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1、糖尿病患者联合应用降糖药合理性与安全性探讨,目 录,联合用药是糖尿病患者血糖管理的最终解决方案合理联合用药应符合的原则联合用药患者离安全达标有多远？阿卡波糖，联合用药患者安全达标的保障,亚洲糖尿病管理调查：中国血糖控制情况,调查了中国30 家三甲医院专科糖尿病中心（N=2702）,7%患者：41.1%,Pan C,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-45,联合用药患者比例达到60,39.3%,Pan C,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-45,单药无法长期有效控制血糖,常规治疗磺脲类/胰岛素治疗,
2、7.4%,8.4%,8.7%,6.6%,7.5%,8.1%,随机化后时间（年）,0 3 6 9 12 15,9876,中位HbA1c（%）,UKPDS 33.Lancet 1998;352:837853,UKPDS 49：联合治疗是糖尿病患者最终解决方案,UKPDS 49.JAMA.1999;281:2005-2012,绝大多数患者需要超过1个降糖药物的治疗,n engl j med.2008;358;24:2630,指南推荐：大部分患者需要联合治疗,Diabetes Care.2009;32:111,绝大多数患者需要,超过1个药物的治疗,目 录,联合用药是糖尿病患者血糖管理的最终解决方案合理
3、联合用药应符合的原则联合用药患者离安全达标有多远？阿卡波糖，联合用药患者安全达标的保障,指南推荐，不同作用机制的降糖药物联合,避免不良反应增加：减少副作用的叠加,增加降糖效果的同时，尽量少增加或不增加副作用，包括低血糖体重增加水钠潴留,促进胰岛素分泌,磺脲类，格列奈类,双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类,增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢,双胍类,延缓碳水化合物的吸收,糖苷酶抑制剂,抑制肝糖的产生和输出,增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢,常用降糖药物的作用机制,肝,脂肪,肌肉,肠,胰腺,双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类,药物根据作用机制的分类和可能的配伍,促进受损胰腺分泌胰岛素,延缓胃肠道碳水化合物的吸收,改善外周组织
4、的胰岛素抵抗,注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类Joslin糖尿病学（14版）,补充胰岛素,目 录,联合用药是糖尿病患者血糖管理的最终解决方案合理联合用药应符合的原则联合用药患者离安全达标有多远？阿卡波糖，联合用药患者安全达标的保障,临床上常见的联合用药问题,忽略相似副作用叠加的现象不考虑患者个体情况的“一刀切”方案特别关注：磺脲双胍增加死亡率？,降糖药物对低血糖、体重和水潴留的影响,当前联合用药中可能存在相似副作用叠加的现象,双胍,磺脲,格列奈,胰岛素,-糖苷酶抑制剂,TZDs,低血糖风险增加体重增加,均增加体液潴留，从而增加心脏负荷
5、,ACCORD研究的启示：单一的治疗方案未必适用于所有患者,强化组增重10 kg的患者比例高于常规组（27.8%vs 14.1%）强化组患者的全因死亡率较常规组提高22%(P=0.04),超重及肥胖患者比例较高,大多数患者接受了多种可增加体重的药物,N Engl J Med 2008;358:2545-59.,阿卡波糖与格列齐特联合胰岛素治疗2型糖尿病比较,目的：比较阿卡波糖与格列齐特联合胰岛素治疗2型糖尿病患者对胰岛素的需求、血脂谱、BMI和控糖疗效的比较方法：纳入40例接受普通胰岛素治疗但无法有效控制血糖的（FPG140mg/dl和PPG200140mg/dl）患者随机分组，分别加用格列齐
6、特和阿卡波糖治疗6个月,Acta Diabetol(1999)36:93-97,胰岛素联用磺脲类显著增加体重,Acta Diabetol(1999)36:93-97,胰岛素联合瑞格列奈或阿卡波糖对肥胖患者的疗效,目的：评估胰岛素联合瑞格列奈或阿卡波糖治疗肥胖2型糖尿病患者的疗效方法：纳入经过OAD联合治疗但FPG7.7mmol/L和HbA1C 9%的肥胖2型糖尿病患者停止之前的治疗后患者被随机分组，分别接受甘精胰岛素+瑞格列奈（n=20），或甘精胰岛素+阿卡波糖（n=18）治疗13周,J Endocrinol Invest.2009 Jan;32(1):69-73.,胰岛素联用格列奈类较拜唐苹
7、显著增加体重和低血糖风险,胰岛素联合瑞格列奈组2例患者发生严重低血糖，而联合拜唐苹组无患者发生严重低血糖,J Endocrinol Invest.2009 Jan;32(1):69-73.,2.94.2,p=0.004,体重变化（kg）,0.83.2,胰岛素与促泌剂联合仍存在争议,尽管临床上促泌剂磺脲类也常被用于与胰岛素联合，但目前仅有格列美脲被美国FDA批准与胰岛素联合应用1胰岛素与促泌剂的作用部位虽然不同，但其结果均为提高体内胰岛素水平2,胰岛素,磺脲类,体重,低血糖,1、Ann Pharmacother 1998;32:1044-52.2、Diabetes Metab Res Rev 2
8、008;24:313.,胰岛素强化治疗患者 随访时距基线的变化(平均 6.1年),*p0.01 与基线相比,#p0.01 与第一个四分之一随访结果相比,第一个四分之一体重增加,第四个四分之一体重增加,Purnell et al.JAMA 1998;280:1406,使用胰岛素的患者体重增加与心血管风险增加有关(data from DCCT),25,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因1,1.Diabetes Care 2006;29:581587.2.Eur Heart J 2007;28:88-136.3.Diabetes Care.2007 Jan;30
9、Suppl 1:S4-S41.,水肿和体重增加加重心衰风险,水肿患者慎用心衰NYHA分级和级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA、级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3,水钠潴留,TZD引起的水钠潴留、体重增加,加重心衰风险,Met+SU是目前最为常用的联合方案,Pan C,et al.Curr Med Res Opin.2009 Jan;25(1):39-45,临床研究显示，双胍联合磺脲可能提高CVD住院和死亡风险,Evans JMM et al.Diabetologia 2006,49:930-6.,荟萃研究证明：磺脲与双胍联用未显著增加全因死亡风险,Diabetes Care,
10、2008，31:16721678,相对危险比（95%CI）,事件数/总数联合治疗 对照组,荟萃研究证明：磺脲与二甲双胍联合显著增加CVD入院和死亡复合终点的危险,Bruno(1999)Oisson(2000)Johnson(2005)Koro(2005)Evans(2006)（A）Evans(2006)（B）Evans(2006)（C）所有,0.25 1.0 4.0,Diabetes Care,2008，31:16721678,目 录,联合用药是糖尿病患者血糖管理的最终解决方案合理的联合用药应符合的原则联合用药患者离安全达标有多远？阿卡波糖，联合用药患者安全达标的保障,拜唐苹作用机制独特：延缓
11、碳水化合物吸收,基于独特的作用机制，拜唐苹可与各类降糖药物联合使用,拜唐苹降低中国2型糖尿病患者HbA1c更有效,HbA1c变化(%),Van de Laar F et al.Diabetes Care 2005;28:154-75。2 Diabet Med.2008 Apr;25(4):435-41.,2.初诊2型糖尿病患者，治疗24周DPP-4抑制剂（100mg/d,bid，n=441）vs拜唐苹（300mg/d，tid，n=220）,1.荟萃分析41项研究，评价拜唐苹单一治疗的死亡率、发病率、血糖控制、胰岛素水平、血脂、体重和副作用,UKPDS：拜唐苹进一步降低不达标患者HbA1c0.5
12、%,UKPDS44,Diabetes Care,1999(22),960-4,基线情况共入选1946例患者，每组各973例，其中14的患者之前用饮食干预，52的患者用单药治疗，34的患者用联合治疗，平均病程8年，平均HbA1c8.7%,胰岛素治疗患者加用拜唐苹的研究,目的：探讨接受胰岛素治疗但血糖不稳定的糖尿病患者加用拜唐苹是否可降低血糖波动方法：纳入了27例接受胰岛素治疗的糖尿病患者（含1型糖尿病患者）在拜唐苹治疗前后持续监测72小时的血糖水平,Ma Yanrong,Ge Jiapu,ADA 2009.,常用的血糖波动评估指标,日间血糖平均绝对差(MODD)：2个连续24小监测期间测定之，其
13、相匹配测定值间的平均绝对差日内平均血糖波动幅度(MAGE)：24小时动态血糖监测期间大于1个SD的为有效波动，MAGE为所有有效波动的平均值夜间低血糖持续时间与幅度,拜唐苹与胰岛素联合降低日内血糖波动幅度,与治疗前相比：P0.001,Ma Yanrong,Ge Jiapu,ADA poster 2009.,121086420,MAGE(mmol/L),治疗前,75 mg 150mg 300mg拜唐苹,5.82,3.99,3.53,3.09,MAGE：血糖波动的幅度,拜唐苹与胰岛素联合降低夜间低血糖风险,Ma Yanrong,Ge Jiapu,ADA poster 2009.,总 结,绝大多数2型糖尿病患者需要联合治疗优化联合降糖方案应符合REACH策略：合理配伍避免不良反应增加拜唐苹联合用药患者安全达标的保障独特的作用机制，可与各类降糖药物联合使用安全性良好，与各类降糖药物联合无后顾之忧与各类降糖药物联合的循证证据充分,THANKS！,
