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1、儿童风湿性疾病合并新型冠状病毒感染诊疗和预防专家共识（完整版）摘要新型冠状病毒感染流行对儿童风湿科医生在药物治疗和疫苗接种等方面提出了新的挑战，为加强风湿科医生对新型冠状病毒感染的认识和管理，中华医学会儿科分会风湿病学组等学术组织参考国家卫生健康委员会发布的新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版），结合国内外最新研究证据，特制定儿童风湿性疾病合并新型冠状病毒感染诊疗专家共识，对相关病原学、致病机制、临床表现、辅助检查、诊断、治疗及预防等内容进行了梳理，以供儿童风湿科医生临床工作参考。关健词儿童；风湿性疾病:新型冠状病毒感染新型冠状病毒感染在全球的广泛流行对儿童健康造成巨大影响，己知新冠感染病毒感
2、染不但会造成呼吸道感染，还可以引起机体炎症反应及免疫损伤，发生儿童多系统炎症反应综合征及急性坏死性脑病等严重合并症。尤其是2023年1月8日以来，我国将新型冠状病毒病（CoronaVirUSDiSeaSe2019,C0VID-19）列为法定乙类传染病管理范畴并按照乙类管理后，新型冠状病毒感染对儿童风湿科医生在药物治疗和疫苗接种等方面也提出了新的挑战，为规范风湿科医生对新型冠状病毒感染的认识和管理，中华医学会儿科分会风湿病学组等学术组织参考国家卫生健康委员会发布的新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版），结合国内外最新研究证据，特制定儿童风湿性疾病合并新型冠状病毒感染诊疗专家共识，以供风湿科医生临
3、床工作参考。1、新型冠状病毒感染概述严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SeVereacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2）是一种单链RNA病毒，是新型冠状病毒感染的病原体，该疾病于2020年引起全球大流行1。冠状病毒结构蛋白包括核衣壳（N）、膜蛋白（M）、包膜蛋白（E）和刺突蛋白（三）,S蛋白由2个亚基组成：Sl亚基与宿主受体血管紧张素转换酶2（Angiotensin-convertingenzyme2,ACE2）结合,S2亚基介导膜融合,在病毒感染细胞中被裂解为两个独立亚基。病毒颗粒进入细胞主要由S蛋白介导，与靶细胞表面ACE2受体结合，在
4、细胞膜上形成一个融合孔，使病毒基因组释放至细胞浆内。ACE2不止在肺部表达，也在口腔黏膜，胃肠道，肾脏，心脏，血管等高表达。另一个可能被病毒利用进入机体的途径是内体，在内体中组织蛋白可以裂解S蛋白，但这一途径在原代上皮细胞中没有被有效利用2-5。其他辅助受体（例如，神经黏连蛋白1）和蛋白酶（例如，组织蛋白酶L）也被认为参与了SARS-CoV-2进入体内途径6-9,但它们在SARS-CoV-2致病中的作用尚不清楚2o在SARS-CoV-2自然感染过程中，首先针对的细胞可能是鼻咽或气管中的多纤毛细胞，或鼻嗅觉粘膜中的支持细胞10T2。如果病毒没有通过先天或适应性免疫反应清除，可以通过吸入上呼吸道的
5、病毒颗粒或沿着气管支气管树逐渐播散至下呼吸道，或者最初感染部位为下呼吸道，在肺泡中，SARS-CoV-2主要感染肺泡2型细胞（alveolitype2,AT2）,AT2主要功能是分泌肺表面活性物质，降低肺泡表面张力13。SARS-CoV-2感染肺组织造成弥漫肺泡损伤，最初为渗出期，表现为液体和细胞渗出，伴有水肿、细胞死亡、透明膜形成和局部炎症反应。进一步发展为增殖期，AT2细胞增生试图再生肺泡，某些情况下可以有纤维化形成，主要发生在肺泡间隔中。渗出期的另一个关键因素为凝血激活和纤溶抑制的失衡，导致纤维蛋白血栓形成，尸检中发现纤维蛋白血栓发生于小动脉血管(直径Vlmm)14-16OSRS-CoV
6、-2对心脏的损害，通过介导心肌细胞裂解导致心肌损伤和心功能障碍发生率较低。造成心脏损伤的另一机制为病毒直接进入心脏内皮细胞，而不一定是心肌细胞，在尸检心脏和肾小球内皮细胞中己被证实17-19。再一种可能是通过免疫系统的过度激活诱导，特征是释放多种炎症介质，包括白介素和肿瘤坏死因子等。C0V1D-19的免疫病理学表现包括淋巴细胞减少、单核细胞和巨噬细胞失调、中性粒细胞增多、抗体依赖性增强(AntibOdy-dependentenhancement,ADE)、I型干扰素(TyPeIinterferon,IFN-I)反应降低或延迟和细胞因子风暴。SARS-CoV-2感染免疫细胞，免疫细胞释放炎性细胞
7、因子如白介素T(Interleukin-I,IL-1)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、白介素-12(Interleukin-12,IL-12)和肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactoralpha,TNF)o这些炎性细胞因子募集先天免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞(DendriticCells,DC)和NK细胞(naturalkillercells,NK)并激活适应性免疫细胞(CD4+T细胞和CD8+T细胞)，同时持续性地产生过量循环细胞因子，激活多种炎性细胞通路，包括NF-kB/TNFa通路，IL-6/JAK/STAT通路，鞘氨醇T-磷酸受
8、体通路等，进一步加剧组织损伤20。儿童严重的病毒感染可引起多系统炎症反应综合征（Multisysteminflammatorysyndromeinchildren,MlS-C）,MIS-C与新型冠状病毒的关系和确切发病机制尚不清楚。目前广泛研究认为，感染后先天免疫系统失调导致的“细胞因子风暴”在MIS-C发生中起广泛作用。通过潜在诱因激活驱动细胞（适应性T细胞、巨噬细胞等），导致免疫细胞过度活化，持续激活ILT、NF-KB、JAK-STAT等信号通路，释放大量促炎细胞因子（如IL-6、IL-8、ILT8、TNF-、IFN等），导致炎症风暴。炎症风暴产生的大量初级细胞因子（I型IFN、III型I
9、FN、IL-IB、IL-18、TNF-a、IL-6、IL-33和其他细胞因子等）和次级细胞因子（IFN-、ILT0、双调蛋白AREG和IL-5）,导致全身炎症反应及造成内皮细胞功能障碍，最终造成MlS-C患者出现多脏器功能障碍甚至衰竭21-23o2、儿童风湿病患儿合并COVID-19的特点儿童风湿病患儿合并C0VID-19后临床表现与无基础病儿童相似，以呼吸道感染症状为主，并可出现全身症状。部分患儿呼吸道症状严重，出现支气管或肺部炎症，部分患儿出现皮肤、消化道、心血管系统和/或神经系统症状，严重时危及生命24。2.1全身症状患儿可出现发热，热程23d,般病程第13d出现发热，高热较为多见，至病
10、程第4天，95%的患儿发热得到明显缓解。可伴有头痛、肌痛和全身不适等非特异性表现，但与成人相比相对较轻25。患者可有嗅觉和味觉障碍。2.2呼吸道表现主要表现为发热、咽干、咽痛、咳嗽及鼻塞、流涕等。少数患儿可出现声音1斯哑、喉鸣等急性喉炎或喉气管支气管炎表现或喘息、肺部哮鸣音，典型特征为突然发作的犬吠样咳嗽”、吸气性喘鸣和呼吸困难26。极少数患儿高热持续不退，出现发憋、气促和发组等呼吸困难和低氧血症表现。肺炎是感染最常见的严重表现，主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难和双侧肺部浸润影像。2.3消化道表现表现为恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，呕吐多出现在病程初期，恢复期可有腹泻。2.4心血管系统表现部分患
11、儿可出现长出气、心悸、胸闷表现，严重者出现胸痛、大汗等。其他心血管表现包括心律失常、心肌损伤、心力衰竭和休克。2.5神经系统表现新型冠状病毒感染神经系统受累的表现多种多样，可以分为两大类：（1）非特异性表现：如头痛、嗅觉或味觉减退、肌痛、乏力、易激惹、嗜睡等；（2）特异性表现：根据受累的部位不同分为周围神经系统受累（如吉兰-巴雷综合征、Bell麻痹等）和中枢神经受累（如脑病、脑炎或脑膜炎、惊厥发作、脑血管病等）27o儿童神经系统受累多以非特异性表现为主，预后较好，惊厥发作可以是儿童新冠病毒感染的主要表现。但是已有神经系统基础疾病的患儿及未接种疫苗的患儿，在新冠病毒感染急性期更易出现可能危及生命
12、的重症神经系统受累，如急性坏死性脑病。2.6皮肤表现儿童感染容易伴发皮肤表现，且类型多样，最常见麻疹样皮疹（22%）、冻疮样肢端病变（18%）、尊麻疹（16%）、斑疹性红斑（13%）.水疱状皮疹（11%）丘疹鳞屑性皮疹（9.9%）和网状紫瘢（6.4%）28o皮疹多于发热伴随或者热退后出现，皮肤表现与感染的不同阶段及严重程度有一定相关性，急性尊麻疹持续时间一般不超过24h,消退后不留痕迹。斑丘疹样（麻疹样）皮损泛发分布于面颈、躯干和四肢近段，向心分布，部分伴有掌跖受累，皮疹特点多为热退后疹出。多形红斑样皮损可部分融合成片，该类患儿发热较重，持续时间较长，可于热中出疹或热退疹出。2.7儿童多系统炎
13、症综合征2020年4月，英国及意大利首次报道与新型冠状病毒相关的儿童及青少年新型高炎症性疾病，这些患者出严重的川崎病样表现，同年5月，美国首次报道类似病例29-31。美国疾病控制和预防中心（CenterforDiseaseControlandPreventionCDO和世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）最终将此疾病命名为与新型冠状病毒相关的儿童多系统炎症综合征（MIS-C）32-33oMIS-C患儿临床表现广泛，疾病严重程度可从轻症至危及生命34-42。发病率约为5.1人/100万人，患者多为6-12岁儿童，2022年发现V5岁儿童发病趋势增加，男女比例1：
14、0.8。据美国CDC统计，截止至2023年1月，己确诊9333例MIS-C,死亡率达0.8%（76/9333例）。在确诊或疑似新型冠状病毒感染史的儿童中，原发感染与MIS-C症状发生之间的平均时间为26周43,其典型临床特征为发热（体温238C）、皮疹、结膜充血、淋巴结肿大，全身性炎症和休克症状，存在两个及以上系统器官受累（心脏、肾脏、呼吸、血液、胃肠道、皮肤或神经系统），类似川崎病、巨噬细胞活化综合征等疾病。具体临床表现如下：2.7.1发热是MIS-C诊断标准之一，通常体温238C,持续至少2448h,多为3d及以上。2.7.2心血管系统80%及以上的MIS-C患儿出现心功能下降、心律失常（
15、如心脏传导阻滞）或心肌炎表现，病初多表现为胸痛，严重程度可从轻度到心脏衰竭甚至危及生命，高达50%80%的患儿存在休克，其中接近一半患儿需要血管活性药物支持。MIS-C心血管系统受累还可表现为冠状动脉扩张/冠状动脉瘤，诊断标准为右冠状动脉近端或左前降支冠状动脉近端的Z评分N2.5,发生率在8%14%左右，绝大多数可在治疗后16个月恢复。2.7.3呼吸系统约1/31/2的患儿存在呼吸系统受累，临床表现可有咳嗽、气促、低氧血症，严重者可出现呼吸衰竭。在需要呼吸支持的患儿中，急性呼吸窘迫综合征并不常见。2.7.4消化系统高达90%的患儿有胃肠道症状，多数患儿临床表现类似于腹部感染，以腹痛、腹泻、呕吐
16、为突出临床表现。腹膜炎、肠系膜淋巴结肿大，末段回肠炎及弥漫性结肠炎相对少见。腹痛严重时可能误诊为急性阑尾炎。2.7.5肤黏膜系统黏膜皮肤受累表现多样，以躯干和四肢多见，可累及面部、手掌及足底。50%及以上患者存在多形性红斑，还可表现为斑丘疹、环形红斑及麻疹样皮疹。口腔黏膜炎症（嘴唇破裂、杨梅舌等）、结膜炎、结膜充血也常见。2.7.6中枢神经系统见于12%的患儿，可出现头痛、听力/视力损害、健忘、意识障碍等表现，严重者出现脑膜炎、无菌性脑膜脑炎、脑病、中风或突发颅内出血、癫痫发作、脱髓鞘病变甚至脑死亡。个别病例报道了映血性脑梗塞、急性脑水肿和格林巴利综合征。脑脊液检查可正常，也可出现白细胞增多，
17、模拟急性细菌性或病毒性脑膜炎改变。2.7.7血液系统受累患者可出现凝血功能异常、深静脉血栓甚至肺栓塞，脑静脉窦血栓形成和蛛网膜下腔出血可导致缺血性脑死亡，多发生于12岁以上儿童，发生率约为6.5%。除此以外血液系统异常还可出现淋巴细胞减少、中性粒细胞增多、贫血等表现。2.8巨噬细胞活化综合征风湿性疾病的患者在新冠感染后还可诱发原发病加重，甚至出现巨噬细胞活化综合征(MaCroPhageactivationsyndrome,MAS),MAS是一种有潜在生命危险的风湿性疾病严重并发症，可并发于各种风湿性疾病，如系统性红斑狼疮、全身型幼年特发性关节炎、川崎病。未经治疗的患者病情可能迅速恶化，死亡率高
18、达8%以上44-45。MAS的发病基础是T淋巴细胞和分化完好的巨噬细胞的增生与过度活化，其持续的过度增生可造成细胞因子如TNFa、IL-1、IL-6短期内瀑布样释放，进而出现MAS的临床特征和实验室检查指标的变化，造成高炎症状态及多系统损伤。新型冠状病毒感染可以触发MAS46-49,有研究表明在MIS-C儿童中约20%患儿达到MAS诊断标准，这类患儿病情更严重50。该病临床表现差异很大，可非常严重，由于脑、心脏、呼吸及肾脏等多脏器功能衰竭而危及生命，亦可仅表现为持续发热，不伴有显著多系统受累，病程可迁延反复。因此临床医生需要意识到这种潜在的致命并发症及其表现，及时识别和治疗以改善患儿预后。MA
19、S的临床表现详见全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征专家共识。2.9临床分期新型冠状病毒感染的临床表现存在很大差异，国外报道51采用结构化的临床表型方法来区分病毒致病性占主导地位的阶段和宿主炎症反应为主的阶段，建议使用三阶段分类系统，将新型冠状病毒感染的严重程度分为三级，分别对应不同的临床表现、治疗反应和临床结果。2.9.1I期（轻度）一早期感染发生在疾病早期，病毒在宿主体内繁殖并定居，主要集中在呼吸系统。症状轻微且通常是非特异性的症状，如身体不适、发热和干咳。全血计数可显示淋巴细胞减少和中性粒细胞增多，但无其他显著异常。2.9.2II期（中度）一肺受累（IIA）无缺氧/（IIB）有缺
20、氧在此阶段，病毒增殖和肺部局部炎症是最突出的病生理表现。在这一阶段，患者会发展为病毒性肺炎，表现为高热持续不退和咳嗽，并可能出现低氧血症（PaO2FiO2300三Hg）o胸部X线片或计算机断层扫描显示双侧浸润或磨玻璃影。血液测试显示淋巴细胞减少。全身性炎症反应物可能升高,但并不明显，大多数患者需要住院进行密切观察和管理。2.9.3IH期（严重）一全身过度炎症少数患者将过渡到疾病的第三阶段，也是最严重的阶段，表现为肺外全身性过度炎症综合征。在这一阶段，辅助T细胞、抑制T细胞和调节性T细胞计数减少，IL-2、IL-6、IL-7、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞炎症蛋白l-、肿瘤坏死因子-、C反应蛋白、
21、铁蛋白、D-二聚体等炎症因子和生物标志物明显升高。患者可出现休克、呼吸衰竭、心力衰竭甚至全身多器官衰竭。3、新冠病毒感染的诊断3.1诊断原则根据流行病学史、临床表现、实验室检查等综合分析做出诊断，新型冠状病毒核酸检测阳性是确诊的首要标准。3.2诊断标准52（1）具有新型冠状病毒感染的相关临床表现；（2）具有一下一种或以上病原学、血清学检查结果：新型冠状病毒核酸检测阳性；新型冠状病毒抗原检测阳性；新型冠状病毒分离、培养阳性；恢复期新型冠状病毒特异性IgG抗体水平为急性期4倍或以上升高。3.3临床表现（1）具有发热和/或呼吸道症状（咽干、咽痛、咳嗽）等上述新型冠状病毒感染相关临床表现；（2）实验室
22、检查发病早期可见外周血白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数减少，部分患者存在上述血生化指标异常及炎症指标升高，PCT正常；（3）合并肺炎者可见上述新型冠状病毒感染的胸部影像学特征。3.4临床分型53-553.4.1轻型以急性上呼吸道感染为主要表现，可出现发热、咽干、咽痛、咳嗽、鼻塞、乏力、头痛、肌肉疼痛等不适表现。3.4.2中型持续高热3d和/或咳嗽、气促等，但呼吸频率（V2月龄V60次/min；212月龄50次/min：15岁V40次/min：5岁V30次/min）、静息状态下吸空气时监测指氧饱和度93%。胸部影像学可见特征性新型冠状病毒感染肺炎表现。3.4.3重型符合下列任何1条：（1）超高
23、热（体温41。C）或持续高热（体温39.141）超过3d；（2）出现气促（2月龄260次/min；212月龄250次/min；15岁240次/min；5岁230次min）,除外发热和哭闹的影响；（3）静息状态下，吸空气时监测指氧饱和度93%；（4）有呼吸困难表现，出现鼻翼扇动、三凹征、喘鸣或喘息、呻吟，可伴有发组、间歇性呼吸暂停；（5）出现意识障碍（如嗜睡）或惊厥；（6）拒食或喂养困难，有脱水征。（7）胸部影像学检查示双侧或多肺叶浸润，短期内病变快速进展或出现胸腔积液。3.4.4危重型符合以下情况之一者：（1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其他器官功能衰竭需入ICU监
24、护治疗。3.4.5MIS-C56-58同肘符合以下情况者（1）发热（238C）；（2）临床表现严重且需要住院治疗或危及生命；（3）CRP3.Omg/dL和/或ESR240mm/lh:（4）存在至少2个器官的新发受累：心脏：冠状动脉扩张/动脉瘤，左心室射血分数55%,或肌钙蛋白升高超过正常值，休克，黏膜皮肤：皮疹、口腔黏膜炎症、结膜炎/结膜充血、或躯干受累表现（红斑、水肿），消化系统：腹痛、呕吐或腹泻，血液系统：血小板计数150X106/uL,淋巴细胞绝对数Vl000/PL:（5）此次发病之前60d以内新型冠状病毒核酸/抗原检测阳性，或存在新型冠状病毒抗体，或在症状出现前60d与确诊/可能的新型
25、冠状病毒感染患者接触；（6）除外其他可以解释的诊断。3.5重症/危重症高危人群59-60（1）有基础疾病者，如先天性心脏病、慢性肺疾病、神经系统疾病、重度营养不良、肿瘤、肥胖、糖尿病、遗传性疾病等；（2）先天性和获得性免疫功能缺陷或低下者，如长期使用激素/免疫抑制剂/生物制剂者、原发性免疫缺陷者、器官或造血干细胞移植者、肿瘤放化疗等：（3）早产儿/新生儿；（4）年龄V3岁未接种疫苗的幼儿；（5）肥胖或营养不良者。3.6重症和危重症的早期预警指标61-62符合下列指标任何1项者提示可能发展为重症或危重症病例：（1）超高热或持续高热超过3d；（2）呼吸频率增快和（或）心率增快和（或）肢端厥冷及皮肤
26、发花；（3）精神反应差、嗜睡等意识障碍，惊厥；（3）外周血淋巴细胞计数降低和/或血小板减少；（4）低（高）血糖和（或）乳酸升高；（5）PCT、CRP、铁蛋白等炎症因子明显升高；（6）AST、ALT、CK明显增高，伴或不伴BUN、Cr、BNP增高；（7）D-二聚体等凝血功能相关指标明显升高；（8）影像学检查：头颅CT/MRL脑水肿，丘脑、脑干、基底节、白质、殊月氐体病变，软脑膜炎症，梗塞，出血，脐月氐体损伤。病情进展时需数小时内复查头CT或者MRI以协助诊断，警惕急性坏死性脑病；胸部影像学显示肺部病变明显进展；（9）有上述基础疾病。可采用早期预警评分（pediatricearlywarnings
27、ystem,PEWS）进行危重程度的早期快速评估，进入ICU,则采用儿童危重病例评分或第三代儿童死亡危险评分来评估危重程度并持续监护。3.7鉴别诊断63-64鉴别诊断的要点主要包括流行病学史和多种病原学实验室检查。新型冠状病毒感染需与流感病毒、副流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒等其他病毒引起的上呼吸道感染及病毒性肺炎相鉴别，以及与肺炎支原体、衣原体、细菌性肺炎相鉴别。对于全身症状重且多系统受累患者需与非感染性疾病，如血管炎、皮肌炎、机化性肺炎鉴别。对于存在皮疹、黏膜损害时，需与川崎病鉴别。在诊断时需充分考虑新型冠状病毒与其他病原体混合感染的情况。4、新冠病毒感染治疗4.1一般治疗（1）患病后一
28、般处理总原则是保证充足睡眠，均衡饮食结构，根据病情及实际需要补充热卡和氧疗。积极物理降温、应用退热药物改善全身不适，根据患儿脱水及营养情况，酌情补液和电解质，同时避免因液速过快和液量过多造成的不良反应。（2）呼吸体位：轻症患儿可能仅表现为呼吸急促，能自主排痰、无气道梗阻风险，可尝试俯卧位65、斜坡侧卧位、前倾坐位等方法适当缓解呼吸困难和低氧血症的症状，改善预后。（3）呼吸道管理：病程I期，通过鼻腔冲洗保持鼻腔及口咽部清洁对控制病毒载量迅速增加有效66。病程II期和IIl期，保持气道通畅，徒手拍背促进排痰，拍背频率6080次/min。注意监测指氧饱和度和呼吸频率，持续外周经皮测氧饱和度（95%时
29、，需及时给予适当途径氧疗。4.2药物治疗美国传染病学会（InfeCtiOUSDiseasesSocietyofAmerica,IDSA）建议根据不同临床分期制定治疗方案，不同时期治疗重点不同67。I期的治疗主要针对症状缓解。积极抗病毒治疗可能会缩短症状持续时间，最大限度地减少传染性，并防止疾病恶化。在能够将病毒限制在这一阶段的患者，预后和恢复都很好。在早期HA期，可避免使用糖皮质激素。如果发生缺氧，患者很可能会发展到需要机械通气，在这种情况下，应积极使用糖皮质激素。HI期患儿，应积极使用糖皮质激素和生物制剂如ToCiIiZUnIab（IL-6抑制剂）或anakinra（IL-I受体拮抗剂）。静
30、脉注射免疫球蛋白也对调节处于高炎症状态的免疫系统有作用。这个阶段的预后和恢复很差。4.2.1SARS-CoV-2暴露前预防（PrEP）治疗（1）替沙格维单抗（Tixagevimab）和加西加韦单抗（Cilgaviniab）这些抗SARS-CoV-2单克隆抗体是美国FDA授权作为某些人群的SRS-CoV-2暴露前预防（PrEP）,主要针对可能对新冠肺炎疫苗无反应或有疫苗禁忌症的人群68。（2）NIH专家组建议69使用300mg以上的替沙格维单抗（Tixagcvimab）联合西韦单抗（Cilgavimab）300mg,作为SARS-COV-2预防性治疗。推荐用于未感染或无近期SARS-CoV-2阳
31、性病例接触史的成年人和年龄212岁，体重40kg的青少年。对于仅接受150mgTixagevimab和150mgCilgavimab治疗的成人和青少年，应尽快给予30Omg的加强剂量。同时，专家并建议可间隔6个月重复给药，但不能替代新冠肺炎疫苗接种。4.2.2疾病早期（I期）这一阶段病毒载量高、宿主获得性免疫系统尚未调动，以抑制病毒复制、降低病毒载量为主要目的。抗病毒治疗，可能会缩短症状持续时间，最大限度地减少传染性，并防止严重程度的恶化。因此，发病后57d内，无症状或轻症患者使用抗病毒治疗可取得较好效果，常用口服抗病毒药包括奈玛特韦/利托那韦、莫诺拉韦、瑞德西韦；被动免疫治疗以应用单克隆中和
32、抗体，恢复期患者血浆为主。4.2.3疾病中晚期（11T11期）在此阶段，病毒增殖和肺部局部炎症是最突出的临床表现。临床重症和危重症的患儿，过度和异常的炎症反应是免疫病理学损伤的主要原因。因此，抗炎治疗，如皮质类固醇、IL-6抑制剂、JAK抑制剂（2岁可用）、IL-I受体拮抗剂、静脉注射免疫球蛋白等系统性治疗可能有助于改善疾病预后。针对全身炎症反应重或合并MIS-C的患者，早期、有效抗炎，对改善疾病预后有效果，但不推荐两种及两种以上生物制剂联合应用。4.2.3.1地塞米松（dexamethasone）地塞米松推荐用于急性炎症反应期的重症患儿，应用剂量为0.15mg/kg（最大剂量为6mg）,1次
33、/d,持续Wlodo地塞米松应用受限时，也可以用甲基强的松龙、氢化可的松或泼尼松替代。4.2.3.2巴瑞替尼(Baricitinib,BAR)该药已被FDA批准用于治疗住院的成人新冠肺炎患者73。也批准用于因新冠肺炎住院治疗的217岁，体重240kg的儿童，同时需要联合氧疗、无创通气(NIV)、机械通气或ECMO等综合治疗，疗程14d或直到出院。BAR用于治疗风湿病患儿的口服剂量为9岁下(体重40kg以下)2mg/d,917岁(体重N40kg)4mg/do肾功能降低的患儿，口服剂量酌减。肾功能不全患儿不建议应用BAR治疗。4.2.3.3托法替布(TofaCitinib)目前研究认为，针对需要高
34、流量氧气或NIV的新冠肺炎患者，可用于BAR的替代治疗，将其与地塞米松联合使用。NlH推荐成人剂量托法替布Iomg/次，2次/d,疗程14d或达出院指征74o儿童剂量参照SjIA治疗专家共识75o4.2.3.4托珠单抗(ToCiIiZUmab)SARS-CoV-2感染可诱导支气管上皮细胞产生剂量依赖性IL-6。IL-6拮抗剂托珠单抗己经过FDA紧急使用授权(EUA),可用于治疗接受全身治疗的新冠肺炎住院病人，包括成人和年龄22岁的儿童。全身治疗包括皮质类固醇，氧疗、NIV、机械通气或ECM0。静脉应用首次剂量48mg/kg76,推荐剂量400mg,生理盐水稀释至100mL,输注时间1h；首次用
35、药疗效不佳者，可在首剂应用12h后追加应用1次，累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800mg77。4.2.3.5沙利鲁单抗(SariIUmab)白介素-6受体抑制剂，与托珠单抗同期已经过FDA紧急使用授权(EUA),可用于治疗接受全身治疗的新冠肺炎住院病人，包括成人和年龄277岁的儿童。重组沙利鲁单抗400mg,单剂用药，静脉注射，每次持续输注1h以上。一般为单剂治疗。4.2.3.6英夫利昔单抗（Infliximab）英夫利昔单抗可作为临床治疗MIS-C全身炎症反应的单抗类药物，静脉剂量为510mgkg,单次用药78o4.2.3.7单克隆抗体安巴韦单抗/罗米司韦：单抗注射液联合用于治疗
36、轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（1217岁，体重三40kg）患者。4.2.3.8CoVlD79免疫球蛋白和康复者恢复期血浆仅限用于病程早期有高危因素、病毒载量较高、病情进展较快的患者。4.2.3.9抗感染治疗合理使用抗菌药物，确有继发细菌感染证据者，要先根据当地细菌感染病原谱分布经验性选择抗菌药物，或根据细菌培养药敏结果应用敏感抗菌药物。4.2.3.10抗凝治疗基于儿童川崎病的治疗经验，目前认为无出血倾向的MIS-C患儿应接受低剂量阿司匹林35mg/（kgd）治疗，最大剂量每日81mg。儿童服用阿司匹林和类固醇同时也需要服用胃肠黏膜保护剂。患有大冠状动脉瘤（Z评分210）
37、的MIS-C患者应接受根据美国心脏协会川崎病指南进行抗凝方案进行治疗。NIH专家小组建议对212岁因新冠肺炎住院的儿童，如无禁忌，需进行低剂量预防性抗凝治疗79。低分子肝素可用于年龄2个月至18岁血栓事件的预防性治疗。每次0.51.0mg/kg（最多30mg/kg/剂），每12小时一次；监测血清抗Xa因子活性（治疗目标为0.51.0）。4.3危重症的处理4.3.1急性喉炎或喉气管炎积极呼吸道管理基础上，药物治疗首选糖皮质激素，轻症可单剂口服地塞米松(0.150.60mg/kg,最大剂量为16mg)或口服泼尼松龙(1mgkg),中度、重度病例首选地塞米松(0.6mg/kg,最大剂量为16mg)口
38、服，不能口服者静脉或肌内注射，同时对症支持治疗。4.3.2喘息或肺部哮鸣音基础治疗后，加用支气管扩张剂和激素雾化吸入，常用沙丁胺醇、异丙托漠筱、布地奈德。对患有哮喘等变态反应性疾病史的患儿，可加用孟鲁司特或抗组胺药对症治疗。4.3.3肺炎及ARDS般处理原则同其他肺炎，需持续氧疗的重症及危重症患儿，均应给予一线抗炎治疗，首选地塞米松，剂量0.150.30mg/(kgd),最大剂量6mg,疗程不超过10d,也可选用其他糖皮质激素；其他综合治疗方案需结合多学科研判结果制定。4.3.4MIS-C常合并休克或心血管功能障碍，治疗原则是尽早抗炎、纠正休克和出凝血功能障碍及脏器功能支持。危重型患儿合并休克
39、，应在充分液体复苏的基础上，改善微循环，合理使用血管活性药物及抗凝治疗(方案同前)，必要时进行血流动力学监测。一线治疗是IVIG2g/kg和甲泼尼龙12mg/(kgd);注意维持液体负平衡，若合并肺水肿、肺出血等急性炎症反应,或临床症状无好转或加重,可予甲泼尼龙1030mg(kgT)冲击治疗抗炎，或联合英夫利西单抗或托珠单抗治疗，剂量见前文内容。4.3.5MAS参见SJlA治疗专家共识中MAS治疗部分75。4.3.6“长新冠后遗症治疗部分患儿感染新冠病毒后，出现持续数周甚至数月的症状,又被称为长新冠(Post-CoVlDConditions)80o由于病因不明确、情况复杂，目前没有针对的特异性
40、治疗方法，可以进行对症治疗，并寻求精神医学支持、补充营养素等。5、风湿性疾病患儿合并新冠感染后的用药原则及药物调整5.1一般治疗原则在风湿病患儿中，C0VIDT9感染的管理应根据患者是处于早期病毒复制期还是后期免疫炎症反应期来进行。在疾病早期，针对病毒结合或复制的治疗通常具有较好的效果，而在疾病后期，免疫调节治疗会发挥较大作用81。值得注意的是，处于免疫抑制的人群中，病毒复制期可以延长82。因此，风湿科医生将面临更大的挑战。风湿性疾病患者的C0V1D-19管理通常应遵循儿童治疗指南，由风湿科医生指导个体化治疗决策方案，才能最大程度的改善预后。本部分重点对风湿性疾病患儿合并C0VID-19时的药
41、物调整进行推荐。5.2风湿患儿药物调整推荐5.2.1非留体抗炎药常用的非密体抗炎药药物包括双氯酚酸，布洛芬,塞来昔布等，推荐C0VID-19感染时风湿科医生可继续使用这类药物，或开具这类药物治疗新诊断的风湿性疾病，使用该类药物可以在解热和/或抗炎方面获益。但不推荐非俗体抗炎药联合应用。在C0VID-19感染合并严重肾脏、心脏或胃肠道病变患者中需停用83。对于C0VID-19伴随肝损伤患者，需要慎用非俗体抗炎药。在这种情况下可将对乙酰氨基酚作为退热治疗的替代品84。5.2.2糖皮质激素糖皮质激素通过直接作用于炎性细胞因子的表达，抑制炎症并具有免疫抑制作用，同时可减少淋巴细胞和巨噬细胞的增殖和分化
42、。与常规治疗相比，全身性皮质类固醇给药可降低新冠28d全因死亡率85。对5776例C0VID-19细胞因子风暴患者健康记录的回顾性分析显示，激素应用可改善住院生存率86。2020年9月，欧洲药品管理局基于RECOVERY研究的结果批准在C0VID-19患者中使用地塞米松，其中地塞米松降低了死亡率87。世卫组织进行的另一项荟萃分析，研究了7项临床研究的数据，也支持激素的积极作用这一证据。基于以上证据，推荐对于新冠感染的风湿病患儿，可按原方案继续使用糖皮质激素，以控制基础疾病，并避免骤减或骤停导致的肾上腺功能不全。重症感染患儿可根据新冠感染的治疗方案调整激素剂量，激素剂量不应小于强的松40mg(相
43、当于地塞米松6mg),以兼顾新冠感染的治疗；如MIS-C的患儿可应用中等剂量激素治疗，对于需要使用多种正性肌力药物和/或血管升压药的MlS-C患者，给予大剂量激素冲击治疗等88。5.2.3改善病情抗风湿药在没有SARS-CoV-2暴露或感染的情况下，风湿科医生可继续应用改善病情的抗风湿药物(DMARDs)或根据病情开具这类药物。羟氯噬、柳氮磺胺哦咤、来氟米特和甲氨蝶吟引起严重感染的风险相对较小，尤其是单药治疗时89-90,建议无症状或轻症感染的患儿可继续应用缓解病情的抗风湿药物治疗。对于感染症状明显或重症患儿，结合ACR建议，C0VID-19患者在症状消退714d内，或SARS-CoV-2检测
44、阳性后1017d内，需暂时停用大多数免疫抑制药物，如甲氨蝶吟、来氟米特及柳氮磺胺毗咤91-92o根据一般人群中的经验，100%的感染者在感染后19d内产生抗SARSYoV-2抗体92。大多数风湿病患者感染后产生抗体与正常人类似，也可以在短期形成保护性抗体。风湿性疾病患儿的免疫状态以及应用影响抗体产生的药物，均可对保护性抗体的产生造成影响。研究表明，抗代谢药（如甲氨蝶吟、柳氮磺胺叱咤和来氟米特）可以使中和抗体滴度降低93-94。在缺乏可靠的RCT数据的情况下，ACR建议新冠感染后暂时停用环抱素、霉酚酸酯和硫哇嚓吟），并在症状消退714d内重新启动。现将不同改善病情抗风湿药应用调整推荐如下：5.2
45、.3.1羟氯哇（HCQ）根据ACR指南推荐95,新冠感染患儿可继续应用羟氯喋治疗，考虑到其心脏毒性，应避免使用其他可能导致QT间期延长的药物，并确保对需要住院的患者进行适当的心脏监测。对于重症新冠感染患儿，需停用羟氯唾，主要与其心脏毒性（主要是QT间期延长和心律失常）有关，在CoVlD-19和接受住院患者常见的其他QT间期延长药物的情况下，应用HCQ后心脏毒性可能会加剧96。5.2.3.2甲氨蝶吟可以通过抑制含氮碱基的合成，导致T和B淋巴细胞增殖停止。对于确诊COVlD-19感染者，推荐应停止该药治疗。5.2.3.3柳氮磺胺叱咤考虑到其胃肠道反应的副作用，在重症COVlDT9感染的患儿，应停止
46、使用，以避免加重胃肠道症状风险。5.2.3.4环抱素为钙调磷酸酶抑制剂，可抑制TCR信号传导，从而抑制T辅助淋巴细胞的活化。对于确诊新冠肺炎感染者，推荐应停止治疗，以免增加感染风险。5.2.3.5硫哇嚓吟制T和B淋巴细胞增殖。对于确诊COVlD-19感染者，应停止治疗。5.2.3.6霉酚酸酯通过抑制肌昔一磷酸脱氢酶，从而抑制淋巴细胞的增殖，并抑制细胞介导的和体液免疫应答。在约翰霍普金斯队列中，接受霉酚酸酯治疗的风湿病患者接种两剂疫苗后的血清转换率为73%,抗体滴度中位数低于接受TNF抑制剂治疗的患者97,推荐应停止使用。5.2.3.7环磷酰胺抑制细胞的增殖，非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，
47、限制转化为免疫母细胞。推荐有症状的感染患儿，应暂停或终止大剂量环磷酰胺冲击治疗。5.2.3.8来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶，从而抑制唯咤的从头合成。对于确诊COVID-19感染者，推荐应停止该药治疗。5.2.4生物制剂生物制剂包括肿瘤坏死因子拮抗剂、细胞因子拮抗剂及B细胞拮抗剂，JAK抑制剂等，在有症状的新冠感染时，除了部分有治疗作用的药物外，生物制剂均应暂停使用针对肿瘤坏死因子的拮抗剂如融合蛋白或单克隆抗体是治疗风湿性疾病的常用生物制剂，在幼年特发性关节炎及多发性大动脉炎等疾病中有广泛应用。已经发现TNFi成功地抑制IL-6、GM-CSF和IL-I的表达。尽管TNFi增加了病毒感染的风险
48、，但并无研究表明TNFi治疗患者中COVID-19感染的数量增加，研究甚至发现其具有保护作用98。目前正在进行的一项随机研究CATALYST,评估TNFi和抗GM-CSF在C0VID-19中的疗效。推荐对于无症状C0VID-19感染患者，可继续应用，伴有发热或有症状的新冠感染患儿，应暂停应用，并可在发热和呼吸道症状消退后714d重新开始使用。在NlH方案中，推荐对于难治性MlS-C患儿，可选择使用英夫利昔单抗(BIIb)进行免疫调节治疗99托珠单抗(Tocilizumab)是采用哺乳动物细胞表达的一种重组人源化抗人白介素6(1L-6)受体单克隆抗体，通过抑制IL-6受体的活性来发挥作用。研究发现，IL-6也是诱发CoVID-19患者体内细胞因子风暴的重要通路，而托珠单抗有可能减轻COVlD-19患者的细胞因子风暴。FDA已批准托珠单抗(ACtemra)静脉注射用于治疗住院成年患者的新型冠状病毒肺炎(C0V1D-19),这些患者正在
