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1、2023经颅交流电刺激治疗老年认知功能障碍的研究进展摘要经颅交流电刺激可以调节人类的神经活动和行为，导致局部神经振荡功率及跨频率、跨区域相位变化，在认知研究脑部疾病治疗方面具有巨大的潜力。老年认知功能障碍存在脑区内和脑区间神经节律活动失调，经颅交流电刺激通过调节单一或嵌套脑节律诱导细胞同步化与去同步，增强皮质网络局部或远隔脑区同步活动，达到改善认知功能效果。本文重点介绍经颅交流电刺激改善认知功能的可能机制、疗效影响因素及在老年认知功能障碍中的临床应用及跨频耦合、闭环调节等方案的发展前景。目前，全球老龄化日益严重，以记忆力下降为主的老年认知障碍疾病已成为重大的公共卫生问题。临床上尚无有效阻止认知
2、障碍发生或逆转其进展的治疗药物。近年来，以经颅电刺激为代表的非侵入式神经调控技术在老年认知功能障碍疾病治疗中越来越受到重视。其中，经颅交流电刺激(transcranialalternatingcurrentstimulation,tACS)作为一种特异性调控神经环路节律的新兴手段，通过诱发大脑神经细胞活动的同步化与去同步化1,影响局部和远隔脑区的神经活动2,达到改善认知功能的效果30与常见的非侵入式神经调控技术，如经颅磁刺激(transcranialmagneticstimulation,TMS)及经颅直流电刺激(transcranialdirectcurrentstimulation,tDC
3、S)相比，tACS具有安全、低成本、抗干扰等优势，并且能够揭示神经认知活动的因果调控过程4o目前，国内关于tACS治疗老年认知功能障碍的研究较少，本文综述tACS改善认知功能的可能机制、疗效影响因素以及临床应用等国内外相关文献，并展望tACS的发展前景，为进一步制定精准调控方案及疗效控制提供参考。一、tACS改善认知功能的可能机制神经振荡是大脑认知加工过程的神经生物学基础，特定神经振荡与不同的大脑功能及状态有关。目前，国内外研究主要集中在tACS对正常老年人及认知受损人群的干预效果及神经机制探索，关于认知功能改善的机制尚未完全阐明。整体而言JACS改善老年认知功能可能通过诱导神经夹带、调节神经
4、可塑性、调制皮质活动及网络连接性三大机制发挥主要作用。1.诱导神经夹带：与其他侵入式刺激手段不同，tACS通过施加外源性正弦电流操纵内源性神经振荡，这个过程叫作神经夹带。根据阿诺德舌定律，在一定频率范围内，tACS可诱导内源性神经振荡产生，且当刺激频率与内源性频率相近时，较弱电场即可产生夹带51随着刺激强度增加，可在更大频率范围内产生神经振荡。tACS通过诱导内源性神经振荡与外源性刺激频率谐振，改善病理状态下异常的神经振荡模式，并协调局部脑区与远隔脑区间的功能活动6,达到治疗效果。动物研究显示,低至S3mV/mm的交流电场即可以调节清醒状态下哺乳动物的神经元活动（7产生夹带效血80tACS导致
5、的夹带效应可长达刺激后6070min9L受大脑功能状态10及脑区内源性振荡频率11等因素的影响。HoSSeinian等12通过相位同步的6HzTACS刺激稳定诱发额区内源性theta振荡，并提高听觉词汇工作记忆水平，该效应在刺激结束后40min内仍然存在，提示诱导神经夹带可能是tACS刺激调控认知功能的神经生物学机制。其中，在老年认知功能障碍人群中，神经夹带效果研究主要集中在theta和gamma频段上，如gamma-tACS刺激后阿尔茨海默病(Alzheimer,sdisease,AD)患者gamma频段能量明显提升，情景记忆能力改善13,1412.调节突触可塑性：tACS通过同步或去同步化
6、神经细胞活动，诱导神经细胞产生脉冲时序依赖可塑性：包括长时程增强与长时程抑制，进而调节突触可塑性15暴露于快电场下的神经细胞可出现突触短暂性功能变化，如增加突出前神经末梢钙累积，提高细胞膜的兴奋性，导致短时程的突触可塑性改变。GUeITa等16采用持续theta脉冲磁刺激联合40Hz-tACS刺激运动皮质M1区运动诱发电位明显增强,而单纯持续theta脉冲磁刺激则抑制运动诱发电位，证实了gamma-tACS具有逆转长时程抑制的效果。20Hz-tACS刺激通过谷氨酸受体介导，诱导脉冲时序依赖突触可塑性变化，导致运动皮质兴奋性及beta能量增加，而阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体功能可逆转上述效应的
7、发生17,表明tACS可能通过诱发神经细胞突触可塑性改变，提高皮质兴奋性，这可能是调节运动、认知等行为过程的关键。3.调制皮质活动及网络连接性：神经节律之间的瞬时同步性以局部神经元尖峰放电形式调控大脑功能网络18JO功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)研究表明，tACS可以调节大脑半球内19L半球间20和整体大脑功能网络21,提高脑区间的相位同步和跨频相位-振幅耦合的水平，调节皮质网络的节律性，改善认知功能。传统的tACS方案通过单一频率的电流刺激单个感兴趣脑区,调节神经节律活动。近年来，研究者开发出更多复杂多元的tACS方案，通过同
8、时对不同脑区施加不同电流频率和密度等参数的刺激，精准控制神经节律相位。Polania等22同时对左侧额叶和顶叶施加theta频率的电流，并调控相位耦合程度，如相位间差异为0。与180。，发现与伪刺激组相比，额顶相位同步刺激可以提高工作记忆任务的反应速度，而反相位刺激则导致任务水平下降，证实了通过tACS相位可达到分离皮质网络内神经振荡的耦合与解耦水平，可实现认知任务的行为控制。除了相位同步方案以外，跨频耦合同步的tACS方案在改善老年人认知功能下降研究中也得到验证。Grover等23采取题叶皮质的theta-gamma相位振幅耦合和跨频融叶皮质的theta相位同步方案刺激老年人大脑，发现单独对
9、额叶和额叶的调制刺激均不能显著改变工作记忆水平，只有跨频耦合的tACS方案才能改善工作记忆，并且提高了前额-额叶间的网络连接性,效应长达50min以上。在此基础上，采用反馈控制的EEG-tACS可同时进行电刺激和脑电采集，实现内源性振荡的动态精确调制24,增强因果推断效能250可见，结合跨大脑网络的精确神经振荡耦合模式的tACS调控，可以快速调制皮质节律活动及网络连通性，并进一步诱导行为改善。二、tACS改善认知功能障碍的疗效影响因素tACS通过调节认知网络的神经振荡节律性改善认知功能其中刺激参数、靶点、个体化特质是疗效影响因素。刺激参数主要指电流强度、刺激频率及相位、刺激间隔等，而高精度、脑
10、区间跨频耦合刺激方案及老年人个体化特质差异是调节刺激效果的关键要素。1.刺激参数：tACS的调控效应呈电流强度依赖性，电流强度越高，神经元放电程度越一致8.0.4mA弱电场能抑制运动皮质电位发放，当电流强度增加至1mA,运动皮质电位振幅明显增加26,这可能是不同电流强度对神经元敏感性差异所致，如低电流强度优先作用于抑制性突触神经元，更高强度的电流则激活兴奋性神经元27,因此可根据认知过程的神经元激活特点，通过调节电流强度来控制tACS的效果。刺激相位与tACS调控效应密切相关。运用电磁刺激联合技术，Hosseinian等28发现相位同步的IoHZ-tACS可稳定诱发内源性alpha振荡。然而，
11、一项theta-tACS刺激改善工作记忆功能的研究显示，未发现相位同步对神经振荡频谱或工作记忆表现的改变29,这可能与认知维度及刺激频率的差异有关，关于相位同步的tACS刺激仍然是调控的热点。近年来，相对于传统的特定频率刺激，个体峰频率tACS刺激可能是精准调控的新方法。Aktiirk等30发现，低于个体化theta峰频率的tACS刺激可改善视觉记t乙功能，个体化theta峰频率刺激仅增强了神经夹带的效果，表明大脑内源性神经振荡的扰动与认知功能的调控受刺激频率影响。2.刺激靶点：常规的tACS多为单一脑区。近年来，高精度靶点刺激与跨频耦合刺激已成为重要的研究手段。由于认知活动依赖于不同大脑节律
12、之间的同步性活动，脑区间跨频耦合刺激可同时调控多个脑区神经振荡的同步与去同步性从而达到改善认知功能的效果。Reinhart和Nguyer(31发现，老年人工作记忆加工存在theta-gamma失耦合模式，通过对老年人额叶及题叶分别施加不同频段的tACS刺激，发现额独叶皮质的theta相位同步性增加，耦合程度加强，且工作记忆水平提高，证明了多靶点跨频耦合刺激可在不同时空尺度上对神经节律间的异常同步性进行调节，从而改善认知功能。目前，通过高精度靶点定位及跨频耦合刺激，对认知加工过程进行精准多点调控,已成为tACS刺激方案设置的研究热点。此外，大脑解剖学因素影响刺激靶点附近的电场分布32,尤其是针对
13、存在脑损伤的认知功能障碍患者，如血管性认知功能障碍或痴呆等，需要配合MRI结构成像技术33,模拟电场分布34,定制个体化的刺激靶点及多点调控方案。总体而言，tACS刺激靶点需要配合被试者大脑结构基础、目标控制区域及认知维度来进行设置。3个体化特质：鉴于老年人大脑结构、功能活动水平与青中年人群存在明显差异，除刺激参数和刺激靶点外，被试个体化特质是tACS疗效差异的关键要素之一35L一项关于大脑白质纤维结构完整性在tACS改善认知功能疗效差异的研究发现3,theta-tACS可提高老年人认知控制能力，但受到大脑白质纤维完整性的影响，白质完整性越高，tACS效果越好，提示老年人在白质纤维损害前进行t
14、ACS刺激可获得更佳效果。此外，认知负荷水平差异是影响老年人tACS效果的重要因素。Draaisma等36发现，theta-tACS可提高老年人高认知负荷工作记忆的任务表现，而对低认知负荷的任务表现无改善作用，提示tACS通过外源性神经夹带认知任务发生过程的神经振荡，并且与该任务对应认知负荷下的神经振荡变化呈现对应关系。后续在老年人群研究中，需要考虑不同认知负荷任务下对应的神经振荡变化关系，有助于选择合适的刺激频段，提高干预效果。三、tACS在老年认知功能障碍的临床应用增龄性衰老与老年认知功能障碍存在认知加工过程的脑区内和脑区间神经活动失调37,如大脑半球活动非对称性等380tACS可通过调节
15、认知网络的节律同步性而改善认知。一项探索性Meta分析显示，tACS刺激对老年人工作记忆提高具有中等效应作用39L其中，gamma-tACS刺激提高正常老人的听觉辨别40、言语感知水平41jtheta-tACS刺激增加老年人线索记忆及词汇学习能力42,并且相对于tDCS,tACS对高龄老人4记忆改善获益更大;alpha-tACS可调控老年人抑制控制能力，接受alpha-tACS刺激后，皮质抑制性传递增加43,运动记忆整合水平下降44,证实tACS刺激通过alpha调控对运动记忆加工的调节作用。但另一项研究却发现，alpha振荡与抑制控制能力存在因果关联，相对于青年组，alpha-tACS刺激可
16、选择性提高老年组工作记忆的认知控制水平4o从现有的研究结果看来，gamma或theta-tACS治疗对正常衰老人群的认知功能巩固与提高的作用较为确切，alpha-tACS报道相对较少，结果相对不一致。总体来说，根据刺激频段的差异，可选择性调控不同维度的认知功能水平。相对于认知正常老人，tACS在老年认知功能障碍的干预研究仍处于初步探索阶段，目前研究主要集中在theta和gamma-tacs频段刺激。一项随机双盲平衡对照试验评估了tACS对主观认知功能障碍患者的干预疗效，两组共16例患者分别接受单次的theta-tACS刺激及伪刺激,刺激前后进行听觉词汇测试及脑电采集。结果发现刺激后听觉词汇学习
17、得分提高，theta振荡及theta-gamma功能连接水平减弱451该团队还发现对青年组进行tACS干预可提高theta能量46,提示在老年认知障碍人群开展tACS研究，需要考虑个体神经振荡的基线水平及其与行为学指标间的变化关系。值得关注的是，Jones等47发现，遗忘性轻度认知障碍(mildcognitiveimpairment,MCI)患者在接受连续1周的远程theta-tACS联合认知训练后,注意力水平得到明显提高，且居家tACS具有良好的安全性和耐受性，提示远程刺激方案可能是未来改善认知障碍患者的安全有效手段。在gamma-tACS方案上，Kim等48发现相对于tDCS,单次gamm
18、a-tACS可提高MCl患者的执行功能与gamma振荡。随访研究发现Igamma刺激疗效可作为预测MCI患者痴呆转化的影响因弱49tACS刺激对AD患者的认知功能改善疗效较为确切。其中,gamma-tACS刺激后AD患者的情景记忆分数及gamma振荡提升501海马血流灌注增加14L认知训练联合tACS对认知功能的长程改善获益更大50JO动物实验研究显示，长疗程gamma-tacs可减轻AD模型小鼠的淀粉样蛋白沉积51,提高兴奋性神经元突触后膜电位52!,而一项关于gamma-tACS与AD患者tau清除关系的研究发现，干预后四分之三的被试脑内tau沉积明显减少，四分之一的被试小胶质细胞激活程度
19、下降，但暂未发现淀粉样蛋白沉积变化13上述研究显示，40Hz的tACS可能是通过增强内源性gamma振荡，进一步减轻脑内淀粉样蛋白及tau沉积，从而改善认知功能。综上，目前关于老年认知功能障碍的tACS研究，首先在刺激频段上，针对AD临床前阶段如MCI的tACS研究主要集中在theta频段，而在AD中主要关注gamma频段，关于其他频段，如alpha对认知功能调控作用的研究相对缺乏4;其次在技术手段上，主要以刺激前后认知功能、神经振荡及生理指标变化比较为主,缺乏对tACS调控的不同尺度层面神经机制的探索，如小尺度的局部神经元突触电位变化或大尺度的脑区间功能连接与行为指标的因果关系。四、tACS
20、在老年人治疗中的安全性tACS作为非侵入性无创神经调控手段之一，并未发现对老年人群造成持续的不良反应。目前暂未见tACS刺激对老年人群造成严重不良反应的报道。在治疗安全性研究方面，接受tACS的老年人会出现刺激部位皮肤刺痛、皮疹及头晕、耳鸣等一过性不良反应42,未见持续或严重不良事件报道36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,521目前针对老年人群的tACS主要是单次或少次、低电量刺激方案，而重复、高强度tACS方案的安全风险仍不明确。后续研究亟须进一步扩大干预人群的覆盖范围，纳入更多认知正常或认知障碍的老年被试,以明确不同刺激模式的tA
21、CS在老年认知障碍人群中的治疗安全性。五、展望tACS作为一种新型的非侵入性无创神经调控手段，通过调控内源性神经振荡及神经可塑性变化，调制皮质活动及网络连接性，改善认知功能并揭示因果推断过程，具有良好的临床应用前景。已知特定频段的tACS刺激可针对性调节不同维度的认知功能，跨频耦合刺激通过对不同部位施加控制相位的方法，实现皮质连接网络间的大尺度活动改变，从而改善行为。此外，还需关注刺激间隔、实验盲法、实施环境、个体化特质等因素对干预效果的影响。但关于tACS如何调节老年认知功能障碍人群的内源性振荡以及局部脑区和远隔脑区的跨频耦合等神经信息加工机制，仍待进一步探索。今后亟需针对老年认知功能障碍人群，开展高精度、个体化的刺激方案，还需联合磁共振、近红外、经颅磁刺激等多模态神经影像及调控手段，明确tACS刺激对老年人认知加工的神经生物、化学及解剖上的作用效应。此外，采用电生理野口神经影像联合技术，开发闭环tACS调控方案，根据神经节律的相位和峰值梯度等动态变化实时调整调控方案的参数,将有助于精准治疗方案的制定及治疗效果的提高。参考文献（略）
