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1、儿童矮身材的诊断和评估2024摘要儿童矮身材是J用内分泌领域的一种复杂疾病，详细的评估及诊断至关重要。矮身材儿童需从身高、匀称度、生长速率等全面评估，结合详细的病史采集、体格检蛰、实验室检查、影像学检蛰进行临床诊断，而随着分子遗传学技术的进展，极大丰富了矮身材的病因，使得精准诊断进一步实现。儿童矮身材的病因复杂，需根据实际情况选择适宜方案以明确诊断。儿童的身高受到遗传、宫内发育、营养、内分泌激素和环境等内外多种因素的调节和控制，导致儿童矮身材的病因亦非常复杂。过去，儿童矮身材的诊断和评估更强调内分泌性生长障碍和慢性疾病相关的生长障碍，很多时候不能获得明确的病因和发病机制。但是，随着分子遗传学技
2、术的快速发展，许多基因缺陷被发现与儿童矮身材相关，这极大地提高了临床医生对儿童矮身材的诊断能力和评估维度。因此，在全面掌握儿童矮身材诊断和评估的同时，如何通过技术及其适应证来实现儿童矮身材精准诊疗显得尤为重要。1儿童矮身材的评估1.1身高的两古准确的身高测量数据是身高两古的基础。身高的评估以百分位数法或均值离差法表示，若身高低于同性别同实足年龄个体平均身高2个标准差(standarddeviation,SD)或第3百分位数水平，提示矮身材。另外，需根据父母身高计算儿童遗传身高(targetheightJH),若儿童身高标准差评分(standarddeviationscore,SDS)THSDS
3、-1.6SDS或-2.0SDS时，考虑为偏离家族背景的矮身材1L建议矮小儿童身高以SDS表示，对于矮小程度可更好评估,身高位于-2SD至-3SD时,50%为病理性因素所致,而在身高-3SD儿童中可上升至73%-80%2-3I另外，若父母矮身材，需考虑家族性矮小，最近有研究认为家族性矮小可能与双亲遗传的多基因变异有关，部分患儿可能存在某主效基因异常4,因此，若存在严重身高矮小或存在父母身高矮小，建议完善基因检测1。1.2匀称度的评估身材匀称度的常用评估指标包括坐高/T肢长(即上下部量比1坐高/身高，下肢长以(身高-坐高)计算。上下部量比出生时为2.01,1岁时降至1.67,3岁时为1.41,6岁
4、时降至1.25,男性在1213岁、女性在1011岁时降至最低,男性1.111.13女性1131.15,随后略有回升，17岁以后基本稳定在1.1850非匀称性矮身材多见于骨骼疾病，如软骨发育不全、黏多糖贮积症、SHOX基因突变相关性矮身材、TUlTIer综合征等6013生长速率和(或)生长模式的评估正常情况下儿童期身高每年增长57cm,青春期启动后，受激素协同调节，该时期的身高获得约占成人终身高的15%70生长速度下降，被定义为每年身高增长2岁以内儿童7cm,(24)岁5.5Cm,(46)岁5cm,6岁至青春期前4cm,青春期儿童6cm或每年身高SDS偏离至少0.3SDS,生长曲线图更具直观性，
5、当身高跨度超过2条主百分位线,则为异常1,70需询问既往身高数据，至少获得36个月之前身高数据，才能计算生长速度，否则误差较大。2儿童矮身材的诊断2.1临床诊断2.1.1病史采集2.1.1.1生长发育史了解患儿既往身高增长情况，有无喂养困难，有无语言、运动、智力发育落后或倒退。如患儿合并智力发育落后，需考虑是否为甲状腺功能减退或某些综合征。2.1.1.2出生史包括出生时胎龄、出生体重及身长，产前及围产期并发症等。除外小于胎龄儿、产时因素等所致矮小，2023年国际小于胎龄儿（smallforgestationalage,SGA）共识仍将其定义为出生体重和（或）身长低于同胎龄儿平均体重和（或）身长
6、-2SD80而国内仍普遍应用出生体重在同胎龄儿的第10百分位以下为诊断依据。如合并小头畸形、伴其他先天性畸形或有畸形特征、有骨骼发育不良的证据、智力障碍，建议进行基因检测8-9o2.1.1.3家族史包括父母及家族成员身高、父母青春期启动情况及有无特殊体征或遗传代谢病家族史。如父母有青春期发育延迟，即男童年满14岁、女童满13岁或在正常青春期启动平均年龄2.5SD以上，仍无第二性征发育，存在骨龄延迟、生长速度正常者，除外其他病理性因素的情况下需考虑体质性青春期发育延迟10-1102.1.1.4既往史需询问既往有无慢性疾病史，既往病史或系统回顾中的阳性表现可能解释部分矮小病因。2.1.2体格检查2
7、.1.2.1常用测量指标需仔细测量身高、体重、体质指数(bodymassindex,BMn坐高、头围，生长水平及生长速率评估需基于准确的身高测量，具体见上文，同时需注意计算BMI,有研究显示12O生长激素(growthhormone,GH)峰值与BMI呈负相关,BMl每增力口ISDS,GH峰值约下降11.6%,如BMI过低则需警惕营养不良所致。存在小头畸形或大头畸形可能提示某些综合征。2.1.2.2检蛰性发育程度评估有无性发育延迟或提前，有无尿道下裂、隐睾、小阴茎等。性发育提前需警惕ACAN基因突变；合并性发育异常需警惕染色体异常或Parder-Willi综合征等综合征；性发育延迟如合并骨龄落
8、后需警惕体质性生长和青春期延迟(constitutionaldelayofgrowthandpuberty,CDGP)b2.1.2.3特殊面容或骨骼畸形如存在特殊面容或特殊体征往往提示相关综合征。例如面部多痣、后发际线低、颈蹊、乳距宽、肘外翻等提示Turner综合征；面中部后缩、大头畸形、四肢短小、肋骨顺应、脊柱畸形、三叉戟手等提示软骨发育不全。2.1.2.4其他需注意全面检查有无各系统疾病体征，例如有无心脏杂音等.2.1.3实验室检杳2.13.1常规检查用于优先确定严重的全身性疾病，包括血、尿、粪便常规检查和肝肾功能检测，疑诊肾小管酸中毒者宜作电解质及血气分析。2.13.2胰岛素样生长因子-
9、1(insulin-likegrowthfactor1,IGF-1)IGF-1是一种小多肽激素，其在肝脏的合成受到GH的刺激。血清IGF-1水平与内源性GH分泌有良好的相关性，且血清半衰期为1216h,血清水平昼夜变化较小，单次测定比单次基础GH值更可靠。研究表明，GH缺乏症(growthhormonedeficiency,GHD)患者的IGF-1SDS值低于非GHD患者，但IGF-1测量具有良好的特异度(约90%)和低灵敏度(50%70%)13o多项研究显示，IGF-I低于-1.5SDS至-2SDS高度提示GHD,但在参考范围内不能排除GHD13-14o但IGF-I受许多因素影响，如年龄、青
10、春期、营养、肝病和慢性疾病等，需注意除外营养不良等明显影响因素6,15oIGF结合蛋白-3(IGF-bindingprotein-3,IGFBP-3)是IGF-I主要的血清载体蛋白，受营养影响较小，当处于正常范围下限时IGFBP-3比IGF-1更具辨识性，且在幼儿中更容易区分IGFBP-3正常低值与真正低值,在3岁的儿童中,IGFBP3对于诊断GHD更有帮助性160GH研究协会指出1,IGF-10SDS,为GHD可能性小,无需进一步检测。但有研究显示,如果仅检测低IGF-I水平的儿童，有27.8%IGF-1正常的矮小儿童漏诊GHD170因此，对于矮小儿童可先行筛杳IGF-1,但需结合身高水平、
11、骨龄及生长速度等综合分析，不能单以IGF-I作为诊断依据。2.1.33GH药物激发试验GH在体内呈脉冲式分泌，随机采血无法反应机体真实的GH水平,因此GH激发试验常作为诊断GHD的依据之一。当存在以下情况建议行GH激发试验:(1)经临床评估及一般筛查试验后仍无法确定矮身材的原因时；(2)无法排除GHD时;(3)IGF-1降低时。目前国内对GH激发试验的结果判读标准为GH峰值10g/L为正常，GH峰值5g/L为GH完全缺乏GH峰值介于510ug/L为部分缺乏。但有文献指南指出，诊断GHD的GH峰值应为6-8jg/L18o但GH激发试验并非生理性试验，且受激发药物、肥胖、营养不良、性发育等多种因素
12、影响，并不能单以激发试验界限值判断缺乏或不足，需结合身高、骨龄、IGF-1、性发育等综合判断。2.1.3.4其他内分泌轴若怀疑合并其他垂体激素缺乏时，可完善其他垂体前叶激素检测。如女童13岁、男童14岁未发育，应行性腺轴激素检查；若怀疑甲状腺功能异常，应检测甲状腺激素水平；若怀疑库欣综合征，可完善皮质醇、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)或地塞米松抑制试验助诊。2.1.4影像学检查2.1.4.1骨龄骨龄评估用于反应骨骼的成熟度及剩余的生长潜力，矮小儿童均需行骨龄评估。目前国内外常用的方法为Greulich-PyleAtlas(G-P)法和Tann
13、er-Whitehouse3(TW3)法。一般来说，骨龄和实际年龄偏差在1岁的范围内，都属于正常范围。不同方法不同专家解读报告结果不一致，且同一方法在不同年龄预测可得出显著不同的成年身高预测值190建议由同一专家动态解读不同年龄阶段的骨龄以减少误差。2.1.4.2中枢神经系统磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)对于确诊为GHD或有下丘脑-垂体功能障碍表现的儿童均应进行头颅MRI检查，应重点关注垂体和蝶鞍区。对于需GH治疗儿童，均建议完善颅脑MRI除外颅内占位性病变。2.1.4.3其他对疑有骨骼发育不良的患儿应行骨骼影像学检查；对疑为Turner综合征患儿可完善
14、子宫卵巢彩超及心脏彩超助诊;对于有脊柱侧弯儿童需完善胸腰椎平片助诊。2.2遗传学诊断身高是人类最易遗传的表型之一，自20世纪以来，关于身高以及身高异常是由单基因还是多基因所致一直存在争议20O目前有关遗传对生长影响的分子研究，主要集中在两个方面：(1)研究引起严重矮身材的单基因疾病(monogenicdiseases),通常伴有其他临床特征，其中罕见的遗传变异对表型起决定性作用21-22;(2)基因组广泛关联研究(genomicwideassociationstudies,GWAS),寻找对身高影响较小，但却至关重要的常见遗传变异次要等位基因频率(minorallelefrequency,MA
15、F)5%230染色体核型技术的开展，使唐氏综合征、TUmer综合征等以矮身材为主要表现的染色体异常疾病得以确诊；而染色体异常评估新技术，发现大的染色体片段(通常大于500000个碱基)缺失或重复所导致的综合征往往与生长障碍相关240亚显微拷贝数变异(SubmicroscopiccopynumbervariationsCNVs)分析发现，10%16%的矮小儿童中存在致病性变异,并与神经和(或)其他畸形有关25-28Je随着分子遗传学新技术的出现，已经识别与单一基因缺陷相关的症状性矮身材患者，如努南综合征、歌舞伎综合征、AarSkog-SCott综合征等。这些疾病罕见，除矮身材外，常合并其他临床表
16、型，称综合征性矮身材。非综合征性矮小通常定义为身高SDS2且没有其他临床表现的健康个体,如ACAN、NPR2基因杂合突变患者可表现为特发性矮小。此外，一项评估罕见变异（MAF5%）对成年人的身高影响的GWAS研究，确定了83个稀有等位基因，每个等位基因变异导致约2cm的身高差异29,因此非综合征性矮小也可能是大量罕见变异的总和。目前GH治疗已被批准用于多种不同原因的矮小，但GH疗效在不同的疾病中有很大差异，遗传学异常对GH疗效有一定的影响30,遗传学检测可为临床治疗提供依据。通过遗传学检测，可确定矮身材患儿表型与基因型的相关性。因此应根据患儿的临床特征，经专科医生综合评估后来决定哪些患儿需要进行基因检测，应针对哪些基因进行特定检测。3结语矮小的病因学研究是一个长远的挑战和复杂的体系，很显然用单一的评估方法无法实现病因学诊断。以遗传学诊断为核心、结合临床诊断是目前能帮助临床实现早期和精准诊断的最优模式。
