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1、2023生酮饮食在肿瘤治疗中的研究摘要：生酮饮食可以通过限制肿瘤细胞糖酵解获取能量来抑制肿瘤生长,其作为一种新兴的肿瘤治疗方法，近年来引起大众越来越多的关注。本文将分析临床前研究揭示的生酮饮食对肿瘤代谢的多个影响机制，包括限制肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取，调节PI3KAktmTOR信号通路，降低缺氧反应关键蛋白表达，激活腺昔酸活化蛋白激酶，抑制炎症反应，诱导氧化应激和表观遗传学调控。本文还探讨了生酮饮食治疗肿瘤的可行性和安全性，以及其在脑肿瘤、乳腺癌、肺癌、消化系统肿瘤等不同类型肿瘤治疗中的临床研究结果。生酮饮食不仅可以直接影响肿瘤的发展并增敏肿瘤常规系统治疗的效果，还可以改善患者整体健康
2、状况。然而，生酮饮食在实际应用中仍然面临一些限制和挑战，例如肿瘤的异质性对疗效的影响，患者依从性不佳和生酮饮食可能出现的营养不良。这些研究结果为肿瘤患者提供了新的治疗选择。区别于正常的组织细胞，异常激活的癌基因和失调的肿瘤抑制因子解除了葡萄糖和氨基酸进入肿瘤细胞的限制，使其大量摄取葡萄糖，并利用糖酵解获取能量用于增殖生长。这种独特的代谢途径让生酮饮食(ketogenicdiet,KD)作为一种新兴的肿瘤代谢疗法走进大众的视野。KD需要严格限制碳水化合物的摄入，在保证机体对正常蛋白质需求的同时增加脂肪摄入量。它产生的酮体可以为正常细胞供能，却不能被肿瘤细胞利用，从理论层面解决了肿瘤增殖的问题。尽
3、管KD作为难治性儿童癫痫的治疗方法已经使用了几十年，但其作为靶向肿瘤细胞能量代谢的治疗方法直到最近才被探索。1生酮饮食的介绍与分类KD是一种高脂肪、足量蛋白质、低碳水化合物的饮食疗法。临床上常用的生酮饮食类型包括经典KD、中链甘油三酯KD和改良阿特金斯饮食。经典KD最早是在20世纪20年代开发出来用于治疗儿童癫痫。这种饮食采用了4:1或3:1的生酮比（脂肪与蛋白质和碳水化合物的重量比），其中大部分膳食脂肪是长链甘油三酯。然而，由于对碳水化合物的限制较严格，这种饮食的口感不佳,患者的依从性较低。20世纪60年代，人们发现中链甘油三酯在单位能量下产生的酮体比正常膳食脂肪（主要是长链甘油三酯）多，它
4、能够更有效地被肠道吸收，并迅速转运到肝脏。基于此,HuttenlocherPR等设计出了中链甘油三酯KD,将富含中链甘油三酯的椰子油添加到日常饮食中，提供每日人体所需能量的一半，以降低膳食中脂肪比例，增加蛋白质和碳水化合物比例,使患者有更多的食物选择。1972年，美国心脏内科医生RobertC.AtkinS在他的著作饮食革命中提出了阿特金斯饮食，其核心原则是限制碳水化合物摄入，增加蛋白质摄入，并适度增加脂肪摄入，以阻止机体从碳水化合物中获取能量，迫使机体分解体内脂肪来提供能量。当患儿父母和患者发现阿特金斯饮食的诱导阶段可以控制癫痫发作后，学术界在2003年首次报道了使用阿特金斯饮食治疗癫痫的想
5、法。约翰霍普金斯医院的KD研究团队修改了阿特金斯饮食，取消了减重目标，更加严格控制碳水化合物摄入，并特别鼓励脂肪摄入。这种饮食方案在治疗癫痫方面也得到临床研究的证实，取得良好的效果,见表1O事目改良Alkimftfr生酮比例FXQ4：I或3：I(1-2):I指明来源不限制不取制AE城来源90%的俺必来力指质（4：1）e7%的-fit来白哧（3：I）出过65%的毋及来自指肪特点产格若M碰水化合物4便秘0经典的KDHIfrL碟水化合物限制高，但不限制出门砧或热M.强烈皴励脐用撼人表1经典生酮意识和改良阿特金斯饮食的对比2生酮饮食影响肿瘤代谢的机制2.1肿瘤细胞的葡萄糖和谷氨酰胺依赖肿瘤是一种线粒体
6、能量代谢异常疾病，即使在有氧环境下，也更倾向于大量摄取葡萄糖利用糖酵解来获取能量。为了生成更多的糖酵解中间产物增殖的肿瘤细胞主要表达低活性的M2型丙酮酸激酶二聚体。高比例的二聚体在糖酵解的最后一步抑制磷酸*希醇式丙酮酸生成丙酮酸。同时它也阻止了丙酮酸的代谢产物进入三竣酸循环进行氧化磷酸化，使丙酮酸更倾向于生成乳酸。同时，肿瘤细胞也高度依赖谷氨酰胺，谷氨酰胺代谢产生的-酮戊二酸可以补充到被抑制的三竣酸循环中，弥补了部分线粒体功能的缺陷,为肿瘤细胞提供必要的生物合成前体。谷氨酰胺还能调节肿瘤细胞内的信号转导,促进肿瘤的生长。KD通过限制碳水化合物和蛋白质的摄入，限制肿瘤细胞对葡萄糖和谷氨酰胺的摄取
7、,模拟了禁食状态下机体的代谢反应。尽管KD大量增加体内酮体水平，但肿瘤细胞往往因酮体代谢的关键酶缺失，无法像正常细胞一样在葡萄糖水平较低时利用酮体作为替代能源。因此，KD可以剥夺肿瘤细胞所需的能量和物质，从而抑制它们的生长。2.2降低胰岛素、胰岛素样生长因子水平KD通过限制碳水化合物摄入降低血液中胰岛素和胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)的水平,从而下调在肿瘤细胞中过表达的磷脂酰肌醇3-激(phosphatidylinositol3-kinase,PI3K)/丝氨酸/苏氨酸激酶(Serine/threoninekinase,Akt)/雷帕霉素
8、靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)信号通路,影响葡萄糖转运蛋白的膜转位,有效降低肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，来达到抑制肿瘤生长的目的。2.3抑制缺氧反应关键蛋白表达缺氧诱导因子1(hypoxia-induciblefactor1rHIF-1)通路是肿瘤细胞在缺氧条件下适应和存活的关键协调机制。此外，HIF-1诱导糖酵解相关基因的表达，还参与血管生成、pH调节、细胞死亡/存活、细胞黏附/迁移、细胞代谢和转移等途径。慢性低氧环境诱导的HIF-1升高，会降低传统放、化疗的效果提高肿瘤细胞的存活率。而已有研究发现，KD显著降低了包括HlF-Ia核因子B(nudearf
9、actorappa-B,NF-KB)和血管内皮生长因子受体-2(VaSCUlarendothelialgrowthfactorreceptor2,VEGFR2)在内的驱动肿瘤生长发展的缺氧反应关键蛋白的表达。2.4激活腺昔酸活化蛋白激酶腺昔酸活化蛋白激酶在预防肿瘤发生中发挥着重要作用。它的激活与包括053、LKB在内的抑癌基因抑制细胞增殖和细胞生长抑制有关。腺昔酸活化蛋白激酶可以在葡萄糖剥夺和缺氧等几种条件下被激活，而KD则可以提供体内低糖的环境。2.5抑制炎症反应炎症会促进肿瘤发生、生长、进展和转移。多项对不同肿瘤的体内外研究认为，KD通过抑制NLRP3炎症小体发挥抗炎作用，从而减轻炎症反应
10、。YoUmYH等更进一步地将KD在体内代谢产生的B-羟基丁酸与NLRP3炎症小体的组装和NLRP3介导的细胞因子产生相联系。KD还可通过减少环氧合酶2和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor-,TNF-a).白细胞介素1(interleukin-1,IL-1)和白细胞介素6(interleukin-1,IL-6)等细胞因子发挥抗炎作用。2.6诱导氧化应激肿瘤细胞糖酵解增加直接导致NADPH和谷胱甘肽的积累,这可能是其逃避活性氧引起氧化应激的一种适应性反应。酮体的代谢通过同时增强内源性抗氧化能力和减少活性氧产生来保护健康组织免受氧化应激损伤。但肿瘤细胞不能有效地代谢酮体，因此，酮体
11、不会对肿瘤细胞起到同样的保护作用。相反，KD可以降低肿瘤细胞产生NADPH的能力，从而选择性地诱导肿瘤细胞中的代谢性氧化应激，进一步损伤肿瘤细胞。2.7表观遗传学肿瘤进展和转移的早期阶段会发生DNA甲基化,组蛋白修饰和微小RNA(microRNA,miRNA)异常表达。最新研究提出，酮体能够通过表观遗传学来调控细胞功能。KD的应用增加了腺昔的生成，可以抑制DNA甲基化。酮体(B-羟基丁酸和乙酰乙酸)则通过调节组蛋白去乙酰化酶1(histonedeacetylase1,HDAC1)的活性，在蛋白质翻译后修饰水平使组蛋白和非组蛋白乙酰化，从而遏制DNA甲基化。KD与表观遗传调控之间的有益关联已经浮
12、出水面。2.8微小RNAmiRNA通过结合目标mRNA来调控mRNA的降解或蛋白质合成，进而调控基因表达。在乳腺癌和结直肠癌患者中，miRNA的表达差异被发现可以区分肿瘤组织和正常组织。而KD在啮齿类动物中显著改变了肿瘤组织增殖和扩散过程中几个miRNA的表达。3生酮饮食治疗肿瘤的可行性与安全性在过去的10年中，许多临床可行性研究和病例报道为KD在肿瘤治疗方面的应用提供了安全性和可行性方面的支持。尽管KD被报道可能产生轻微的胃肠道不良反应、低血糖、肾结石、骨代谢异常等不良反应，但总体来说并没有严重的不良反应。既往疾病快速进展的受试者在KD治疗后并未出现疾病的进一步恶化，在某些情况下，甚至观察到
13、KD后的部分缓解。特别是在晚期肿瘤患者中，它还显著提高了患者的生活质量和精神状态。4生酮饮食在不同类型肿瘤治疗中的应用KD与肿瘤的相关研究分析显示，大量的临床前研究支持KD在各种类型的肿瘤中的抗肿瘤作用，包括脑肿瘤、乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和前列腺癌。脑胶质瘤和乳腺癌是该领域最常见的肿瘤类型。而就研究类型来看，关于KD与肿瘤治疗人类研究仍然较少。绝大多数的临床研究都是KD肿瘤治疗的可行性研究，重点关注肿瘤患者对生酮饮食的耐受性以及对其他身体代谢参数的影响。近年来只有少部分研究者发表了病例报道和小样本的随机对照试验，见表2若床研竞持健时间不R反应研究类M依嘀mLIuiAMA（3Ont年）20
14、个月I例男性多再性放匝母细胸患先生tt食，改良标刑治疗无产由不负反应症状煨.头MKIftMRS8小肿穗融个自役大小少Zl.5-m病例报通MbrIFLC（1995）K周2何晚期息性史最掴咆女性患儿无产重不N反应2例山春片的FDG接收均上降-IL8%腼例报道ZunmliC（2010）2个Il1例苫年*形性皎览母福胞修女性患内标准治疗联介限制tAMtt食无产重不良反应FIX；-PET网MKI均未发现用帆安的浒咽旧织.停止饮食治疗10Ml后代有MRl提小*复发编例报道*ttKIamiA2020年）3个月80值晚期成代移性*朦旗机分力生Itt食化疗干BUH化疗财照祖无产爪不口反应XnIIl质次随访时RM
15、L体货.脂舫仃分比均8*降低.总生存率育J对照组随机时器出验埃丧幅床研究持续时何受试者不R反应结果研究类KkIDCntRJ（2021年）放疗时长央定29例早期况看Ift绝并4南饮食+放疗和Ao例林用饮食+放疗无产索不良反应M)知在情绪功能上会功能.降眠质收.未来展望和系烧治疗副作用方面有8著改善.麟岛素JGF-LT3水平B著降低.乳府畲状增福比乐量H食纲少等随机M*试总Ivn4iMS（2017）6个月I网晚期转移性三阴性乳fi化疗+生丽饮食、烧疗.高压U治疗无产索不良反应完全治疗反应Jl我报告的生活质和精力水平也右显著改善痛例报道肺倏hrikr*icMS（2019年）不一定44例小绢I胸转信性
16、年小埔眼腼喘每周化疗生般饮食.热疗及高压氧治疗无尸。不0反应完全缓解加邪分UN为61.4备.疾鹤仁定为15.9*前暗性研究Zahra（2017年）3年7例局部晚期作小鬼胸*编放生第收食+化疗无产狙不R反应4例无法审持饮食而退出.2例R成了研U.I例因剂量限制性蠢性而退出研究前晚性研究Evan*liuAE（2022年）9年I网原发性肺s制转移停止化.放疗后3个月后生1h饮食无产重不良反应行叶病灶显著减小.W肿块体IH减小痛例报道结点IK福KlrromtRJ（2021年）中位研究时间，149例非转移性H隔愿免#住放疗期间分为XDiH(“B24)H标准佳食祖(-25)无产31不良反应KD粗的病理肿痛
17、加解程度略高病例对照研究W催hike*k-iMS（2020年）42个月24例IVNq用都晚期或转移性胃麻痛患并代谢支持化疗联合生制饮食、局邵热疗及高长8治疗xr不良反应22例史并(88.0%)黄将完全缓解前看性研究表2生酮饮食干预恶性肿瘤治疗的临床研究汇总NebelingLC等在1995年首次尝试用KD治疗肿瘤。2例不可切除病灶的晚期星形细胞瘤儿童在为期8周的饮食治疗后，肿瘤部位的葡萄糖摄取平均下降了21.8%。继续KD治疗12个月，疾病依然无进展.多形性胶质母细胞瘤(glioblastomamultiforme,GBM)是成人原发性脑肿瘤中最常见的恶性肿瘤,具有高度侵袭性。ZUCColiG等
18、在2010年首次报道了采用标准治疗联合限制生酮饮食的GBM病例。由于在不完全手术切除和仅接受标准治疗的老年患者中GBM的快速消退实属罕见，因此本病例观察到的缓解可能部分源于限制热量的生酮饮食的作用。另一项针对38岁男性GBM改良标准治疗联合补充生酮代谢疗法的病例报道也有证据表明其肿瘤显著缩小。4.2乳腺癌乳腺癌是女性最常见且致死率最高的恶性肿瘤。其中三阴性乳腺癌因高度侵袭转移性和缺乏分子靶点，比其他类型的乳腺癌更难以管理。鉴于疾病的不良预后和系统治疗的不良反应，晚期三阴性乳腺癌患者可能被建议放弃治疗。KD的出现为乳腺癌的治疗带来新的思路。一项单病例研究报道了1例超重的29岁女性IV期三阴性乳腺
19、浸润性导管癌患者，在尝试化疗联合KD、热疗和高压氧治疗6个月后，全身PET/CT显示在左侧乳腺、左腋窝、肝脏或左上腹的任何病灶中不再检测到氟代脱氧葡萄糖摄取，且与治疗开始时相比，其自我报告的生活质量和精力水平有了显著改善。另一项专注于早期乳腺癌患者的研究发现在KD干预下乳腺癌患者的情绪功能、社会功能、睡眠质量、未来展望和放疗不良反应有显著改善，KD组的乳房症状增加幅度也较小，且KD组与乳腺癌死亡率增高相关的胰岛素、IGF-I和三碘甲状腺原氨酸水平显著降低。这些结果都可以被评价为对乳腺癌治疗有益处。KD作为乳腺癌化疗辅助治疗的临床方案也被报道，如KD联合来曲理治疗雌激素受体阳性乳腺癌，联合紫杉醇
20、治疗IV期乳腺癌，联合伊立替康治疗局部复发或转移性乳腺癌。这些试验的研究结果仍待持续关注。4.3肺癌肺癌是全球也是中国最常见的肿瘤，在所有起源于肺的恶性肿瘤中，非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)约占85%且在所有NSCLC患者中，有近40%的患者初诊即被诊断为晚期和远处转移，所以NSCLC一直被学界优先关注和研究。2022年1例KD治疗原发性NSCLC脑转移患者的病例报道称该患者停止化疗和放疗后3个月开始KD在未行其他治疗干预的情况下2年后右额叶病灶钙化，肺肿块体积缩小。坚持KD9年后发现2处病灶大小保持稳定。自患者停止KD近4年，仍然没有肿瘤复发的证据
21、。另一项针对IV期的NSCLC患者进行每周卡钳/紫杉醇化疗联合生酮饮食、热疗及高压氧治疗的回顾性研究，同样证实KD可显著改善转移性NSCLC的生存结果和治疗反应率，且不增加额外的安全性问题。4.4消化道肿瘤KD治疗消化道肿瘤的研究相对较少，现有研究主要集中在胃癌和结直肠肿瘤研究上。一项针对原发性结直肠癌患者的病例对照研究显示放疗联合KD组的肿瘤病理缓解程度略高于放疗联合标准饮食组，KD下患者病情接近完全缓解的比例较大,几乎达到统计学显著性，Dworak消退分级(术前肿瘤对放化疗的反应，级别越高预后越好)也更大。另一项前瞻性试验研究发现与单纯化疗IV期结直肠癌的患者相比，KD联合化疗的患者疾病总
22、有效率为60%,明显高于对照组的21%这些证据可以在临床上证明KD对结直肠癌病理缓解有协同作用的趋势。IyikesiciMS除了将代谢支持化疗联合KD、局部热疗及高压氧治疗的治疗方案应用于肺癌和乳腺癌患者外，也针对胃癌做了相关的尝试和研究。24例InIV期局部晚期或转移性胃腺癌患者在治疗后22例(88.0%)患者获得完全缓解。5未来展望5.1生酮饮食在癌症治疗中的优势恶性肿瘤是世界范围内导致死亡的主要原因之一，人们迫切地想寻求有效手段来应对其威胁。长期以来，肿瘤的治疗主要采用手术、放疗、化疗和免疫靶向治疗。但每一种肿瘤的干预措施都有自身的局限性。这些因素迫使学界寻找新的、安全的、具有成本效益的
23、肿瘤治疗手段。基于越来越多的临床前研究和临床研究可以证明KD不仅对多种肿瘤发展产生直接影响，还具有改善患者整体健康状况的潜力。KD虽然很难作为肿瘤的独立治疗，但它可以以非药物的营养干预来增敏肿瘤放化疗系统治疗效果，也可以显著降低放化疗恶心、呕吐、疲劳、脱发、神经肌肉损伤、认知障碍等副作用。最近的研究发现KD在增强抗程序性死亡受体I(PrOgrammeddeathreceptor1,PD-1)PD-L1免疫治疗效果方面也显示出良好的应用前景。FerrereG等发现，在接受标准饮食小鼠中，PD-1抗体单用或与细胞毒性T细胞相关蛋白-4(cytotoicTlymphocyteassociatepro
24、tein-4,CTLA-4)抗体联用均未能抑制肿瘤生长，但KD或口服B-羟基丁酸可重建治疗应答。这是因为B-羟基丁酸抑制了髓系细胞PD-L1的上调，促进了CXCR3+T细胞的扩增，从而建立了T细胞介导的肿瘤免疫监视。DaiX等报道，KD治疗可降低PD-L1蛋白水平，增加I型干扰素和抗原呈递基因的表达，从而增强抗CTLA-4免疫疗法的疗效。此外，KD相较于其他治疗安全性高，患者耐受性好，费用上也更为廉价。这些可以预见的收益都鼓舞着这种治疗方法进一步应用于更多的患者。5.2生酮饮食在肿瘤治疗中的挑战5.2.1肿瘤异质性肿瘤代谢有异质性，KD的疗效可能受到肿瘤类型甚至亚型、遗传背景或肿瘤相关综合征的
25、影响。临床前研究和部分临床研究发现KD并非对所有肿瘤细胞有较好的代谢抑制效果。对22例脑活检组织(17例GBM,3例间变性星形细胞瘤和2例间变性少突星形细胞瘤)进行病理检查发现肿瘤组织酮解酶表达少或极少。但另一篇文献报道2例恶性胶质瘤患者在能量限制KD治疗过程中出现肿瘤进展，免疫组织化学显示肿瘤组织中具有酮解酶的阳性表达。推测在恶性胶质瘤中酮解酶低表达或极低表达的患者可能比阳性表达的患者对KD治疗反应更好。KD的另一个问题是导致体重减轻。在乳腺癌、卵巢癌/子宫内膜癌和前列腺癌的随机对照研究中都发现与对照组相比，接受KD治疗的患者体重明显下降。患者可能出现的营养不良、肌肉减少症会影响肿瘤患者的生
26、活质量。5.2.3患者依从性为了达到治疗性酮症，需要较高的饮食依从性，这对于晚期恶性肿瘤患者来说比较困难。KD坚持率低在大多数情况下被归因于恶心、疲劳、便秘等消化道不适，或因为肿瘤进展而停止饮食。例如，在一项对肺癌和胰腺癌患者的研究中报道了受试者对4:1KD的耐受性较差。患者难以坚持KD还可能与饭菜适口性以及家庭饮食模式有关。KlementRJ等和NebelingLC等就这些问题提出了一些可以帮助提高依从性的措施：请有经验的营养师进行指导；给患者提供KD配方和膳食；提供烹饪教程；要求患者及其家人坚定承诺并执行KD;缓慢开始KD并充分补充维生素和矿物质。肿瘤治疗中应用KD还存在着一些具有挑战性的问题,如KD治疗哪些肿瘤？患者血酮应控制在什么水平？KD联合治疗的启动时间是什么时候？KD需要干预多久？现阶段该领域研究强有力的临床证据仍然不足,我们迫切需要更多高质量的大样本随机临床试验来评价KD针对不同肿瘤治疗以及与系统抗肿瘤治疗联合作用的价值。
