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1、全球过敏和哮喘欧洲网络食物过敏管理指南要点解读(完整版)摘要食物过敏是许多国家和地区最常见的慢性非感染性疾病之一，2%4%的儿童和成人受食物过敏影响，全球范围内其患病率呈上升趋势。全球过敏和哮喘欧洲网络(GlobalAllergyandAsthmaEuropeanNetwork,GA2LEN)在2022年针对不同年龄患者制定了食物过敏管理的相关建议。现围绕GA2LEN(2022)食物过敏管理指南，对食物过敏管理的建议、良好的临床实践、注意事项、证据空白及研究重点进行解读，以期为临床工作提供参考，提高食物过敏的管理水平。关键词食物过敏;饮食干预;过敏原免疫治疗;生物治疗食物过敏是全球性公共健康问
2、题，患病率呈上升趋势1。食物过敏可累及皮肤、呼吸、消化、心血管及神经等不同器官/系统，严重者可出现致死性严重过敏反应，影响患者及其家庭成员的生活质量，增加疾病经济负m2-4=除目前建议患者规避过敏原的饮食干预外，食物过敏管理的研究中出现了过敏原免疫治疗(allergenimmunotherapy,AIT)和生物治疗等较新的治疗方式。2022年全球过敏和哮喘欧洲网络(GlobalAllergyandAsthmaEuropeanNetwork,GA2LEN)组建多学科工作组，针对主要临床问题(表1)制订了食物过敏的管理建议5o现就GA2LEN(2022)食物过敏管理指南的内容进行解读，以期为临床工
3、作提供参考。1、指南制定的目的和方法GA2LEN(2022)指南旨在为临床医师对已明确诊断为食物过敏患者的管理提供建议。食物过敏的管理需多学科参与，GA2LEN(2022)工作组包括18个国家的儿童和成人过敏学、皮肤病学、初级保健、营养学、心理学、教育学、食品科学和方法学领域的专家以及患者代表。利用AGREEu工具和GRADE分级体系,对截至2021年4月的161项研究进行分析,在权衡利弊、分析可行性及综合专家经验后，提出推荐建议。对于没有足够证据但较为关注的问题，根据专家意见提出良好的临床实践要点。GA2LEN(2022)指南主要关注免疫球蛋白E(IgE)介导的食物过敏，但饮食干预及良好的临
4、床实践也适用于非IgE介导的食物过敏。2、食物过敏管理的建议2.1饮食干预建议1:应避食已明确过敏的食物(有条件的推荐，证据等级低)，仅在医疗专业人员指导下，综合考虑个人状况和危险因素后方可适当进食。综合分析4项关于避免过敏食物的研究后，发现避免食物过敏原能够减少过敏反应的发生，但对患者的生长发育和营养状态存在潜在不良影响6-9o在某些情况下，食物过敏患者也可不完全避食。食物过敏阈值随年龄的增长而增加。牛奶、鸡蛋、小麦和大豆过敏通常会在儿童时期缓解(resolution),而花生、坚果和海鲜过敏在儿童时期缓解率很低或持续存在10-llo需定期(612个月)评估过敏状态，明确食物过敏是否已随年龄
5、增长而缓解。在食品加工或烹饪过程中过敏原三维结构发生改变,致敏性降低12。某些对牛奶或鸡蛋过敏的患者，可耐受烘焙过的牛奶或鸡蛋；花粉食物过敏综合征的患者也可耐受煮熟的水果和蔬菜13-16。任何食物的引入或减少限制均应由专业人员进行个体化评估。建议2:大多数食物过敏婴儿的哺乳期母亲不需要避食（有条件的推荐，证据等级低）。母乳中食物过敏原含量极低，IgE介导食物过敏的婴儿很少对其产生反应17o哺乳期母亲进行饮食回避，对食物过敏婴儿营养状态的影响大于其过敏反应发生的风险。儿童饮食干预需明确过敏食物种类，定期评估生长发育和营养状态，必要时寻求营养师指导。建议3:低致敏性深度水解牛奶配方或氨基酸配方可作
6、为牛奶过敏（0-1岁）婴儿的母乳替代品（有条件的推荐，证据等级中）。牛奶过敏婴儿首选母乳喂养，在母乳不足或无法进行母乳喂养时，医务人员需帮助其选择最佳的母乳替代品。食物过敏患儿深度水解牛奶配方和氨基酸配方的喂养利大于弊。大多数患儿对有记录的低致敏性深度水解牛奶配方耐受良好。对于有明显生长受限、复杂胃肠道食物过敏和嗜酸性粒细胞性食管炎或深度水解牛奶配方喂养时仍有过敏症状的患儿，氨基酸配方喂养是更优的选择。建议4:不推荐使用部分水解牛奶配方或其他哺乳类动物乳汁；且不推荐W6个月的婴儿使用大豆配方（有条件的推荐，证据等级中）。部分水解的牛奶配方和哺乳动物乳汁与牛奶蛋白存在高度交叉反应，会引起过敏反应
7、18-19o大豆等植物配方除具有发生过敏反应的风险外，其所含植酸盐、铝和植物雌激素成分对婴儿的影响尚不清楚20。待患儿1岁后，可根据生长发育和营养状况，考虑添加植物性饮料，补充微量元素。2.2AITGA2LEN(2022)指南中将重度食物过敏定义为具有严重过敏反应风险和/或生存质量严重受损的食物过敏。目前，食物过敏严重程度评分系统具有异质性和多样性，普遍将心血管和下呼吸道症状视为重度表现，皮肤和胃肠道症状视为轻-中度表现21-22。生存质量和疾病负担应与症状评估一同纳入食物过敏严重程度的定义。为解决没有能够被广泛接受的严重程度定义和评估方法的难题，世界过敏组织正在制定食物过敏严重程度的国际化定
8、义和评估标准23。建议5:24岁IgE介导的重度花生过敏患儿可在专科医师指导下进行口服免疫治疗(oralimmunotherapy,OIT)(强推荐，证据等级高。建议6:411岁IgE介导的重度花生过敏患儿也可选择表皮免疫治疗(epicutaneousimmunotherapy,EPIT)(有条件的推荐，证据等级中)。建议7:24岁IgE介导的重度持续性鸡蛋或牛奶过敏患儿可进行OIT(有条件的推荐，证据等级中)。Arr旨在调节过敏的病理生理机制，可用于IgE介导食物过敏的治疗，能够促进免疫耐受、增加反应阈值以及降低严重过敏反应的发生风险24。Arr包括表皮、口服、舌下和皮下4种给药方式。与其他
9、年龄段相比，在24岁食物过敏患儿中进行OlT治疗的研究最多。Meta分析表明，417岁儿童进行OIT后花生过敏的阈值增加，极少出现严重过敏反应;此外，少数患者也会出现对鸡蛋和牛奶形成免疫耐受25。Orr可能对成人IgE介导的食物过敏患者有效，但目前证据不足，无法提出相关建议。虽然也有关于(4岁花生过敏患儿OIT治疗有效性及安全性的随机安慰剂对照研究，但基于证据有效性、克服过敏的潜力以及潜在危害，指南建议在24岁患儿中进行OlT26o使用极少量过敏原的EPIT在提高安全性的同时也能够提高411岁花生过敏患儿对花生的反应阈值。虽然EPIT尚未批准用于临床,但GA2LEN(2022工作组为强调证据的
10、积极性,对EPIT提出推荐建议(证据等级中)。待EPIT获批后，医务人员和患者可根据有效性、安全性和后勤保障能力，选择适合的AIT治疗方式。AIT治疗过程中需关注剂量递增可能带来的不良反应。AIT需在专业中心进行，要求有具备食物过敏相关专业知识的医疗团队、配备全面的抢救复苏设备以及规范完善的抢救操作流程，能够保障AlT的安全进行并能处理严重过敏反应等紧急情况。食物过敏患者AIT的适应证和禁忌证见表2。临床医师在决策时需考虑AlT是否适合患者，能否坚持治疗，能否处理各种不良反应以及选择已获批的过敏原产品。慎重的选择可以避免不必要的治疗。2.3生物治疗GA2LEN(2022)工作组未对艾托奇单抗(
11、Etokimab)和奥马珠单抗(Omalizumab)治疗食物过敏作出支持或反对的建议。生物治疗主要针对IgE介导食物过敏免疫通路上的靶点，也会对同时存在的过敏性疾病产生治疗作用。Omalizumab和Etokimab治疗能够增加花生过敏成人患者的反应阈值37-38o但系统综述结果表明，相关研究数量少、规模小以及异质性强，没有足够的证据对食物过敏患者的单用生物制剂治疗提出建议39。目前，奥马珠单抗已在国内获批用于26岁中-重度过敏性哮喘的治疗，有望成为治疗哮喘合并食物过敏的理想生物制剂40。此外，度普利尤单抗(DUPiIUmab)已在国内获批治疗成人中-重度特应性皮炎，目前正处于食物过敏治疗的
12、23期临床研究(NCT03793608)o3、临床实践要点要点1：进行结构化教育为食物过敏患者及其家庭成员提供结构化的食物过敏管理教育(证据等级极低)。根据年龄和个人需求制定个性化教育内容，包括过敏反应识别、严重程度判断等常规管理和紧急管理内容。教育形式包括提供书面信息、利用心理行为改变策略进行教育和指导、基于人群的教育以及具体操作的实践培训等。患者教育能够提高自我管理的知识和信心41,但也需关注患者教育可能带来的焦虑、过度自信以及自行获取知识或信息质量无法保证等风险42。没有足够证据表明某一种教育形式优于其他，但无论使用何种方式，均应根据患者病史、过敏风险以及所处环境制定个性化的教育内容。要
13、点2:关注青春期患者青春期食物过敏患者发生严重过敏反应的风险增加，需对其进行有效的风险管理和过渡管理(证据等级极低)。食物过敏患者进入青春期后应开始向成人期过渡的管理。在患儿11岁左右可通过提高自我管理的信心开始过渡，有效过渡能够改善疾病控制情况。但过渡具体流程以及有效过渡能否降低严重过敏反应发生风险，尚需进步证实。要点3:优化哮喘控制情况哮喘和食物过敏是致死性严重过敏反应的危险因素43。优化合并食物过敏患者的哮喘控制情况能够减少哮喘急性发作和死亡，降低严重过敏反应发生风险（证据等级极低）。要点4：评估食物过敏风险可根据既往食物过敏的严重程度和过敏阈值评估严重过敏反应发生风险（证据等级极低）。
14、既往发作的严重程度和触发剂量与严重过敏反应之间并不是简单的对应关系，还需考虑运动、病毒感染、非俗体抗炎药的使用、睡眠及饮酒等因素影响44。特异性IgE不能用于预测严重过敏反应的发生。分子过敏学（molecularallergology）可有助于预测严重过敏反应的发生风险。针对2S白蛋白的IgE与树坚果过敏患者严重过敏反应发生风险的增加有关45。脂质转移蛋白敏感增加也可能意味着更高的严重过敏反应的发生风险46。花生过敏原Arah8的单敏化IgE与较低的过敏风险相关，并提示有花粉食物过敏综合征的可能47。4、指南注意事项及证据空白GA2LEN（2022）基于最新且有力的证据提出了较避免饮食更为积极的管理办法。在指南制定过程中，受现有研究限制无法就部分内容提出明确建议。因此,列出了目前的证据空白和未来的研究重点（表4）,以期获得更有针对性的证据。5、总结GA2LEN(2022)食物过敏指南提出了不同于以往指南的更积极的循证推荐意见和临床实践要点，帮助医疗专业人员、患者及其家庭成员进行食物过敏的管理。免疫疗法和生物治疗有可能彻底改变食物过敏患者的生活方式,是后续研究关注的重点。更有针对性的患者教育能够进一步优化食物过敏管理。可靠的生物标志物、标准化的严重程度定义和评估方法有助于食物过敏个性化管理，提高整体管理水平，进而减轻食物过敏日益严重的疾病负担。参考文献略
