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1、2023肝门部胆管癌的外科治疗进展摘要肝门部胆管癌是最常见的胆管恶性肿瘤，其起病隐匿，恶性程度高，发现时多有淋巴结转移和神经、血管侵犯。目前通过外科手术行RO切除仍是肝门部胆管癌患者获得长期生存的方法。本文就肝门部胆管癌的术前评估、手术切除及系统治疗等外科治疗热点问题和相关进展进行综述。肝门部胆管癌(hilarCholangioCarCinoma,HCCA)指发生于左右肝管、汇合部以及肝总管的恶性肿瘤，占所有胆管癌的60.0%67.0%1z2HCCA起病隐匿，具有高度侵袭性，多数患者确诊时已处于局部晚期或已出现远处转移，HCCA患者的五年生存率为6.0%10.0%o根治性手术切除是目前HCCA
2、患者获得长期生存的首选方法,根治性切除患者术后五年生存率达40.0%o但由于HCCA解剖位置特殊，RO切除率低，切除后复发率高30本文就HCCA外科治疗热点问题和相关进展进行综述。-、HCCA术前评估与处理1.HCCA分型与分期：为了选择合适的治疗方案，通常需在术前对肿瘤进行明确的诊断和分型,以评估肿瘤的可切除性。目前临床上使用最广泛的是Bismuth-Corlette分型4,但因其未考虑肿瘤大小、组织病理类型、血管淋巴结转移等因素，不能充分评估肿瘤能否根治性切除以及患者的预后。美国癌症联合委员会发布的TNM肿瘤分期系统依据肿瘤大小、淋巴结转移、远处转移等分期，对肿瘤的预后预测具有较高价值，但
3、是需要手术标本，因此对患者的术前评估有一定的局限性。BlumgartT分期系统是一种可预测可切除性、转移性、生存率的术前分期系统，其根据胆管受累的位置和程度、门静脉侵3/口肝叶萎缩分为四期。除此之外还有一些学者提出了改良T分期、JSBS分期、GaZZaniga分期等，但因临床实用性有限，并未被广泛采用。2.术前胆道引流减黄：约90.0%的HCCA患者会出现梗阻性黄疸6,这些患者肝切除术后的并发症发生风险较高7。但目前对于HCCA伴梗阻性黄疸患者是否需要术前胆道引流减黄尚无统一标准。尽管术前行胆道引流降低胆红素水平可以明显改善HCCA患者的肝功能，但是并未减少手术并发症的发生，也未明显改善患者的
4、生存率8。目前HCCA行术前胆道引流适应证主要包括胆管炎，需行术前化疗，与高胆红素血症相关的营养不良、肝功能不全、肾功能不全，行门静脉栓塞(PortalVeinembolization,PVE)或联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ass。CiatingliverpartitionandportalveinIigationforstagedhepatectomy,ALPPS)来增加剩余肝体积(futureliverremnant,FLR)90目前术前胆道引流常用的方法主要有经皮经肝穿刺胆道引流(percutaneoustranshepaticCholangialdrainage,PTCD)
5、和经内镜引流，其中经内镜引流包括经内镜胆道支架置入术、经内镜鼻胆管引流(endoscopicnasobiliarydrainage,ENBD)以及超声内镜引导胆道引流等。一项研究纳入了101例行术前胆道引流的HCCA患者(其中90例行ENBD,11例行PTCD),ENBD组中胆道引流并发症胆管炎的发生率明显更高，ENBD组中47.8%的患者有一种或多种感染性并发症，而PTCD组仅为9.1%10另外一项回顾性研究纳入了128例行术前胆道引流的HCCA患者,比较了ENBD、PTCD和经内镜胆道支架置入术的引流效果。经内镜胆道支架置入术组的并发症发生率显著高于ENBD和PTCD组(为65.0%比38
6、.3%比31.3%,P100ng/ml;无胆道感染；肿瘤长径3.0cm;无淋巴结转移和远处转移。在梅奥诊所发表的肝移植相关研究中，接受新辅助放化疗的肝移植患者(n=38)术后1、3、5年累积生存率为92.1%、81.6%、81.6%,优于根治性切除患者(n=26)的80.8%、46.2%、19.2%,接受肝移植的患者移植后复发率也低于肝切除患者(13.2%比26.9%)35与行肝切除的HCCA患者(n=191)相比，接受肝移植的患者(n=41)五年生存率明显改善(63.4%比17.8%,P0.001)36对于合并原发性硬化性胆管炎的不可切除HCCA,新辅助放化疗后肝移植可能是有效的治疗方式9。
7、5.微创手术：部分HCCA患者也可以行微创手术。目前大多数腹腔镜手术的报道多限于单纯胆管切除，仅有少数行扩大肝切除和淋巴结清扫37。与接受传统开放手术的32例HCCA患者比较，机器人辅助切除的患者并发症发生率和手术时间明显增加38。有研究分析了单中心48例HCCA行机器人辅助切除的患者资料,手术并发症发生率为58.3%,RO切除率为72.9%39HCCA微创手术难度较大，风险较高，目前仅在少数中心开展，有待更多的经验总结和疗效分析。三、系统治疗尽管RO手术切除是HCCA的唯一根治方法，但60.0%70.0%的术后复发率提示单纯手术切除对于患者预后的改善有限3。近年来，提倡的多学科诊疗有望进一步
8、改善患者预后。1.新辅助治疗或转化治疗：对于局部晚期或者不可切除的HCCA,可考虑行新辅助治疗或者转化治疗。有研究表明，化疗加放射治疗可使部分晚期和不可切除的HCCA患者获得手术切除机会40。一项研究纳入了60例临界可切除的HCCA患者，应用吉西他滨联合替吉奥(S-I)行新辅助化疗后，其中43例(71.7%)行手术切除41。一项II期临床研究显示，不可切除胆道肿瘤患者应用吉西他滨+白蛋白紫杉醇+顺箱联合方案治疗部分缓解率高达450%(n=60),中位无进展生存期达118个月，中位生存期达19.2个月42。但目前尚缺乏大样本量多中心的随机对照试验证明HCCA新辅助化疗的获益。2.辅助放化疗：NC
9、CN最新指南推荐吉西他滨联合顺的为晚期或转移性胆管癌患者的一线化疗标准方案43。然而，此方案作为辅助治疗的有效性并未在随机对照研究中得到验证44。一项W期多中心临床随机对照试验纳入了447例行手术切除的胆管癌患者，术后应用卡培他滨行辅助治疗患者的中位生存期为51.1个月(95%Q:34.659.1),而观察组(无干预)为36.4个月(95%CI:29.744.5),卡培他滨组的中位无复发生存期为24.4个月(95%CI:18.6-35.9),观察组为17.5个月(95%CI:12.023.8)45有研究报道了以5-氟尿嚏碇为基础的辅助化疗联合放射治疗对淋巴结阳性的HCCA患者有效46。一项研究
10、纳入249例HCCA行手术治疗的患者，淋巴结阳性是无复发生存危险因素，联合辅助治疗(化疗、放射治疗或联合放化疗)是保护因素47。然而，这些研究都是非随机、小样本研究，还需要更多的研究来证实放射治疗在HCCA中的效果。3.其他治疗：此外,靶向治疗、免疫治疗和其他生物治疗也具有良好的发展前景48,49。Lowery等50证明了HCCA患者中KRAS、TP53或SMAD4的基因突变频率高，提示这些潜在的治疗靶点。错配修复缺陷相关胆画中瘤对程序性死亡蛋白-1阻断剂敏感，NCCN最新指南建议将帕博珠单抗作为不可切除或转移性高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷型胆管癌患者的治疗方案51。目前对胆管癌的HER2
11、靶向治疗方案也在进行多项II期临床试验，在第二阶段试验中发现瑞划E尼的疾病控制率良好，可用于化疗难治性患者52。更好地了解HCCA基因组、表观遗传、分子特征，可为新的治疗药物或方法提供理论基础，且未来通过免疫及靶向治疗使更多的患者获益。四、总结以根治性切除为主,联合放射治疗、化疗等多种手段的综合治疗是改善HCCA患者预后的有效手段。由于肝门部解剖复杂，手术难度大，需在术前进行全面评估和准备，以提高手术安全性和根治性切除率。HCCA的手术治疗应兼顾根治性切除要求和肝功能的保留，需要仔细确定切除范围和手术对于残肝血供的影响，对于部分患者还可以考虑行肝移植以获得更好的预后。微创手术尤其是机器人辅助手
12、术近年已开始在HCCA的治疗中应用，但是有待更多的经验积累和疗效总结。近年来新辅助化疗、放化疗的应用对于提高HCCA的RO切除率、改善预后显示出重要价值靶向治疗、免疫治疗和其他生物治疗也具有良好的发展前景，期待更多有效或具有突破性的药物或者综合治疗方案问世。参考文献1.1)SetrabtoA.IejedorLOUtComfrofSUrgiCaIreieCtioninKJaukintumorsJ.WOrIdJGastromtestOncol,2013,5jgo.vS.I7.147.EbataLKosugeT,HIranoSletM.ProposaltomodifytheInternabonalU
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