀、FAD或维生素B2治疗有效，FAD和维生素B2可作为辅酶激活L2HGDH残余酶活性或修复突变的乳酸脱氢酶，促进L2HG向-酮戊二酸转化，左卡尼汀可通过清除氧自由基、螯合金属离子等机制减轻L2HG诱发的氧化应激反应所致的DNA损伤15,171D2HGA治疗更复杂,1型D2HGA可采取保守的FAD或维生素B2治疗，但疗效不佳；突变IDH2(mIDH2)抑制剂对更严重的II型D2HGA可能有较好的治疗潜力1602.5乙基丙二酸脑病是由于ETHEl基因缺陷所致，患者体内乙基丙二酸异常蓄积，为常染色体隐性遗传病。ETHE1基因编码的E
16、THE1蛋白是一种线粒体硫双加氧酶，位于线粒体基质，参与体内硫代谢，将硫化物转化为毒性较小的物质。ETHE1蛋白缺陷导致结肠黏膜、肝脏、肌肉以及大脑硫化氢蓄积，导致血管内皮损伤，多种酶活性下降及线粒体能量代谢障碍18O患者多于半岁内发生脑、胃肠、血管等多器官损害，主要临床表现为智力运动落后、顽固性腹泻、皮肤瘀点瘀斑、直立性手足发绢及大脑灰质损害,常见脑MRI异常为对称性基底节及脑干坏死性病变,类似线粒体脑病，半数患儿因代谢危象2岁内死亡。患者尿中乙基丙二酸及甲基琥珀酸浓度显著增高，异丁酰甘氨酸和2-甲基丁酰甘氨酸升高，血中丁酰肉碱及异戊酰肉碱浓度显著增高，持久性乳酸酸中毒、尿硫代硫酸钠升高也可
17、协助诊断。该病目前尚无特异性治疗，症状较轻者可给予左卡尼汀、维生素B2、维生素B1、维生素&辅酶QIO及营养干预，以增加能量代谢速率并降低氧化压力18N-乙酰半胱氨酸可1等硫化氢代谢成无毒的氧化型谷胱甘肽，甲硝哒陛可降低肠道厌氧菌数目以抑制肠道硫化氢产生,这些新疗法可改善患者病情190亦有病例报道称肝移植可有效改善生化指标与颅脑病变2003维生素B6与遗传代谢病维生素B6包括3种天然存在的衍生物，即口比哆醇、毗哆醛和叱哆胺。磷酸口比哆醛作为维生素B6的生物活性形式之一，是氨基酸脱竣酶、转氨酶等的辅酶，参与体内血红素和某些神经递质的合成以及含硫氨基酸的转化等生理功能。维生素B6代谢障碍与多种遗传
18、代谢病有关。3.1X-连锁铁粒幼细胞贫血是由于6-氨基-Y酮戊酸合酶(5-aminolevulinatesynthase,ALAS)缺陷导致血红蛋白合成障碍，为最常见的遗传性铁粒幼细胞性贫血。血红素合成过程中，首先是ALAS以磷酸叱哆醛为辅酶催化甘氨酸与活化的琥珀酰辅酶A竣合生成血红素前体-氨基-YS同戊酸，ALAS是限速酶，仅在红系线粒体中表达21-22o男性患者多于20岁前出现小细胞低色素性黄血，骨髓中大量（15%）环形铁粒幼细胞，并于中年期继发铁负荷过重。突变的ALAS2与磷酸毗哆醛结合减弱，补充维生素B6可促进ALAS2酶合成，增强其稳定性，并促进酶向线粒体内转运，纠正酶折叠结构以增加
19、酶活性21-221约1/3的X-连锁铁粒幼细胞贪血患者对维生素B6治疗有效21-22;维生素B6难治型可采用间断输血联合去铁胺治疗，符合条件者可行异基因造血干细胞移植21L3.2磷酸口比哆醇（胺）氧化酶缺乏症由磷酸叱哆醇（胺）氧化酶缺陷,导致新生儿期或婴儿早期发病的难治性癫痫为典型特征的常染色体隐性遗传病。磷酸毗哆醛是维生素B6的惟一脑内活性形式，磷酸毗哆醇（胺）氧化酶缺乏症是催化叱哆醇（胺）转化为磷酸口比哆醛的限速酶。磷酸叱哆醛作为谷氨酸脱竣酶的辅酶，参与抑制性神经递质Y-氨基丁酸的合成，磷酸口比哆醛缺乏使Y-氨基丁酸合成明显减少，还可引起多种磷酸毗哆醛依赖性酶继发性功能障碍，导致血、尿及脑
20、脊液中多种氨基酸、神经递质代谢异常，引起新生J阊严重癫痫性脑病，癫痫发作对抗癫痫药物无反应，多可被磷酸毗哆醛单药控制，撤药后癫痫发作反复2303.3胱硫舐P合成酶（cystathioninesynthase,CBS）缺乏症CBS是一种磷酸毗哆醛依赖酶，可使丝氨酸与同型半胱氨酸合成胱硫酶，是同型半胱氨酸代谢的重要途径24LCBS缺陷可导致高同型半胱氨酸血症1型，引起血管、眼睛、神经系统及骨骼严重损害，导致血管栓塞、晶状体脱位、智力运动发育迟滞、癫痫、骨质疏松、脊柱侧弯、蜘蛛样趾等多系统异常。实验室检直可见血同型半胱氨酸及蛋氨酸升高，胱硫微降低。维生素B6对部分患者有效，维生素B6无反应者应控制蛋氨酸摄入，补充胱氨酸；可同时给予叶酸、甜菜碱、维生素C及维生素B12等药物联合治疗以降低血同型半胱氨酸。综上所述，B族维生素作为多种酶的辅酶参与机体生化代谢，其代谢障碍与多种遗传代谢病相关，临床表现复杂而缺乏特异性，常合并多系统损害,致死、致残率较高。详细的病史调查、生化及代谢检查和基因检测有助于精确诊断及个体化治疗。参考文献（略）
