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1、儿童轮状病毒胃肠炎免疫预防专家共识重点内容摘要和关键词摘要A组轮状病毒(grouparotavirus,RV)是引起我国5岁儿童重度胃肠炎和死亡的主要病原之一。接种RV疫苗是预防控制儿童轮状病毒胃肠炎(rotavirusgastroenteritis,RVGE)的最有效措施。本共识通过回顾RV相关文献，结合中国RV疾病监测数据、世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)RV疫苗立场文件和专家研讨意见编写而成，旨在为中国儿童RV疫苗使用提供相关科学信息，供专业技术人员在相关工作中参考使用，为制定中国儿童RVGE免疫预防策略提供循证依据。关键词轮状病毒胃肠炎；轮状病毒疫
2、苗；免疫预防；共识A组轮状病毒(rotavirus,RV)是全球5岁儿童重度胃肠炎及死亡的主要病原，几乎每名儿童在5岁之前均感染过Nl次RV1L轮状病毒胃肠炎(rotavirusgastroenteritis,RVGE)住院患者多为2岁婴幼儿，重症或死亡病例主要为1岁婴儿1-20中国5岁儿童腹泻死亡中RVGE导致的死亡占35%3LRVGE尚无特效治疗药物，卫生条件的改善不能有效控制RV的传播，接种疫苗是预防RVGE的最有效措施1,4-512013年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)提出了肺炎和腹泻综合全球行动计划，该计划的目标之一是至2025年全球可预防的重
3、度腹泻较2010年降低75%6d目前在中国上市使用的RV疫苗包括2001年上市的口服RV活疫苗（Lanzhoulamprotavirusvaccine,LLR）和2018年上市的口服五价重配RV减毒活疫苗（pentavalenthuman-bovinereassortantrotavirusvaccine,RV5X两种疫苗现均未纳入国家免疫规划（nationalimmunizationprogram,NIP2019年，中华预防医学会组织流行病学、病毒学、免疫学、JL科学、卫生管理等专家研讨中国儿童RVGE免疫预防策略。本共识通过检索PubMed、MedlinevEBSC0、中国维普、中国知网等
4、期刊数据库，收集和分析RVGE疾病负担、RV疫苗保护效力和效果、RV疫苗安全性等已发表文献，结合中国RV疾病监测数据、WHO关于RV疫苗立场文件和专家研讨意见编写而成，旨在为中国儿童RV疫苗使用提供相关科学信息，供专业技术人员在相关工作中参考使用。1病毒基本特征RV属于呼肠孤病毒科（Reoviridae）轮状病毒属，是无包膜双链RNA病毒。病毒颗粒分为外层衣壳、内层衣壳和核心3层，内含11个双链RNA片断组成的病毒基因组，编码6个结构蛋白和6个非结构蛋白70不同RV在感染同一宿主细胞时，11个RNA片段可能会在病毒增殖过程中发生重配（reassortment）,这也是自然界中大量不同RV株出现
5、和存在的重要原因之一。根据内层衣壳蛋白VP6抗原特征将RV分为10个组群（group）（AJ组）81A组RV可感染人和多数哺孚励物,也是5岁儿童急性胃肠炎（腹泻）最为常见的病原体90外层衣壳蛋白VP7和VP4分别决定RV不同的G血清（基因）型（简称G型）和P血清（基因）型（简称P型I由于G型与P型的变化可以是独立的，通常采用G和P双命名系统来确定毒株类型7L全球最常见感染人类的A组RV有6个G型（G1、G2、G3、G4、G9、G12）和3个P型（P41P6P8X在G和P组合中,G1P8；G2P4xG3P81G4P81G9P8和G12P8约占所有人类RV毒株的90%以上7不同的毒株可以同时在自然
6、界中循环，优势流行毒株也可以因地理区域和流行季节的变化而不同或改变101RV抵抗力较强，可通过胃酸屏障进入小肠造成感染。RV在外环境中相当稳定，在饮用水和生活用水中可存活数日至数周，在人手上可存活h,约50%湿度条件有利于RV在空气和物体表面存活，其感染性可保持数天m含氯消毒剂（游离氯20000ppmX含碘消毒剂（游离碘10000ppm1含70%乙醇的0.5%w/v葡萄糖酸氯己定或含40%异丙醇的季筱化合物、高浓度（95%）的乙醇、紫外线、高温（潮湿100或干燥60。C）对病毒具有较好的杀灭作用12LRV感染剂量低，100个病毒粒子即可感染13感染RV的患者发病第2-5天粪便中病毒量最大初次感
7、染的患者其粪便排毒量很离每克含1012个病毒粒子HRV感染主要影响小肠绒毛顶端的成熟肠道细胞，细胞被破坏后，会影响营养物质的消化吸收，引起分泌性腹泻10通常认为RV型别与感染后的临床严重程度无关1L2免疫保护2.1免疫保护性机制RV感染可诱导体液免疫和细胞免疫。RV的VP4（P型）和VP7（G型）蛋白对机体免疫力有重要作用，可诱导型特异性和型交叉性中和抗体14ORV疫苗可诱导异型免疫，这可能是由于诱导了针对VP4或VP7上异型表位的保护性抗体反应，针对VP6或NSPl上共同抗原产生的抗体保护作用，或者是诱导了交叉反应的保护性T淋巴细胞反应151病毒感染后血清中RV特异性IgG抗体水平升高，具有
8、中和病毒的作用16血清中RV特异性IgA具有中和抗体活性，对感染后的病毒及时清除以及预防再次感染起着至关重要的作用17肠道内RV特异性分泌性IgA也在长期抵御RV感染中发挥主效应18J,粪便中RV特异性IgA水平与抗RV感染有关。细胞介导的免疫反应很可能与保护力和疾病恢复有关19O2.2初次感染与重复感染的保护效力在墨西哥、几内亚比绍及印度等进行的队列研究发现，RV初次感染引起的RVGE严重程度明显重于重复感染，初次感染可以减少后续感染的次数及严重程度，且随着感染次数的增加保护率增强20-220这表明RV的重复感染可诱导长期的免疫保护，提示开发和应用疫苗预防RV感染的可行性及预防初次感染的重要
9、性。墨西哥、几内亚比绍的研究显示初次感染对后续RVGE的保护效力为70%77%,二次感染后对后续中到重度RVGE的保护效力为100%20-21;而印度的研究显示婴幼儿在初次感染后对后续RVGE的保护效力为43%,重复感染3次以后才会对后续的中到重度RVGE保护效力达至I79%(22JO其原因在于印度儿童相较于墨西哥、几内亚比绍儿童首次感染RV的时间较早，印度6月龄儿童中有56%已感染RV22i而墨西哥、几内亚比绍这一比例只有34%和26%20-210儿童早期感染比例高与当地全年RVGE流行强度及环境中RV高病毒载量有关。鉴于诱导RV中和抗体的能力取决于年龄，儿童的早期感染可能不会诱导有效的保护
10、性免疫应答。因此，亚洲和非洲最贫穷国家儿童的早期感染会影响疫苗保护效力，导致自然感染和疫苗接种的效果减弱2212.3交叉保护RV不同型别间具有不完全的交叉保护作用，但自然感染或接种疫苗后所产生的RV不同型别交叉反应的机制尚不完全清楚16,230墨西哥随访2年的研究显示，初次感染后所产生抗体可针对同型反应及不同型别交叉反应，但针对同型反应更强烈，重复感染可诱导更广泛的血清型抗体反应20而印度研究显示，第2次或第3次RV感染后对后续的感染可产生同型及不同型别的交叉保护221国际上广泛使用的单价RV疫苗(Rotarix,RV1,GIaxoSmithKIine曲毒株型别为G1P8相较于五价RV疫苗(R
11、otaTeq,RV5,Merck&CoJnc.)包含的毒株型别(G1G4,P8)较少，但在全球上市后使用的结果显示，RV5与RV1的保护效果相似，在亚洲及非洲的研究也显示RV1对于非疫苗株型别有较好的保护作用,说明疫苗的使用可以在儿童中引发广泛的异型保护性免疫243临床表现、诊断与治疗3.1RVGE典型病例的潜伏期为13d,平均2d(95%Q:1.42.4d)250主要临床表现为腹泻、呕吐、发热等，因腹泻和呕吐导致不同程度脱水，进而引起电解质紊乱，严重者出现休克、死亡。重度RVGE占腹泻住院患儿的40%60%262岁患儿，可发生多次感染。妊娠32周以前出生的早产儿,由于胎盘母传抗体被动转移不足
12、、减少或受损,可增加发生严重RVGE和住院的风险。低出生体质量15002499g)和极低出生体质量(1500g)的婴儿，可因RVGE住院的风险最高27先天性免疫功能低下或因器官移植而进行抗排异反应治疗的儿童或成年人均易发生重型的迁延性RVGE23.2并发症RV可进入血液引起全身感染。约90%的RV感染儿童可在症状出现后的5d内发生抗原血症28,在RVGE患儿血浆及死于RV感染的患儿脑脊液、腹水、肺组织中可检测到RV抗原29部分RVGE患儿可并发肺炎、神经系统及自身免疫性疾病，如良性发热性惊厥、其他癫痫发作(发热或无发热急性脑膜炎、急性小脑炎、脑白质病变、急性出血性脑水肿、新生儿坏死性小肠结肠炎
13、、1型糖尿病和乳糜泻等30-31ID3.3诊断与治疗根据病例的流行病学特征、临床表现和实验室检测结果进行诊断。实验室检测可采用酶免疫试验(enzymeimmunoassays,EIA)检测粪便标本中RV抗原，或应用反转录聚合酶链反应(reversetranscriptionpolymerasechainreaction,RT-PCR)等方法检测病例粪便/呕吐物中RV核酸，或进行RV分离培养并用中和试验鉴定病毒。目前尚无针对RV的特异药物，临床上主要针对脱水和电解质紊乱等进行对症治疗1L补锌、母乳喂养也是必要的。补锌有助于缩短病程，降低腹泻严重程度，减少腹泻粪便量，进而改善患者的预后，减少腹泻病
14、复发320抗菌素对RV无效，但可用于RVGE合并细菌感染的控制。4流行病学特征4.1传染源与传播方式RV患者和隐性感染者(无症状的病毒感染者)是主要传染源。隐性感染者在新生儿、儿童和成年人中常见33,包括卫生保健工作者。RV主要通过粪-口途径直接传播，也可通过接触被粪便(或呕吐物)及其飞沫污染的物品、手、用具等间接传播，进食被病毒污染的水和食物也可能引起感染130通常感染者从发病前2d和出现症状后48d内通过粪便排出大量病毒13,免疫缺陷的RV感染者的排毒时间会更长。4.2人群易感性RV的VP4蛋白裂解后的VP8在受体识中发挥重要功能。早期研究显示唾液酸是某些动物RV结合的受体，而后来发现人和
15、多数动物RV是唾液酸不敏感的34。近来研究表明组织血型抗原(histo-bloodgroupantigen,HBGA)和黏蛋白核41?(mucincore)等可以与某些P型VP8蛋白结合，是RV的潜在受体35-36RV与糖受体的结合与P型有关，具有型别特异性。人群中广泛流行的P4LP61P8型RV可以与不同类型的HBGA和黏蛋白核心相互作用，其中P6只结合H1型HBGA,P8/P4既与Hl型HBGA相互作用，也可以与黏蛋白核心2/4/6及lewisb血型抗原结合；不常见的人P91P14；P25型RV特异性结合A型HBGA;感染新生儿的P11型RV结合I型和II型HBGA前体36-37o流行病学
16、研究显示P8和P4RV倾向感染分泌型血型个体，P6RV感染IeWiS阴性血型个体而与分泌型血型无关38-39o分泌型和IeWiS型取决于机体糖基转移酶FUT2和FUT3基因表达，FUT2等糖基转移酶负责调控个体HBGA的表达401HBGA等型别在不同地区和人群中的分布会影响全球RV型别的流行及人体对疫苗毒株的敏感性，从而影响RV疫苗的保护效力4014.3发病人群RV感染以5岁儿童为主，几乎所有儿童在5岁之间都感染过Al次RVe17%的RVGE住院发生于出生后6个月内婴儿，40%和75%分别发生于1岁和2岁儿童41ORV感染导致的死亡主要发生在1岁儿童1L2008年至2016年全球RV监测网络(
17、globalrotavirussurveillancenetwork,GRSN)数据显示，国际上疫苗使用之前RVGE的中位年龄为12月龄，而在疫苗使用之后，RVGE的中位年龄为15月龄。在未使用RV疫苗的情况下，RVGE的患儿中：05月龄占18%;611月龄占39%,1223月龄占29%;而RV疫苗接种后，05月龄及611月龄所占比例下降(13%、32%),1223月龄占比上升(36%)42L中国2009年至2016年哨点医院5岁RVGE住院患儿中，年龄分布接近未使用RV疫苗的情况,05月龄占16%,611月龄占37%,1123月龄占38%;MRVGE多见于624月龄儿童43Je2014年全国
18、报告法定传染病其他感染性腹泻病例中，RVGE确诊病例以5岁儿童为主，占RVGE确诊病例总数的92.2%;1岁的婴幼儿占总确诊病例的79.8%,提示Wl岁婴幼儿是RV感染的主要人群44o中国传染病报告数据和哨点监测结果均显示，2岁儿童发病人数多,重症比例高，是RVGE防控的重点人群。由于RVGE重症病例中05月龄所占比例超过15%,因此要有效预防RVGE1应尽早接种RV疫苗。4.4流行季节RVGE全年均可发生。全球各地区RV流行的模式差别较大。在四季分明的地区RV感染主要发生在秋冬季节，但在季节性不明显的热带地区，RV全年流行强度相差不大，不具有明显季节性流行特征。在非洲、南亚和亚洲某些地区，R
19、V的高发季节检出率为31%-48%;低发月份为15%23%;而在北美、欧洲和澳大利亚，RV秋冬季高发月份的检出率为17%-60%,夏季低发月份检出率为4%11%450RV疫苗的使用不仅可显著降低RV流行高峰目可推迟RV流行的高峰季节。美国2006年将RV疫苗纳入NIP后，2007年至2008年的监测数据显示RV季节性流行高峰相较于RV疫苗使用前时间推迟，分别推迟15周和8周46因此RV疫苗的使用可改变RV流行的季节性特征，连续监测十分必要。2008年至2016年中国RV哨点监测显示，中国RV流行具有明显的季节性，RVGE发病人数一般从10月至11月开始增多，12月至次年1月达高峰，高峰月份RV
20、检出率为60%70%;6月至7月为RV流行低发季节，检出率为5%10%;南方流行高峰可晚于北方12个月43tt4.5流行地区RVGE在全球广泛流行。RV检出率有地区性差异。2008年至2016年GRSN监测发现，在尚未将RV疫苗纳入NIP的国家，急性胃肠炎(acutegastroenteritis,AGE)住院患儿中RV检出率为38.0%(95%CI:4.8%73.4%),其中非洲区为38.2%、美洲区37.5%、东地中海区35.7%、欧洲区36.3%、东南亚区37.2%和西太区42.3%;在将RV疫苗纳入NIP的国家，AGE住院患儿中RV检出率下降至23%;纳入疫苗后RV总体检出率相对降低了
21、39.6%(95%CI:35.4%43.8%)(其中非洲地区下降幅度为34.5%(95%CI:27.0%-42.0%),美洲地区为39.6%(95%CI:29.7%49.4%),东地中海地区为26.4%(95%CI:15.0%37.8%),欧洲地区的下降幅度为55.2%(95%CI:43.0%67.4%)42L2009年至2016年中国RV监测网络数据显示，AGE病例中RV总检出率为29%,不同省份AGE住院儿童检出率变化范围较大(10%55%);东部地区检出率(30%)显著低于中西部地区(40%);2012年至2016年5岁AGE病例中RV检出率从40%下降至30%434.6RV流行毒株中国
22、RV监测的数据显示,2012年后中国主要流行的RV毒株为G9P8vG3P8vG1P8G2P4和G4P843,在每个时间段内均未观察到中国不同地区之间存在优势基因型差异口998年至2000年中国5岁儿童腹泻病例中RV流行株主要为Gl型(72.7%),其次为G3型(14.2%)和G2型(12.1%)47,2003年8月至2007年7月G3型变为优势流行株，构成比超过50%4802009年至2010年G3型仍然是中国主要的RV流行毒株，但G1型和G9型的比例增加4302012年至2017年G9P8取代G3P8成为优势毒株，占比达78%,至2018年G9P8占91.56%43o4.7疾病负担2016年
23、全球超过2.58亿5岁儿童感染RV发病率为0.42例/人年重度RVGE发病率为29.4/1OOO人年约18882800例。1990年至2016年，5岁儿童RVGE死亡率下降48.2%,但2016年全球5岁儿童仍因RVGE死亡12.85万例。2016年接种RV疫苗挽救了2.8万名5岁儿童的生命491亚洲2000年至2011年荟萃分析发现，每年5岁儿童RVGE住院率为2.1%o20.0%o,每年导致约14.5万人死亡；每年治疗RVGE总成本（包括直接医疗费用、直接非医疗费用和间接费用）最高的国家是中国（3.65亿美元日本（2.54亿美元）和印度（0.14亿0.72亿美元）50中国农村2011年至2
24、013年以人群为基础的研究显示，北方和南方5岁儿童RVGE年发病率分别为54.7%。和45.6%o51Je基于中国儿童死亡监测网、全国RV监测网数据，采用WHO推荐的死亡估计方法进行估计，2003年至2012年中国5岁儿童因RVGE死亡总计约为53559例,其中92.7%（49649例）的RVGE相关死亡发生在农村；2012年农村5岁儿童RV年死亡率为0.33%o,是城市儿童同期死亡率（0.03%o）的11倍522006年至2007年基于医院的调查显示，华东地区5个海滨城市的RVGE病例门诊诊治费约为40.73美元/次、住院诊治费用为559.48美元/次；估算中国RVGE年就诊300万人，经济
25、负担直接成本约20亿元，总成本约27亿元530RV也可造成院内感染，常发生在336月龄的儿童，也可以造成新生儿和老年人感染54o院内感染的儿童因延长了住院时间，每人额外增加住院费用为5002500美元5415RV疫苗的有效性和安全性5.1RV疫苗目前全球6个上市使用的RV疫苗均为口服减毒活疫苗，其中4个通过WHO预认证，包括RotaTeq（RV5,默沙东公司，2008年预认证IRotarix（RV1,葛兰素史克公司，2009年预认证）Rotavac（BharatBiotech,2018年预认证）和Rotasiil（印度血清研究所,2018年预认证I其中最近完成WHO预认证的2个疫苗Rotava
26、c和Rotasiil仅在印度和巴勒斯坦使用。另外2个疫苗仅在生产国使用(Rotavin-Ml在越南，LLR在中国16个RV疫苗的基本特点55见表1。图片根据Cochrane对截至2018年4月发表文献的综述研究显示56,RotaTeqsRotarix和Rotavac3种疫苗具有良好的安全性，对重度RVGE和所有原因所导致胃肠炎的保护效力良好，且在低死亡率国家的保护效力优于高死亡率国家，未发现RV疫苗接种会增加肠套叠的发病风险表2*图片有研究表明，2006年至2019年全球49个国家在5岁儿童中RVGE住院率降低59%(46%74%)AGE住院率降低36%23%47%),AGE死亡率降低36%(
27、28%-46%)57o在较小年龄组实施RV疫苗接种的低儿童死亡率国家和在RV疫苗覆盖率较高的国家，RVGE住院率降低的幅度较大570在因腹泻住院的5岁儿童中，RV疫苗引入前的平均RV阳性率为40%(28%45%),实施RV疫苗接种4年后平均RV阳性率为20%(20%-20%)570总体上RV疫苗对RVGE所致的住院和死亡产生持续影响571此结果对仍在考虑实施RV疫苗接种推广的国家提供了支持证据。中国截至2020年11月前批准上市使用的RV疫苗包括2018年上市的口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗（RV5）和2001年上市的LLRe此外，兰州生物制品研究所的三价人-羊重配口服减毒活疫苗（LLR3）包
28、含3种人-羊RV重配株，分别为G2、G3、G4血清型，在2012年至2014年完成了11I期临床试验，结果显示对重度RVGE的保护效力良好，且具有较好的安全性58;武汉生物制品研究所的口服六价重配RV活疫苗包含6种人-牛RV重配株，为G1、G2、G3、G4、G8和G9血清型，目前正在进行11I期临床试验。5.2RV55.2.1疫苗简介RV5由来自人-牛（WC3）毒株重配的G1、G2、G3、G4和P1A85种型另URV重配株组成，每剂2mLRV5疫苗说明书接种程序为：接种对象为632周龄婴儿，全程需服用3剂，出生后612周龄口服第1剂,每剂间隔410周第3剂不应晚于32周龄5905.2.2免疫原
29、性在临床试验中，A组RV特异性血清IgA抗体滴度的升高被用作测定RV5免疫原性的指标之一。在接种疫苗前和第3次剂次接种后的26周收集血清，定义抗体效价较基线升高3倍或更高为阳转。试验结果发现，疫苗接种组IgA抗体血清阳转率为93%100%,而安慰剂组血清阳转率为12%20%,2组具有显著性差异590这表明RV5的免疫原性良好。5.2.3保护效力和效果RV疫苗的保护效力最主要是针对RVGE导致的重症和死亡。一般国际上使用2种评分方法作为重度RVGE的判断标准,包括Clark评分17和Vesikari评分11可判断为重度RVGE病例。In期临床试验从疫苗对重度RVGE和对任何程度RVGE保护效力来
30、衡量RV疫苗的效果。RV5上市前在国际上和中国进行的In期临床试验均显示zRV5对重度RVGE有良好的保护效力。在11个国家和地区近70000名婴儿中开展的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，RV5对任何血清型所致重度RVGE的保护效力为98%(95%CL88.3%99.9%)(Clark评分之17)59-60Je对G1G4血清型导致的任何程度RVGE的保护效力为74.0%(95%CL66.8%79.9%)60疫苗对住院和急诊RVGE保护效力分别为：Gl型95.1%(95%CI:91.6%97.1%G2型87.6%(95%CI:098.5%)、G3型93.4%(95%CI:49.4%-99.1%)
31、、G4型89.1%(95%CL52.0%97.5%入G9型100.0%(95%CE67.4%100.0%)和G12型100.0%(95%CL0100.0%)600在中国广西壮族自治区4040名612周龄健康婴儿中的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，该疫苗对预防任何血清型重度RVGE的保护效力为95.5%(95%CI71.9%-99.9%)(Clark评分n17)和78.9%(95%CL59.1%90.1%)(Vesikari评分NIl),预防任何血清型导致的任何程度RVGE的保护效力为69.9%(95%CI:55.2%-80.3%)610针对G9血清型导致的任何程度和重度RVGE的保护效力分别为
32、67.4%(95%QW5.2%81.4%)和883%(95%CI:67.1%97.0%)(Vesikari评分N11)61oRV5于2006年在国外上市后的保护效果研究较多,而RV5在中国于2018年上市，目前缺乏中国上市后保护效果的数据。美国2006年将RV5纳入NIP,RV5疫苗的保护效果分析显示，接种1剂疫苗对预防RVGE住院和急诊的保护效果为69%(95%CI:13%-89%),2剂次为81%(95%CL13%96%),3剂次为88%(95%CL68%96%)621表明接种3剂次保护效果最好，但没有完成完整3剂次接种仍可获得一定程度的早期保护。而且与疫苗引入前(2001年至2006年)
33、相比，疫苗引入后(2007年至2016年)美国接种RV疫苗的04岁儿童RVGE住院风险降低了95%632009年芬兰将RV疫苗纳入NIP后，与2006年至2008年相比,2012年至2014年的RVGE门诊患者和住院治疗者减少90%;此外，RVGE在所有全因腹泻病例中的占比从52%下降至12%64J5在法国布雷斯特和7个郊区开展的上市后注册研究显示,完成RV5免疫程序使RVGE住院的相对危险度降低98%(95%CI:83%100%X650奥地lJ2008年将RV疫苗纳入NIP,1年后儿童RVGE住院率下降75%,并对其他年龄组有一定的间接保护作用，2010年和2011年15岁儿童RVGE住院率
34、分别下降了70%和64%66o日本612周龄健康婴儿接种RV5的研究显示，对任何程度RVGE的保护效果为74.5%(95%CL39.9%90.6%),对中重度RVGE的保护效果为80.2%(95%CL47.4%94.1%),对重度RVGE的保护效果为100.0%(95%CL55.4%100.0%)670RV5在拉丁美洲12个低收入和中高收入国家引入后的研究显示，对重度RVGE的保护效果为74.0%(95%CI69.0%78.0%),对RVGE所致住院的保护效果为73%(95%CL66.0%78.0%)689从已发表的资料看，RV5对于重度RVGE的保护效果好，完成全程接种的保护效果为88%10
35、0%o将RV5纳入NIP且接种率超过70%的国家，接种儿童中RVGE的住院率急诊率均有明显的下降。5-2.4安全性国外In期临床试验69625名受试者在任一剂接种后42d之内，RV5受试者和安慰剂受试者发热（40.9%比43.0%呕吐（12.8%比13.4%腹泻（19.7%比19.1%）和便血（0.6%比0.6%）的发生率均相似，RV5受试者和安慰剂受试者肠套叠发生率（1.7/10000比1.4/10000）差异无统计学意义60表明疫苗安全性良好。中国11I期临床试验4040名婴儿在任何一剂接种30d内，RV5受试者和安慰剂受试者发热（21.84%比22.83%呕吐（2.68%比3.52%X腹
36、泻（20.15%比20.11%）的发生率相似，差异无统计学意义61在第1剂接种后7d内，5.31%（107/2015）的RV5受试者和4.75%（96/2019）的安慰剂受试者报告了腹泻，差异无统计学意义61o疫苗组报告2例肠套叠病例，1例于首剂接种后32d发生，1例于第3剂疫苗接种后53d发生,分析显示与疫苗接种无明显关联性发生率差值为0.10%（95%CL-0.09%0.36%）,P=0.15761I2例病例通过空气灌肠后2d和7d康复【61LRV5无论在国外还是国内的In期临床试验均显示出良好的安全性。常见的不良反应包括发热、腹泻、呕吐等在疫苗组和安慰剂组无差异，并且接种后未发现肠套叠的
37、风险增加60-610RV5的一系列上市后研究对接种后的一般反应和是否增加肠套叠的风险进行评估，不同来源与方法的数据所得结果不尽相同。美国通过疫苗不良事件报告系统（VaccineAdverseEventsReportingSystem,VAERS)和疫苗安全性数据链接(VaccineSafetyDatalink(VSD)进行的上市后安全性监测显示,1400万剂RV5接种后，未发现其他严重不良事件的风险增加，包括便血、脑膜炎、脑炎、癫痫、川崎病、心肌炎或革兰阴性脓毒症风险均未增加69监测数据显示RV5接种后肠套叠的风险没有增加69中国台湾地区RV5上市后，肠套叠总住院率平均为75.1/10万,较上
38、市前更低(OR=0.84,95%CL0.760.92),疫苗上市后614周龄婴儿肠套叠住院率没有增加70L基于美国、德国、以色列、澳大利亚和日本的回顾性队列研究及自身对照病例系列(self-controlledcaseseries,SCCS)研究荟萃分析结果显示，RV5在首剂接种后的17d有增加肠套叠风险的可能，相对风险(RR)为3.459.89,而第2剂和第3剂接种后则不增加肠套叠的风险。第1剂次RV疫苗接种年龄越小(3月龄)，肠套叠增加的风险越低711全球疫苗安全咨询委员会(GACVS在2011年和2013年对RV5安全性进行审核评估显示，总体上RV5接种后发生肠套叠的风险远低于1999年
39、已退市的第一个RV疫苗(Rotashield),确信RV疫苗预防严重腹泻的效益大于潜在的薄弱的肠套叠风险72-73o5.2.5免疫持久性和长期保护效果RV5上市后观察显示其免疫持久性良好。2012年至2013年美国一项病例对照研究观察完成3剂次RV5接种对预防RVGE住院和急诊风险，第1、2、3、4、5年和第6-7年的保护率分别为91%(95%C18%96%X82%(95%CL69%89%88%(95%CL78%93%76%(95%CL51%88%I60%(95%CL16%81%）和69%（95%CL43%84%）74o表明在接种后第7年（7岁年龄组）仍可观察到显著的保护效果，RV5可提供27
40、年的型别特异性保护74.这表明RV5在接种后有效保护持续时间较长，可保护儿童度过RVGE高风险时期。5.3LLR5.3.1疫苗简介LLR由羔羊RV弱毒株G1OP15型接种新生小牛肾细胞，经培养、收获病毒液、加稳定剂后制成，每剂3mLLLR疫苗说明书免疫程序为主要用于2月龄至3岁婴幼儿每年应服1剂次7515-3-2免疫原性对53名儿童接种1剂LLR,采集免疫前和免疫后45周血清，检测G1、G2、G3、G4和Glo型RV中和抗体，结果显示免疫前阴性者的G1、G2、G3、G4、Glo型各型抗体阳转率为63.16%76.47%,抗体N4倍增长率为45.28%60.38%7605.3.3保护效力和效果基
41、于目前已发表文献未见LLR上市前ID期临床试验保护效力的数据，只有对于上市后保护效果的评估。广州市、正定市和北京市进行的3项病例对照研究显示，接种1剂LLR对预防任何程度RVGE的保护效果为35%,对重度RVGE的保护效果为52%88%77-790对于G3型和G9型导致的重度RVGE具有一定的保护效果，分别为52%和40%78-790另外，对广州市一项病例对照研究的进一步分析显示，26月龄和711月龄组接种1剂次LLR的保护率分别为90%和73%,1223月龄接种的保护效果无显著性800这提示早接种LLR的保护效果优于晚接种。关于LLR上市后保护效果的研究比较局限,上述研究显示LLR接种1剂次
42、对于重度RVGE具有一定的保护效果，首剂接种的年龄越小则效果越好。LLR对于G3型和G9型所导致的重度RVGE具有一定的交叉保护作用。5.3.4安全性对广西壮族自治区224月龄儿童LLR服苗组(1506例)和安慰剂组(1583例)完成疫苗安全性临床观察，服苗后72h观察到LLR疫苗组和安慰剂组体温的弱反应发生率分别为5.64%和4.30%,中反应分别为1.13%和0.76%81该结果表明疫苗安全性良好，未见严重不良反应发生率增加。全国疑似预防接种异常反应(adverseeventsfollowingimmunization,AEFI)监测系统显示,2010年至2017年LLR的AEFI报告发生
43、率在8.15/10万剂22.38/10万剂之间82-890其中2014年报告AEFI发生率为17.95/10万剂，严重病例报告发生率为0.04/10万剂，AEFl非严重病例报告发生率为17.91/10万剂，一般反应报告发生率为15.76/10万剂，异常反应报告发生率为1.44/10万剂，在异常反应中过敏性皮疹62例、血小板减少性紫瘢1例和其他疾病1例86目前还缺乏针对LLR是否增加肠套叠风险的系列研究和数据。6RV疫苗免疫策略和免疫程序推荐6.1WHO免疫策略推荐2009年，WHO免疫策略咨询专家组(StrategicAdvisoryGroupofExperts,SAGE)建议将婴儿接种口服R
44、V减毒活疫苗纳入NIP90o2013年，WHO发布的RV疫苗立场文件明确建议所有国家应将RV疫苗纳入NIP,特别是RVGE相关死亡率较高的国家应优先纳入1LWHO建议从6周龄起尽早接种口服RV疫苗，以确保在自然感染发生前获得疫苗保护，不推荐2岁以上儿童接种RV疫苗11WHO推荐口服RV疫苗可与灭活脊髓灰质炎疫苗（IPVX口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPVI无细胞白百破联合疫苗（DTaPX肺炎球菌结合疫苗（PCVX流感嗜血杆菌疫苗（HibI乙型肝炎疫苗（HepB）同时接种1L此策略是提高婴儿出生早期RV疫苗接种及时率的关键。6.2部分国家RV疫苗免疫程序推荐截至2019年9月RV5已在全球126个
45、国家和地区获得上市许可。自2006年以来，全球已有111个国家和地区将RV疫苗（RV5和/或RV1）纳入NIP,占全球总国家或地区数的57%91各国关于RV5的免疫程序推荐略有不同。美国92的免疫程序为2月龄、4月龄、6月龄；德国93为6周龄、2月龄、3月龄；芬兰93为2月龄、3月龄、5月龄；挪威93为1.5月龄、3月龄、5月龄；瑞典93为68周龄、3月龄、5月龄；泰国94为2月龄、4月龄、6月龄；韩国95为2月龄、4月龄、6月龄。国际上推荐RV5可与同期接种的NIP疫苗如IPV、DTaP、PCV、Hib疫苗等同时接种1,41,93Io2009年，美国免疫实践咨询委员会（AdvisoryCom
46、mitteeonImmunizationPractices,ACIP）对RV5推荐作出更新，明确首剂接种年龄为出生后614周6d（说明书中首剂接种年龄612周龄），2剂次间隔之4周（说明书中为2剂间隔410周），最后一剂次不晚于8月龄（说明书中为不晚于32周龄）410建议RV5作为口服减毒活疫苗可与美国NIP同一时间范围内的任何其他疫苗同时接种或任意间隔接种，且无最小接种间隔要求41o此外，推荐使用含抗体血液制品在内的任何血液制品之前、同时或之后的任何时间都可以按照疫苗推荐的时间表接种RV5,因为不会影响RV疫苗全程接种的保护效果41L6.3中国RV疫苗的免疫策略和程序推荐6.3.1RV疫苗免
47、疫策略RV疫苗是预防控制RVGE的最有效手段，应在中国婴幼儿中推广RV疫苗接种。RV疫苗目前属于非NIP疫苗，应当遵守中华人民共和国疫苗管理法及预防接种工作规范国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明非免疫规划疫苗使用指导原则的相关规定，根据自愿和知情同意的原则开展接种。适龄儿童按照本共识所推荐的免疫程序尽早开始接种RV疫苗；按照相关法规或方案要求做好儿童接种RV后的预防接种信息登记、报告和AEFl监测工作；有条件的地区或RV疾病负担较重的地区可尽早将RV疫苗纳入免疫规划。6.3.2免疫程序推荐6.32.1RV5接种年龄为632周龄，全程免疫3齐山首剂接种年龄为出生后612周龄(4290d),每剂次接种间隔时间4周；第3剂不得晚于32周龄(23OCu6.32.2LLR接种年龄为2月龄3岁。每年接种1齐J;首剂应自2月龄起尽早接种。7RV疫苗使用经验及常见问题7.1同时接种7.1.1RV5与其他疫苗同时接种中国广西壮族自治区采用随机对照试验(RCT)的11I期临床试验显示，RV5与三价C)PV(tOPV1DTaP同时接种和任意时间间隔接种后，tOPV、DTaP和RV5的免疫原性和安全性良好
