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1、2023胰高糖素样肽-1受体激动剂对2型糖尿病肌少症影响的研究进展摘要2型糖尿病(T2DM)患病人数不断增加已成为全球性健康问题。肌少症是以骨骼肌质量和力量进行性下降为特征的疾病,在T2DM患者中发病率逐年上升。T2DM患者肌少症发病机制尚未明确，可能与胰岛素抵抗、骨骼肌脂质沉积、炎症、周围神经病变有关。胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂广泛用于糖尿病的治疗，除确切的降糖减重疗效外，还对肌少症有一定的治疗作用。该文主要对GLP-1受体激动剂治疗精尿病肌少症的研究进展进行综述。2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)是以高血糖、胰岛素抵抗及胰岛素相对缺乏为特征性表
2、现的慢性代谢疾病。随着T2DM的进程,患者骨骼肌功能和肌量逐渐下降。肌少症是一类随年龄增长及活动减少而出现的肌肉减少症候群，以骨骼肌数量、质量及力量的减少为其特征表现。有研究表明，糖尿病患者肌少症的发生率为24.6%1,因其较高的发生率，目前肌少症也被描述为一种新的糖尿病并发症20胰高糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是一种由胰高糖素原基因表达、肠黏膜L细胞分泌的肠促胰岛素，其通过激活GLP-1受体,以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高糖素分泌，从而降低血糖水平3o此外，GLP-I减轻体重具有双重作用机制：通过与胃肠道GLP-1受体结合，抑制胃肠
3、蠕动、延缓胃排空；与中枢GLP-1受体结合，增强饱腹感、抑制食欲4JeGLP-1受体激动剂与内源性GLP-1生物学效应相似，不易被二肽基肽酶水解，发挥较长作用时间，分为短效及长效制剂。自2005年以来，艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉鲁肽、利司那肽、索马鲁肽及司美格鲁肽相继上市，因其良好的降糖减重效果已被广泛应用于糖尿病的治疗51越来越多的研究显示，GLP-1受体激动剂对肌少症也有良好的治疗效果。现将近年来GLP-1受体激动剂对T2DM合并肌少症的研究进展综述如下。一、GLP-I受体激动剂与T2DM肌少症的临床研究进展一项关于利拉鲁肽对T2DM患者身体成分影响的研究表明，对T2DM肥胖患者每
4、天给予利拉鲁肽12mg持续12周后，总脂肪量、瘦体重平均减少3.79kg和1.52kg,相对总瘦体重（瘦体重占总体重的百分比）较用药前增长2.3%61一项关于索马鲁肽对T2DM患者身体成分影响的研究表明，对T2DM患者每周予以索马鲁肽1.0mg持续52周后，相对瘦体重占总体重的百分比较研究前增长12%71也有研究表明，每周皮下注射索马鲁肽05mg,可早期改善T2DM患者的身体成分，在为期26周的观察时间内，内脏脂肪指数、脂肪质量指数和体重均显著降低（治疗6个月后平均体重减轻9.9kg）,且没有发现肌肉力量、肌肉质量指数的变化8L这表明GLP-1受体激动剂具有良好的减重效应且不依赖骨骼肌的丢失，
5、与之相反，尽管其减重的同时可能伴随着骨骼肌质量的减少，但骨骼肌比例的升高却是显而易见的。另一项关于利拉鲁肽对预防骨骼肌减少的安全性研究表明，对T2DM超重或肥胖患者每天给予3.0mg利拉鲁肽24周后，骨骼肌指数较基线增加（中位数增加0.03kg/m2）91国内一项探讨GLP-1受体激动剂对肌肉含量影响的研究将T2DM患者按体重指数分为超重组、肥胖组与严重肥胖组，给予艾塞那肽或利拉鲁肽治疗平均8.9（3.0-29.0）周后，各组受试者肌肉率明显增加，且体重指数越高的患者体质构成改善越明显101研究发现，T2DM合并肌少症患者的肌肉力量、质量、每单位肌肉的力矩降低，I、II型纤维的比例发生变化11
6、,这表明T2DM对肌肉结构和功能的损害有直接影响，且骨骼肌质量的下降主要是由于II型肌纤维尺寸的减少，而不是大量的肌肉纤维丢失12.功能评估在定义肌肉疾病状态方面的具有重要意义130肌少症筛查主要通过步速测试和手握力来评估肌肉功能、肌力。若男性四肢骨骼肌指数7.0kgm2,女性5.4kgm2,则可诊断为肌少症14s上述研究表明，应用GLP-1受体激动剂减重的同时，虽然可能伴随着骨骼肌质量的下降，但骨骼肌指数及肌肉率增加却证实了GLP-1受体激动剂在减脂和骨骼肌健康方面的有效性。二、GLP-1受体激动剂治疗肌少症的机制研究进展1.GLP-1受体激动剂改善骨骼肌胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是T2DM的主
7、要原因和发病基础，主要表现为胰岛素敏感组织（肝脏、骨骼肌等）对葡萄糖摄取和利用效能降低，导致机体血糖水平失衡出现高血糖状态。细胞内胰岛素信号传导是通过磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol-3-kinaseproteinkinaseB,PI3K/AKT)完成的，PI3K的激活可使AKT磷酸化并通过哺孚励物靶标雷帕霉素激活S6激酶1,促进骨骼肌等器官蛋白质合成151胰岛素抵抗时，PI3K/AKT通路受抑制，导致肌蛋白合成减少，同时激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)及泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasomesystem,UPS
8、),导致肌肉降解加速161一项采用C2C12成肌细胞研究利拉鲁肽疗效的实验表明，利拉鲁肽通过环磷酸腺昔依赖的复杂信号通路诱导C2C12成肌细胞分化修复，其途径包括蛋白激酶A、PI3KAKT.p38丝裂原激活蛋白激酶和细胞外信号调节激酶等17利拉鲁肽浓度依赖地增加骨骼肌肌球蛋白重链II的表达，在细胞周期分析中，显著诱导GO期退出并促进S期进程从而诱导成肌细胞增殖和分化。动物研究表明，艾塞那肽通过激活PI3K/AKT通路改善饮食诱导肥胖小鼠的骨骼肌胰岛素抵抗，血糖、葡萄糖耐量、骨骼肌脂质沉积均得到改善18o叉头框蛋白。(forkheadboxprotein0iFoxO)家族被认为是肌肉损失的关键调
9、节因素，其通过表达肌肉特异的E3泛素连接酶,如肌肉特异性环指蛋白-1(muscleringfingerprotein-1,MURF-I)和肌萎缩FboX-I蛋白(atrogin-1),促进肌肉萎缩190T2DM胰岛素抵抗状态下FOXO激活加速蛋白质降解诱导骨骼肌萎缩。在卵巢切除、冻伤、去神经支配和地塞米松诱导的众多骨骼肌萎缩模型中，利拉鲁肽通过下调MURF1和atrogin-1萎缩基因的表达，增强肌肉生成因子MyoD及肌肉生成素表达，从而改善肌肉萎缩17o这些新的发现表明，GLP-1受体激动剂可能有助于治疗萎缩相关的肌肉疾病。2.GLP-1受体激动剂减少骨骼肌脂质沉积：超过80%的T2DM患者
10、合并超重或肥胖并伴随脂质代谢紊乱20Je过多的甘油三酯异位沉积在骨骼肌细胞,分解产生的游离脂肪酸可抑制骨骼肌对葡萄糖的利用21T2DM、肥胖、胰岛素抵抗的共同特征可能是单磷酸腺昔激活的蛋白激酶(adenosine5,-monophosphate-activatedproteinkinase,AMPK)/丙二酰辅酶A信号通路的失调。AMPK在调节细胞脂质和蛋白质代谢方面发挥重要作用，通过抑制转录因子固醇调节元件结合转录因子的生成,抑制组织中乙酰辅酶A竣激酶、脂肪酸合成酶、甘油磷酸酰基转移酶等其他脂质生物合成酶的合成，抑制脂肪合成、增加脂肪酸氧化，从而减少脂质沉积220一项短期应用GLP-1受体激
11、动剂对肥胖小鼠骨骼肌脂质沉积的研究表明，对ob/ob小鼠及饮食诱导的肥胖小鼠给予艾塞那肽治疗4周后，艾塞那肽通过激活AMPK通路促进脂肪酸氧化、抑制脂肪生成,ob/ob小鼠及饮食诱导的肥胖小鼠肌细胞内甘油三酯含量分别降低了125%(P0.05)与33.3%(P0.05X这提示GLP-I受体激动剂可减少骨骼肌细胞内脂质含量，从而对骨骼肌发挥一定的保护作用180国内一项探讨艾塞那肽对高脂饮食诱导肥胖小鼠骨骼肌中脂质沉积的研究发现，经艾塞那肽干预4周后，小鼠骨骼肌肌纤维间隙中脂质沂源明显减少，其机制主要是通过上调脂质分解相关蛋白、下调脂质合成关键因子固醇调节元件结合蛋白1c23L3.GLP-1受体激
12、动剂发挥神经保护作用：糖尿病周围神经病变是T2DM最为常见和复杂的并发症之一，主要以慢性感觉神经和运动神经损害为特征。Nomura等24研究发现，周围神经病变患者的下肢肌力在4年内明显下降，相对膝伸展力量较非病变组下降25%,证实周围神经病变是加速糖尿病肌力丧失的独立危险因素。这一过程可能是由于肌肉纤维的失神经使骨骼肌无法受神经控制而自主收缩，肌力、肌量从而逐渐下降所致25神经病变导致远端肌肉中神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子-3表达减少可能也是周围神经病变骨骼肌损伤的机制之一261许多报道表明，GLP-1受体激动剂在某些神经元和神经细胞中具有神经营养和神经保护特性27,281M
13、ohiuddin等29探讨了GLP-I受体激动剂对背根神经节(dorsalrootganglion,DRG)神经元细胞的作用。该研究采用DRG神经元细胞氧化损伤模型50B11细胞发现GLP-1受体激动剂可改善氧化损伤所致的细胞活力受损并诱导神经突起生长，提示GLP-I受体激动剂可能是通过保护DRG神经元免受氧化损伤从而发挥神经保护作用。给予链版佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型艾塞那肽(10nmol/kg)连续4周后30,糖尿病小鼠的痛觉减退、运动神经和感觉神经传导速度延迟得到改善，且这种作用不依赖于降糖和血流动力学作用。此外，GLP-1受体激动剂对叱哆醇诱导的周围感觉神经病动物模型的治疗作用也有报道
14、I31IGLP-I受体激动剂也被证实在阿尔茨海默病、帕金森病等多种中枢神经退行性疾病中发挥积极的治疗作用32o4.GLP-1受体激动剂发挥抗炎作用：糖尿病是一种慢性炎性状态，脂肪组织分泌大量的促炎细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8和趋化因子可激活FoxOf一方面激活UPS,另一方面抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白途径，增加肌蛋白分解，减少肌蛋白合成33核转录因子KB(nucleartranscriptionfactor-B,NF-B)是炎症反应的关键调节因子，NFxB信号通路在骨骼肌萎缩的发生发展中发挥关键作用。IL-6、肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfa
15、ctor-,TNF-)以及干扰素Y可通过激活NF-KB进而刺激泛素E3连接酶MURFl从而增加UPS的蛋白水解，减少肌蛋白合成致使肌肉萎缩340因此，抗炎治疗很可能有助于改善肌肉萎缩。一项度拉糖肽改善老年小鼠肌肉功能的研究发现，度拉糖肽通过视神经萎缩-1蛋白及Toll样受体9信号通路抑制肌肉IL-6和TNF-Oa达，减轻S骨前肌和股四头肌炎症35o该研究还发现，与对照组相比，度拉糖肽可促使老年幼年小鼠的肌肉纤维大小分布从小纤维转变为大纤维，幼年小鼠I型肌纤维、11a型肌纤维分别增加了8.2%及18.5%,而老年小鼠I型肌纤维、Ha型肌纤维分别增加了19.7%及1.8%,进一步增加小鼠肌力。在一
16、项针对废用性肌肉萎缩小鼠的研究中，研究者观察到度拉糖肽抑制NF-KB的激活,下调小鼠萎缩肌肉中促炎症细胞因子TNF-IL-Ib和IL-6mRNA水平。度拉糖肽干预小鼠的握力相比于对照组提高约20%(P0.05),腓肠肌横截面面积相较于对照组增加约25%(P0.001),有效改善肌肉功能、增加肌肉质量36GLP-1受体激动剂还被证实可作用于胰岛，抑制胰腺炎症基因的表达和炎性细胞因子，增加抗炎介质从而改善骨骼肌胰岛素抵抗。基于GLP-1受体激动剂良好的抗炎作用可能为治疗肌萎缩提供了依据。5-GLP-1受体激动剂发挥抗氧化作用：T2DM处于高糖状态，活性氧水平上升导致线粒体蛋白损伤37,激活腺昔-磷
17、酸激酶-FoxO3通路，导致UPS和溶酶体-自噬系统表达增加，使得蛋白质降解增加38o热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)70是HSP家族的成员，可以在促炎环境中充当抗炎剂，从而保护细胞免受温度升高、氧化应激和炎症的影响。研究表明，HSP70在糖尿病患者的循环中升高，并与疾病的慢性化呈正相关，可被用作糖尿病的生物标志物39LSenf等40研究发现，HSP70表达上调可以阻止atrogin-1和MuRF-I启动子活性的增加，同时抑制参与atrogin-1和MuRF-I调控的FoXo3、NF-B的转录活性，调节骨骼肌萎缩基因，预防骨骼肌萎缩。三、肌少症健康管理及GLP-1受体激动
18、剂对肌少症作用的展望T2DM合并肌少症患者肌肉减少及肌力减退速度较为显著，大大增加了老年人跌倒、卧床及死亡的风险，严重影响患者的生活质量，所以对糖尿病肌少症患者进行健康管理，及合理用药具有重要意义。防治肌少症，体育锻炼、充足的蛋白质和能量摄入是迄今为止被证明有效安全的策略，可以改善不同年龄段患者的肌肉健康41Je低强度耐力运动通过改善骨骼肌氧化能力和心血管功能来提高有氧适应能力，高负荷耐力运动通过增加快速收缩纤维的数量和大小而影响纤维横截面积和肌肉功能421,研究发现，与单独运动相比，24周的蛋白质补充结合阻力训练增加了虚弱老年参与者的肌肉质量、力量43,尤其是富含亮氨酸的蛋白质对肌肉维持起着重要作用44GLP-I受体激动剂被发现能够调节骨骼肌重构，提高运动耐力45,尚不知其联合运动及营养疗法治疗肌萎缩的有效性，不过这为寻找肌少症治疗方法开拓了一条新思路。综上，GLP-1受体激动剂作为治疗T2DM的新型降糖药物，其降糖减重效应已得到了充分证明。目前GLP-I受体激动剂对于肌少症的作用引起了较大关注，相关临床及基础研究表明其作用于骨骼肌，通过改善胰岛素抵抗、减少脂质沉积、保护神经、抗炎、抗氧化等多种机制改善肌萎缩。上述研究为GLP-1受体激动剂在肌萎缩相关疾病治疗中的应用提供了新依据，但其潜在作用及复杂的机制存在诸多未明确之处，后期仍需要更多的临床及基础研究深入探索。
