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1、倡导个体化治疗获得最佳疗效,结直肠癌的传统治疗,诊断相同的患者采取相同的治疗方案的治疗，不仅不能获得疗效的提高，而且会造成医疗资源的浪费，延误最佳治疗时机，甚至给患者带来伤害,张洪伟,同李平,孙力.中国普外基础与临床杂志J.2009(9):689-692.,结直肠癌的个体化治疗,个体化治疗 结直肠癌治疗的必然趋势,潜在的结肠癌疗效预测标志物,Meropol NJ,et al.ASCO 2008,*FDA 认可,KRAS在结直肠癌发病中的作用,当KRAS基因突变时，无论EGFR是否被配体激活，KRAS蛋白（p21Ras）都处于活化状态KRAS突变可见于约40%的结直肠癌患者，发生在早期KRAS突
2、变可能与不良预后有关,Van Cutsem E,Tejpar S.Targ Oncol 2008;3:22325.Van Cutsem E,Khne CH,Hitre E,et al.N Engl J Med 2009;360:140817.Bokemeyer C,Bondarenko I,Makhson A,et alJ Clin Oncol 2009;27:66371.,结直肠癌的潜在疗效预测标记物,KRAS是结直肠癌唯一被认可的疗效预测标记物,NCCN指南推荐mCRC患者应尽早进行KRAS基因状态检测,NCCN指南推荐应尽早检测KRAS基因。一旦患者被确诊为转移性结直肠癌，就应该在进行C
3、EA等常规检查的同时检测KRAS基因的表达状态。,National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v3 2009;colon cancer.Accessed at:http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf,结直肠癌的潜在疗效预测标记物,BRAF突变状态尚不能作为结直肠癌的疗效预测标记物,2010年ASCO GI年会上报道荟萃分析结果显示：BRAF突变状态不能预测爱必妥疗效,Van Cutsem e
4、t al.ASCO GI 2010,#281；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428；C.Kohne et al.ASCO GI 2010,#406,从CRYSTAL、OPUS研究和荟萃分析的结果都可看出，KRAS野生型/BRAF突变型mCRC患者同样也能从爱必妥联合化疗的治疗中获益,NCCN指南指出BRAF预测结直肠癌疗效的作用有待验证,NCCN指南指出BRAF作为抗EFGR治疗疗效的预测标记物的作用尚未定论,National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Onc
5、ology v3 2010;colon cancer.Accessed at:http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/colon.pdf,CRYSTAL OPUS,0,10,20,30,40,50,60,70,57.3,34,39.7,57.3,P0.0001,P=0.0027,KRAS检测,野生型,突变型,通过KRAS检测优化结直肠癌患者的治疗,FOLFIRI,FOLFOX,爱必妥+FOLFIRI,爱必妥+FOLFOX,有效率(%),筛选出占总人群60%的患者，可以获得最佳的治疗效果治疗未经选择的患者群（100%患者）会降低临床疗
6、效并带来部分不必要的毒副反应,Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428,2009WCGIC专家委员会推荐通过KRAS检测实现结直肠癌个体化治疗,患者是否需要或耐受强力治疗？,是 85%,否 15%,KRAS检测,5FU/卡培他滨,未知,野生型,突变型,化疗+贝伐单抗,化疗+爱必妥,化疗+贝伐单抗,2009 WCGIC,通过个体化治疗爱必妥能显著提高KRAS野生型患者的客观有效率,通过个体化治疗，从治疗人群中筛选出KRAS野生型患者，接受爱必妥联合化疗方案的治疗，获得的有效率超过50%,Van Cut
7、sem et al.ASCO GI 2010,#281；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428；Booth C.J Clin Oncol.2008;26(28):4693-4；Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-42.,FOLFOX-4+爱必妥,爱必妥治疗能够提高KRAS野生型患者肿瘤缩小程度最佳靶病灶变化率达13.9%,Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281,FOLFIRI+爱必妥(KRAS野生型),FOLFIRI(KRAS 野
8、生型),FOLFOX/Xelox,FOLFOX/Xelox+贝伐单抗,IFL,IFL+贝伐单抗,FOLFOX+爱必妥(KRAS野生型),FOLFOX(KRAS野生型),P=0.0094,P=0.0769,通过个体化治疗爱必妥能为KRAS野生型患者提供显著生存获益,Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428；Booth C.J Clin Oncol.2008;26(28):4693-4；Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.N Engl J Med.2004;
9、350(23):2335-42.,CYRSTAL 期临床研究,OPUS 期临床研究,NO 16966 期临床研究,AVF 2107g期临床研究,PFS率,爱必妥+FOLFOX-4,FOLFOX-4,疾病进展风险降低43%,时间（月）,P=0.0064HR=0.567,PFS率,时间（月）,P=0.0012HR=0.696,爱必妥联合当前的标准化疗方案一线治疗能显著降低KRAS野生型患者的疾病进展风险,Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428,通过KRAS检测进行个体化治疗 更多患者获益,*CRYSTA
10、L*AVF2107g,1,000名mCRC患者接受一线治疗,（未经KRAS基因筛选的患者）*未进行KRAS检测,450名患者有效,1,000名mCRC患者接受一线治疗,（个体化治疗）*进行KRAS检测,*伊立替康为基础化疗+爱必妥;ORR：57%,522 名患者有效,60%KRAS野生型,40%KRAS突变型,342 名患者有效,180名患者有效,*伊立替康为基础化疗+贝伐单抗；ORR：45%,*伊立替康为基础化疗+贝伐单抗；ORR：45%,*伊立替康为基础化疗+爱必妥;ORR：47%(ITT),100%接受爱必妥治疗,100%贝伐单抗治疗,470名患者有效,+72 名获益,+52名获益,1,
11、000名mCRC患者接受一线治疗,联合以伊立替康为基础的化疗方案,Hurwitz H,Fehrenbacher L,Novotny W,et al.N Engl J Med.2004;350(23):2335-42;Van Cutsem et al.ASCO GI 2010,#281,*OPUS*NO16966,通过KRAS检测进行个体化治疗 更多患者获益,联合以奥沙利铂为基础的化疗方案,494 名患者有效,152 名患者有效,*奥沙利铂为基础化疗+贝伐单抗;ORR:38%,380名患者有效,1,000名mCRC 患者接受一线治疗,*奥沙利铂为基础化疗+爱必妥;ORR:57%,60%KRAS野
12、生型,40%KRAS突变型,342 名患者有效,*奥沙利铂为基础化疗+贝伐单抗;ORR:38%,*奥沙利铂为基础化疗+爱必妥;ORR:46%(ITT),100%爱必妥治疗,100%贝伐单抗治疗,460 名患者有效,+114 名获益,+34名获益,1,000名mCRC患者接受一线治疗,1,000名mCRC患者接受一线治疗,（未经KRAS基因筛选的患者）*未进行KRAS检测,（个体化治疗）*进行KRAS检测,Booth C.J Clin Oncol.2008;26(28):4693-4；Bokemeyer et al.ASCO GI 2010,#428,结 论,个体化治疗是结直肠癌治疗的必然趋势K
13、RAS是结直肠癌中唯一被认可的疗效预测因子，通过KRAS检测可以实现结直肠癌的个体化治疗NCCN指南指出BRAF作为结直肠癌疗效预测标记物的作用尚未定论通过个体化治疗，爱必妥能为KRAS野生型mCRC患者提供卓越的疗效，包括：提供长达23.5个月的中位生存获益，疾病进展风险降低达43%，有效率达57.3%,问题,是结直肠癌治疗的必然趋势 是结直肠癌唯一被认可的疗效预测标记物 尚不能作为结直肠癌的疗效预测标记物通过个体化治疗，爱必妥能显著提高KRAS野生型mCRC患者的客观有效率，最高达%通过个体化治疗，爱必妥能显著延长KRAS野生型mCRC患者的中位总生存，最长达 个月通过个体化治疗，爱必妥能显著降低KRAS野生型mCRC患者的疾病进展风险，高达%,
