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1、2023年龄相关性听力损失相关信号通路研究进展随着社会、经济、技术的发展，人们的生活质量得到了极大的改善，人均寿命不断延长，人口老龄化和年龄相关性疾病发病率的升高已成为国际社会共同面对的难题。年龄相关性听力损失(age-relatedhearingloss,ARHL)是一种普遍高发于老年人群的慢性感觉障碍。中国人口与劳动问题报告提示,2010-2040年，中国老年人口预计将增加2.24亿,年增长率为3.62%,平均每年净增746万。老年人中约有三分之一患有不同程度的听力障碍，2021年听力障碍现况调查显示，我国听力障碍标准化现患率为15.84%,根据第6次全国人口普查数据推算，我国中度以上听力
2、障碍者的总量接近7000万。听力损失不仅是生理性疾病，还会引起严重的心理障碍,显著降低患者的生活质量,对个人、家庭及社会造成重大负担。目前ARHL治疗多采用听觉辅助装置，以及抗氧化剂治疗、饮食调控衰老等，但目前仍没有食品药品监督管理局(foodanddrugadministration,FDA)批准的用于治疗或预防ARHL的有效药物,且上述治疗方法费用昂贵，不适用于在人群中普及。因此，进一步探讨ARHL的病理机制及治疗靶点，对改善ARHL的疗效具有重要意义。细胞信号转导是指在细胞外因子作用下，细胞内发生一系列生物学功能变化的过程。细胞信号转导异常会改变细胞内的代谢过程，影响细胞生长,甚至诱导细
3、胞死亡，在疾病的发生与发展中起重要作用。由于ARHL的发病机制较复杂，涉及氧化应激、细胞凋亡及线粒体功能异常等，因此可能存在多条信号通路共同参与ARHL的发生与发展。与ARHL相关的信号通路主要包括磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseK,PI3K/AKT沉默信息调节因子2相关酶1/过氧化物酶增殖激活受体-Y共激活子-Ia(SirtUin1/peroxisomeprolilerators-activatedreceptorVcoactivatorIalpha,SIRT1PGC-1X核因子E2相关因子2(Nuclear
4、factorE2relatedfactor2,Nrf2)以及核因子KB(nuclearfactorkappa-B,NF-B)等信号通路。本文对目前研究较多的ARHL相关信号通路进行综述，旨在为进一步探讨ARHL的发病机制提供参考，为寻找新的治疗靶点提供新思路。、ARHLARHL又称老年性聋(PreSbyCUsis),是由于年龄老化而出现的听力损失，与生物性老化有关，取决于与衰老相关的各种影响因素，包括器官机能退化、全身性基础疾病及生活方式等。主要表现为随着年龄增长而引起的病因不明的对称性和渐进性听力障碍，听力先是在高频处开始下降，继而向中低频发展，最终发展为全频听力下降，多伴有高调性耳鸣及言语
5、识别率与纯音听力不成比例下降。近年来，国内外学者对ARHL的发病机制进行了深入研究和探讨，但其分子机制仍未完全阐明。ARHL是一种多因素共同作用的疾病，生理年龄、性别、种族、环境(如接触噪音、耳毒性药物I生活方式(如吸烟、饮酒、饮食X健康共病(如高血压、糖尿病)和遗传易感因素等均会影响ARHL的发生。ARHL的病理学特点主要包括听觉毛细胞丢失、血管纹变性、螺旋神经节凋亡以及听觉中枢神经退化，大部分ARHL病例都是这些病理变化的混合物。二、ARHL相关信号通路2.1PI3KAKT信号通路PBK/AKT信号通路主要由磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶组成，是一种对细胞外接收到的信号做出反应的信息传递通
6、路，在细胞的新陈代谢、生长、增殖以及生存中起重要作用。PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，由调节亚基p85和催化亚基p110构成的二聚体。PI3K可以通过细胞外的信号刺激，如生长因子、细胞因子、激素、低氧等活化，其活化后可将细胞膜内表面的代谢物磷脂酰肌醇二磷酸(phosphatidylinositol(4,5)bisphosphate,PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇三磷酸(phosphatidylinositol(3,4,5)bisphosphate,PIP3XPIP3彳乍为第二信使，可同时招募3-磷脂肌醇依赖性蛋白激酶-1(3PhosphoinositideDependentProteinKin
7、ase1,PDK1)和AKT蛋白到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308号苏氨酸，进而通过改变AKT蛋白的结构，使AKT的某些蛋白结构具有一定活性，并通过磷酸化的方式对一系列下游底物进行调控，例如Bcl2,Bax,Bad,Caspase9等与凋亡有关的蛋白质，参与调节包括细胞代谢、生长和增殖在内的许多功能.KumarR等发现表没食子儿茶素没食子酸酿epigallocatechingallate,EGCG)可通过抑制PI3KAktmTOR通路活性，拮抗前脂肪细胞过早衰老，并通过促进BaBcl-2表达以诱导衰老细胞死亡。微小核糖核酸(microRNA,miRNA)已被越来越多地证明与年龄相关疾
8、病有关，WangT等研究表明miR-194可通过抑制PI3K/AKT信号通路活性,并减少Bcl2蛋白的表达,进而诱导海马神经元的凋亡。脯氨酰异构酶(chickenpolyclonalantibodytoPeptidylprolylisomerase,PIN1)是一种新型磷酸化后信号调节剂，在衰老和年龄相关疾病中的起关键作用。ZhangY等对PINl在保护毛细胞和听觉HEl-OCl细胞免于衰老中的作用进行研究,结果表明，PIN1对衰老细胞的保护作用是通过抑制细胞内PI3K/Akt/mTOR信号通路实现。170-雌二醇(170-estradiol,E2)是绝经前有效和丰富的内源性雌激素，因此被认为
9、是参考雌激素。FengZY等对E2在ARHL中的作用进行研究，首次证明了E2通过上调PI3KAkt信号通路促进血管内皮生长因子(vascularendothlialgrowthfactor,VEGF)的表达，从而促进老年小鼠耳蜗血管纹(striavascularis,SV)中的血管再生，对ARHL具有显著的保护作用。以上结果提示PI3K/AKT信号通路在细胞衰老、凋亡和耳蜗血管纹生成中起重要作用，参与ARHL发生发展。PI3K/AKT信号通路可作为未来防治ARHL的潜在治疗靶点。2.2SIRTI/PGC-1。信号通路SIRTI/PGC-1信号通路主要由沉默信息调节因子2相关酶1和过氧化物酶增殖
10、激活受体-洪激活子-1阉成。SIRT1是一种NAD+依赖性脱乙酰酶，在广泛的生物活性中起重要作用。其在细胞分化、衰老、凋亡、DNA损伤修复、能量及内分泌代谢调节中起重要作用，同时也在基因沉默、表观遗传修饰、转录调控及信号转导调节中发挥重要的生物学功能。细胞研究表明，在细胞衰老过程中，SIRT1蛋白水平下降。动物研究表明，SIRT1的表达随着小鼠年龄的增长而降低。SIRT1蛋白水平的恢复可能是延缓免疫老化和衰老的关键手段，可作为抗衰老化合物设计的新方向。PGC-Ia是一种核受体转录辅助活化因子和多功能细胞能量代谢辅激活因子，其显著特点是在需要更多的能量或富含线粒体的组织中高度表达，具有许多生物学
11、功能，如在线粒体生物合成、脂肪酸1弋谢等方面起重要作用。PGC-Io是凝体DNA(mitochondrialDNA,mtDNA)复制和转录激活因子(mitochondfialfactorA,mtTFA)的辅助激活因子，可诱导mtTFA的表达，以控制mtDNA的复制和转录过程。SIRT1PGC-1在氧化应激时能够促进许多抗氧化程序的表达，使抗氧化酶类表达增加，从而发挥抗氧化作用，减少活性氧积累。HaoS等发现，心肌梗死相关转录本(myocardialinfarctionassociatedtranscript,MIAT)中的Rs1894720多态性可通过调节miR-29b/SlRTI/PGC-1
12、0(g号传导的激活，从而增加对ARHL的易感性。感音神经性听力损失(SenSOrineUralhearingloss,SNHL)是一种普遍的感觉缺陷，通常表现为与年龄相关的听力损失。SafabakhshS等对缺氧相关miRNA在获得性SNHL中的作用相关文献进行综述，发现SlRTl/PGC-1c信号通路是参与获得性SNHL的潜在途径。经过氧化氢(H2O2处理的HEI-0C1听觉细胞衰老模型中SIRT1和PGC-I遹白表达水平显著下降，线粒体呼吸功能受损，而经氧化还原酶辅助因子毗咯并唾咻酉昆(Pyrroloquinolinequineone,PQQ)预处S,细胞中SIRT1和PGC-IC强白表达
13、水平显著上升，线粒体呼吸功能恢复，提示PQQ对HEI-OC1听觉细胞衰老模型的保护作用与SIRTl/PGC-10(言号通路有关。泛醇-10具有抗衰老作用，TianG等对泛醇-10在衰老加速小鼠易感1(Senescenceacceleratedmouse/prone,SAMP1)小鼠中的作用进行研究，发现补充泛醇-10可防止SIRT1表达的降低，促进PGC-Ia的激活，增强线粒体活性，从而减缓ARHL进展，并减缓衰老的进展和与年龄相关疾病的症状。XueT等发现，miR-29b过表达可通过调节SIRT1PGC-1信号通路诱导耳蜗毛细胞凋亡。以上结果提示SIRT1/PGC-1。信号通路在耳蜗氧化应激
14、、细胞凋亡和线粒体功能中起重要作用，参与ARHL的发生发展。SlRTl/PGC-1言号通路可作为未来防治ARHL的潜在治疗靶点。2.3Ke叩I-Nrf2信号通路KeaPI-Nrf2信号通路主要由KelchECH相关蛋白1(kelch-1ikeECH-associatedproteinI,Keap1)和NF-E2相关因子2组成,是Nrf2激活的经典途径，是一种旨在保护细胞稳态的防御机制。Keapl是一种与Nrf2在胞质中结合的蛋白质，并在胞浆中与肌动蛋白结合，包含3个结构域，包括BTB、IVR和Kelch/DGR结构域。BTB结构域结合泛素连接酶3(CUllin3,Cul3),是Keapl二聚化
15、所必需的。IVR连接了BTB和Kelch/DGR结构域，含有可调节Keapl的活性半胱氨酸残基。而Kelch/DGR结构域对于维持Nrf2和Keapl之间的相互作用起至关重要的作用。Nrf2是碱性亮氨酸拉链蛋白(cap-n-collar,CNC)转录因子家族成员，是细胞中氧化应激的主要传感器，具有7个功能域(Nehl-7),参与调节其稳定性或其转录活性(反式活化)，各域具有不同的功能，如Nehl结构域具有基本的亮氨酸拉链图案，允许Nrf2与抗氧化反应元件(antioxidantresponsiveelement,ARE)序列结合，也可与E2泛素偶联酶UbcM2相互作用以调节Nrf2蛋白稳定性;
16、Neh2结构域是Nrf2与Keapl结合区，含有ETGE基序、DLG基序两个结合位点；Neh3结构域的C端与转录共激活因子CHD6(一种染色-ATP酶/解旋酶DNA结合蛋白)互相作用，促进ARE相关的遗传因子在染色质重构后的反向活化;Neh4和Neh5代表转录活化区域，它们通过与蛋白激酶致活剂环磷酸腺昔(cyclicadenosinemonophosphate,cAMP)应答元件结合蛋白的结合来增强Nrf2的转录，还可以与核辅因子RAC3/AIB1/SRC-3进行交互作用，从而通过Nrf2靶向途径增强ARE蛋白的表达；Neh6结构域控制Nrf2的Keapl非依赖性降解，并代表含有阵专导蛋白重复
17、蛋白的结合平台；Neh7结构域与视网膜X受体湘互作用，从而抑制Nrf2表达。Nrf2作为调控氧化应激的一种关键转录因子,在诱导机体的抗氧化应答中起重要作用，如调节氧化还原平衡、自噬、DNA修复等。正常的生理条件下,Keap1-Cul3-E3泛素连接酶靶向位于Nrf2N端Neh2结构域的多个赖氨酸残基，并促进泛素化，随后泛素化的Nrf2被递送至26S蛋白酶体进行降解。Keapl中半胱氨酸的特殊残基在一定氧化胁迫下发生修饰,导致泛素连接酶Keap1-Cul3-E3的结构发生改变，干扰Nrf2泛素化，使Nrf2易位至细胞核，通过与SMAF蛋白的异二聚化作用结合到靶基因的ARE,诱导一系列细胞保护性基
18、因表达。HosokawaK等对Nrf2在耳蜗中的表达位置进行免疫组织化学定位，结果表明Nrf2免疫反应性(immunoreactivity,IR)存在于整个耳蜗中Corti器官内部和外部毛细胞以及支持细胞中，且Nrf2在老年个体Corti器官中的表达减少，提示Nrf2可能在保护耳蜗感觉毛细胞免受氧化应激损伤中起重要作用。编码连接蛋白26(recombinantconnexin26,Cx26)的基因GJB26突变是SNHL最常见原因、FetoniAR等以Cx26部分缺失的Gjb2小鼠作为模型,发现与野生型小鼠相比，随着时间的推移，Gjb2小鼠听力阈值显著升高，而氧化还原失衡和Nrf2途径失调是导
19、致Gjb2小鼠ARHL进程加快的主要原因，提示Nrf2途径相关调控因子可能对维持正常听力起重要作用。HoshinoT等通过Nrf2敲除小鼠对Nrf2在ARHL中的作用进行研究，结果表明与同月龄野生型小鼠相比，Nrf2敲除小鼠听力阈值显著升高，毛细胞和螺旋神经节细胞数量显著减少。OishiT等通过敲低小鼠体内Keapl的表达激活Nrf2,对Nrf2在ARHL中的作用进行研究，发现与同月龄野生型小鼠相比，Keapl敲低小鼠听力阈值显著降低。同时，组织分析学结果表明，keap1敲低改善了小鼠耳蜗基底膜顶回和中回的病变。氧化应激标志物的免疫组化结果表明，Keapl敲低小鼠耳蜗内氧化应激积累显著减少。以
20、上结果均说明Nrf2途径的激活可保护耳蜗在衰老过程中免受氧化损伤。Keapl的敲低可有效激活Nrf2途径，可能成为未来防治ARHL的一个潜在治疗靶点。2.4NF-KB信号通路NF-B是一种蛋白质复合物，是细胞内重要的核转录因子，在机体的炎症反应、免疫应答中起重要作用，可调控细胞凋亡及应激反应。Shi等发现在衰老小鼠耳蜗中肿瘤坏死因子(tu-mornecrosisfactor-,TNF-),白介素1(interleu-kins-1,IL-1)等炎症标志物的水平增加。而TNF-aIL-1等炎症因子均可激活NF-B信号通路，从而抑制细胞凋亡和促进炎症反应。UraguchiK等发现，NF-KB亚基Nf
21、kbl在老年耳蜗中上调。KimHJ等发现，烟酰胺腺噤吟二核昔酸的增加可通过抑制NF-B信号通路，减少炎症和氧化应激，维持和促进线粒体功能的发生，有效预防ARHL及其带来的有害影响。LiL等对泛素竣基末端水解酶L1(ubiquitincarboxy-terminalhydrolaseL1,UCH-L1)在耳蜗毛细胞ARHL模型中的作用进行研究，结果表明UCHL1的过表达可抑制NF-KB信号通路的活化，使耳蜗毛细胞免受衰老和氧化损伤。以上结果均提示，NF-KB信号通路与ARHL密切相关，可通过抑制NF-B信号通路的表达衰老所致的炎症和氧化应激损伤，进而预防ARHL的发生发展。因此，通过药物抑制NF
22、-KB信号通路可作为未来防治ARHL的潜在治疗靶点。三、总结与展望ARHL是一种由多种原因引起的感音神经性耳聋，其发病机制较复杂且分子机制尚未完全阐明，主要涉及氧化应激、细胞凋亡及线粒体功能异常等,因此可能存在多条信号通路共同参与ARHL的发生与发展。目前关于ARHL相关信号通路研究多集中于氧化应激、炎症以及细胞凋亡，对于细胞自噬及钙钾离子通道等相关信号通路研究较少。自噬存在于机体生理和病理过程中，是ARHL发生发展的一个重要机制。而钾钙离子通道主要在毛细胞中表达，在毛细胞发育中起重要作用，且其表达随着年龄的增长逐渐降低，提示钾钙离子通道在ARHL中的重要作用。因此，对细胞自噬及钾钙离子通道相关信号通路的调控可能是未来防治ARHL的一个潜在治疗靶点，可作为未来研究的重要方向。本研究仅就ARHL相关信号通路中研究较多的信号通路进行概括，更多的信号通路及机制仍有待进一步研究。对ARHL发病机制及相关信号通路的深入研究将进一步为ARHL的临床治疗提供新的靶点和理论依据。
