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1、微粉学,Micromeritics,2,本章要求,掌握粉体粒径及分布、密度、孔隙率、流动性、吸湿性的表示方法与测定方法掌握散剂中粉碎、过筛和混合的方法与设备熟悉颗粒剂制备的流程了解粉体形态、比表面积、填充性、压缩性的表示方法与测定方法了解散剂的定义、特点和分类了解散剂和颗粒剂的质量检查,微粉学,3,一、固体制剂的相关基础知识,固体制剂占临床所用制剂70-80%散剂是其它固体剂型的基础特点是设备多、操作步骤多，影响因素多,微粉学,4,（一）微粉学（Micromeritics）,研究粉体的基本性质及应用的科学，也称粉体学粉 体即无数个固体粒子的集合体一般在1 m-10mm范围小于100 m叫粉，大
2、于100 m叫粒具有流动性、可压性、抗变形性等：第四种物态？,微粉学,5,粒径与粒径分布 size and distribution,粒径的表示方法几何学径：长径、短径、定向径（同一方向接线、等分）等价径（面积、体积、外接圆）等,微粉学,6,粒径与粒径分布(size and distribution),粒径的表示方法筛分径：细孔通过相当径（上下筛孔的平均值）有效径：Stocks径（沉降速度等价径）比表面积径：从比表面积计算（-等价径）只能求平均值，不能给出分布平均粒径：平均径（算数-、几何-、重量-、体积-）中位径（累积中间值）众数径（频率最高粒子的直径）,微粉学,7,粒径与粒径分布(size
3、 and distribution),粒度分布的表示方法频率分布：粒径-频率%（质量%、数量%）,微粉学,8,粒径与粒径分布(size and distribution),测定粒径的意义 粒子的大小决定溶出的快慢、沉降的速度;粒径分布不均匀容易分层，混合不均，含量差异；粒子大小与分布与流动性相关。,微粉学,9,粒径与粒径分布(size and distribution),粒径的测定方法 测定范围m 光学/电子显微镜：几何学径 0.5-/0.001-筛分法：几何学径 40沉降法：沉降速度等价径 0.5-200电感应法：体积等价径 1-600激光散射法：体积等价径 0.0006-光阻法：体积等价径
4、（低浓度）气体透过/吸咐法：比表面积径 1-100/0.03-1,微粉学,10,粒径与粒径分布(size and distribution),微粉学,11,粒子形态（Particle shape）,球形、立方形、片状、柱状、鳞状、棒状、针状、块状、纤维状等;影响到粒子的混合、粉碎、过筛、沉降等形态表示方法shape index（形态指数）:degree of sphericility（球形度,D2/L）degree of circularity（圆形度）shape factor（形状系数）:体积-（V/D3）、表面积-(S/D2)、比表面积-coefficient of rugosity（皱度
5、系数）,微粉学,12,粒子的比表面积（Specific surface area）,表示方法：体积比表面积（单位体积粉体的表面积）重量比表面积（单位重量粉体的表面积）测定意义：与固体粒子的表面吸附能力关系很大测定方法：气体吸咐法、气体透过法,微粉学,13,粉体的密度与孔隙率（Density and porosity）,粉体的密度:=W/V与可压性、流动性、填充性等有关三种V真容积Vt:无任何孔隙的容积(粒子本身容积)粒容积Vg:无粒间空隙容积(内孔隙+粒子本身V)堆容积V:颗粒间空隙+内孔隙+粒子本身容积测定方法：分别为氮气置换法、液体（汞）置换法、量筒振动法高压密度、轻质、重质,微粉学,14
6、,粉体的密度与孔隙率,三种密度 真密度(true density):t=W/Vt粒密度(granule density):g=W/Vg堆密度(bulk density):b=W/V粉体的孔隙率(Porosity):孔隙容积占粉体总容积的比例,微粉学,15,粉体的密度与孔隙率,三种孔隙率内=(Vg-Vt)/Vg=1-g/t间=(V-Vg)/V=1-b/g总=(V-Vt)/V=1-b/t与流动性有关,疏松，流动性差，分装准确性差 与可压性有关；与填充性有关；,微粉学,16,粉体的流动性与填充性,粉体的流动性(flowability)影响因素包括：粒子大小（200 m），形状，含水量，电荷，助流剂等
7、休止角(angle of repose):粉体自由堆积成的锥形体的斜面与水平面的最大夹角测定方法：休止角越小，流动性越好；一般30C很好，一般40C可满足生产需要,微粉学,17,粉体的流动性与填充性,休止角测定方法,微粉学,18,粉体的流动性与填充性,流速(flow velocity):单位时间内从一定孔径中流出的速度测定方法：流速越大，流动性越好,微粉学,19,粉体的流动性与填充性,微粉学,20,粉体的流动性与填充性,压缩度(Compressibility)：卡氏系数测定方法：C=(f-0)/f)100%C=(1-0/f)100%(f轻敲密度/0松密度)C越大，可压缩性越好，粉未越松,流动性
8、越差,填充性差20%以下，流动性好，以上变差，40%以上，极差,微粉学,21,粉体的流动性与填充性,粉体的填充性松比容:单位重量粉体的体积=V/W 堆密度:单位体积粉体的重量=W/V孔隙率：孔隙容积占粉体总容积的比例=(V-Vt)/V孔隙比：孔隙容积占粉体真容积的比例 e=(V-Vt)/Vt填充率：粉体真容积与堆容积的比 g=Vt/V=1-如空隙率占20%，填充率就是80%,微粉学,22,粉体的可压性,Heckel方程:In1/(1-h0/h)=(1/PY)P+A测定方法:不同压片压力(P)下压缩物的厚度(h)以及最大压片压力下的压缩物厚度(h0)。Py:屈服压力(Yield pressure
9、)或称屈张压力是粉体塑性大小的指标,PY小表示塑性较好,容易压缩成形,微粉学,23,粉体的可压性,抗张强度 tensile strength T=2P/(DL)测定方法:取一定量的待测粉末,选用固定直径平冲,在固定压力下压片。测定压缩物的硬度(P),直径(D)和厚度(L)反映粉体受压后变形的趋势,越大变形性越强;压力越大,压得厚度越小,T越大润滑敏感率 lubricant sensitivity ratio,LSR LSR=1-T/T0T0表示不含润滑剂时的抗张强度;T表示含润滑剂时的抗张强度。LSR越大,T/T0越小，T越小，润滑剂降低抗张强度的能力越强，粉体对此润滑剂的润滑敏感率越高,微粉
10、学,24,固体药物的吸湿,吸湿 Moisture absorption,hydroscopic 定义：固体药物表面吸附水分子的现象 原因：空气水蒸气分压药粉饱和水蒸气分压 相反，发生风化1.临界相对湿度(Critical relative humidity,CRH)药物吸湿性急剧增加时所对应的相对湿度水溶性药物有特定的CRH，难溶性药物无CRH高，药物吸湿性差,微粉学,25,固体药物的吸湿,水溶性药物混合物的吸湿性符合Elder假设CRHAB=CRHACRHB难溶性药物混合物吸湿量有加和性固体的润湿性接触角的测定,微粉学,26,固体制剂的溶出 Dissolution,NoyesWhitney方
11、程：dC/dt=KS(Cs-C)K=D/Vh可简化：dC/dt=KSCs,微粉学,27,散剂 Powders,(一)散剂的基本概念1.散剂与其它固体制剂的关系,散剂,药物,粉碎,过筛,混合,压片,制粒,辅料,散剂,胶囊剂,颗粒剂,片剂,片剂,颗粒,粉未,溶液,生物膜,血管,崩解,崩解,溶出,溶出,扩散,吸收,28,散剂 Powders,(一)散剂的基本概念2.散剂的定义与分类定义：系是指药物与适宜辅料经粉碎、均匀混合而成的干燥粉末状制剂 分类：内服、局部；单方、复方；单剂量、多剂量；浸膏、泡腾、中药散剂等；皮肤用叫撒粉/撒布粉3.对散剂的要求内服散剂应为细粉，局部用散剂应为极细粉散剂应干燥、松
12、散、混合均匀、色泽一致 用于深部组织创伤或损伤皮肤的散剂应无菌 散剂中可含有或不含辅料，内服散剂的辅料有矫味剂、芳香剂、着色剂等,散剂,29,散剂的基本概念,4.散剂的特点比表面积大，易分散，奏效快制法简单，容易分剂量便于小儿服用散剂不含液体，比较稳定外用时，覆盖面积大对外伤可起到保护、吸收分泌物、促进凝血和愈合的作用剂量大时，不如丸剂、片剂便于服用腐蚀性较强、易挥发、对光、湿、热不稳定的药一般不宜制成散剂,散剂,30,(二)散剂的制备,散剂制备流程物料粉碎过筛混合分剂量质量检查包装成品 用于有创伤、溃疡面散剂，应在清洁避菌环境下操作,散剂,31,散剂的制备,1.粉碎(Crushing)粉碎的
13、目的粒径减小，比表面增加，提高生物利用度 调节药粉流动性、改善混合均匀性、降低药粉对创面的机械刺激性 加速药材中有效成分浸出便于进一步制成各种剂型(混悬剂、散剂、片剂、胶囊剂等)粉碎的要求：哪些需要细粉，哪些不需要,散剂,32,散剂的制备,粉碎的原理粉碎过程一般是利用机械力部分破坏物质分子间的内聚力，使药物颗粒变小，表面积增加，即机械能转变成表面能的过程,33,散剂的制备,粉碎的方法单独粉碎：一般药物、氧化性、还原性药物、贵重药物、刺激性药物等混合粉碎：性质及硬度相似者、粘性药物干法粉碎：一般药物(水分5%脆性增加)湿法粉碎：贵重、毒剧、难溶、质硬药物(高效，无尘，粉细)加液研磨法、水飞法 例
14、子:朱砂、炉甘石、滑石 低温粉碎 适用：常温下发粘、难粉碎物料 原理：低温时脆性增加,散剂,34,散剂的制备,微粒结晶法 Crystallization 系将药物的过饱和溶液在急速搅拌下骤然降温，快速结晶制得微粉 或转化溶剂而得微粉。所得粒度也可以比较小 粉碎器械 Machinery 研钵、球磨机、流能磨、万能粉碎机研 钵 Mortar/Muller/Grind 材料：瓷、玻璃、玛瑙、金属制造特点：手工操作，实验室多用注意点：加量1/4体积，杵棒起点和方向,散剂,35,散剂的制备,球磨机(Ball mill)构成：不锈钢、瓷圆柱筒+钢球、瓷球原理：电动机带动圆柱筒转动，圆球运动产生撞击、研磨，
15、使药物粉碎 特点：结构简单，密封，粉尘少；可用于毒剧、贵重、吸湿性、刺激性、易氧化药、无菌产品；可干法或湿法,散剂,36,散剂的制备,流能磨(Fluid-energy mill)原理：高压气流使颗粒之间、颗粒与室壁之间碰撞、摩擦 结构：似空心轮胎，由喷嘴、粉碎室、分级器、送料器待构成特点：温度较低；粉碎与分级同时完成；可得5m以下均匀的极细粉末,散剂,37,散剂的制备,冲击式粉碎机(Impact mill)#结构：旋转盘+钢齿；固定盘+钢齿；筛网旋转轴+锤头+筛网原理：剪切、撞击；通过筛网 特点：可适用于脆性、韧性物料，应用广泛,散剂,38,散剂的制备,2.筛分(Sieving,sieve)粉
16、碎后的药物借助筛网将粗粉与细粉进行分离的操作，又称为筛分法 筛的种类筛的分等：药筛：按筛孔大小(号)工业筛：按每英寸（25.4mm）所含筛孔数目(目)制法：模压筛、纺织筛筛线：金属(铜、镀锌、不锈钢)、尼龙,散剂,39,散剂的制备,粉末的分等标准最粗粉全通过一号筛（10目），通过三号筛不超过20%粗粉全通过二号筛（20目），通过四号筛不超过40%中粉全通过四号筛（65目），通过五号筛不超过60%细粉全通过五号筛（80目），通过六号筛不少于95%最细粉全通过六号筛（100目），通过七号筛不少于95%极细粉全通过八号筛（150目），通过九号筛（200目）不少于95%,40,散剂的制备,过筛注意事项
17、（1）不断振动（2）粉末应干燥（3）控制进料量、物料过筛速度（4）防止粉尘飞扬（5）粉碎、过筛联动化,散剂,41,散剂的制备,过筛的器械手摇筛操作：取所需要号数的筛套在接受器上，上面加盖，用手摇动过筛特点：适于小量、毒药、刺激性、质轻药粉；亦用于粒度分布测定；应密闭，避免细粉飞扬电动筛 振动筛粉机(偏心轮)悬挂式偏重筛粉机电磁簸动筛粉机,散剂,42,散剂的制备,3.混合(Mixing)使药物各组分在散剂中分散均匀，色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效 混合方法搅拌混合、翻转混合研磨混合过筛混合混合机理:对流混合、剪切混合、扩散混合影响因素：粉体、设备、操作条件,散剂,43,散剂的制备,混合器
18、械混合筒槽形混合机双螺旋锥形混合机,散剂,44,散剂的制备,混合的一般原则组分的比例量：等量递加法/加液分散法毒剧贵重药 倍散 10、100、1000倍散；剂量小倍数高；稀释剂和色素 影响因素组分的堆密度混合器械的吸附性含液体或结晶水的药物药物的吸湿性颗粒的形状 粉末的带电性（抗静电剂）低共熔现象,45,散剂的制备与质检,4.分剂量(分装)Subpackage 目测法 重量法 容量法(三)散剂的质量检查(QC)粒度（筛分法）、外观均匀度（5cm2）、干燥失重（105C）、装量差异（单剂量包装）、装量（最低装量）、无菌（烧伤等）、微生物限度,46,散剂的举例,1.痱子粉处方滑石粉 677g 水杨
19、酸 14g氧化锌 60g 硼酸 85g 升华硫 40g 麝香草酚 6g薄荷脑 6g 薄荷油 6g樟脑 6g 淀粉 100g,散剂,制法将薄荷脑、麝香草酚和樟脑研磨形成低共熔物，与薄荷油混匀 将水杨酸、硼酸、升华硫、氧化锌、淀粉、滑石粉共置于球磨机中混合粉碎成细粉，过100120目筛 将此细粉置混合筒内，喷入含有薄荷油的上述低共熔物，混匀过筛即得 用途本品有吸湿、止痒及收敛作用，适用于汗疹、痱子等,47,散剂的举例,硫酸阿托品散(1000)处方 硫酸阿托品 1.00g 1%胭脂红乳糖 0.5g 乳糖 998.5g制法 研磨乳糖使研钵内壁饱和后倾出 将硫酸阿托品和胭脂红乳糖置于研钵中研磨均匀 再按
20、等量递加法逐渐加入所需要的乳糖，充分研匀，待全部色泽均匀即得,用途胆碱受体阻断药。解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，扩大瞳孔，用于胃肠道、肾、胆绞痛等。注释1%胭脂红乳糖的制备方法：取胭脂红于研钵中，加90%乙醇1020ml，搅拌再加入少量的乳糖研磨均匀，至全部乳糖加入并混和均匀于5060C干燥，过筛即得,48,散剂的举例,散剂,制霉菌素：抗微生物药物/抗真菌药,49,颗粒剂（granules）,(一)颗粒剂的定义药物与适宜的辅料制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂粉末状、细粒状称为细粒剂(二)颗粒剂的分类可溶性颗粒剂、混悬性颗粒剂、泡腾颗粒剂、肠溶颗粒剂、缓释颗粒剂、控释颗粒剂(三)颗粒剂的特点飞
21、散性、附着性、聚结性均较小流动性好，有利于分剂量服用方便中药颗粒剂是汤剂、浸膏剂的创新,50,颗粒剂的制备,(四)颗粒剂的制备粉碎过筛混合制软材制粒干燥整粒分级分剂量包装制软材：系将药物与辅料等混合后，加入粘合剂溶液或润湿剂进行混合制成软材。制粒：颗粒剂常采用挤出制粒法。干燥：常采用烘箱加热法、真空干燥和流化床干燥等。整粒与分级：分剂量与包装:,颗粒剂,51,颗粒剂的质量检查,(五)颗粒剂的质量检查粒度（筛分法）、干燥失重（105C）、溶化性（可溶性颗粒；泡腾颗粒）、装量差异（单剂量包装）、装量（最低装量）泡腾颗粒：6袋，15-25C的200ml，5分种内完全分散或溶解可溶性颗粒:10g,热水
22、200ml，搅拌5分种，全部溶化或轻微浑浊，不得有异物,颗粒剂,52,颗粒剂举例,1复方维生素B颗粒剂（1000 g）处方 盐酸硫胺 1.2g 核黄素 0.24g 盐酸吡多辛 0.36g 烟酰胺 1.20g 泛酸钙 0.24g 苯甲酸钠 4.0g 枸橼酸 2.0g 橙皮酊 20ml 糖粉 986g 水 适量,制法核黄素与糖粉混合粉碎3次，过80目筛盐酸硫胺、烟酰胺与上述粉末混匀其它成分溶于水作为润湿剂制粒，60-65C干燥，整粒，分级，包装即得,53,颗粒剂举例,布洛芬泡腾颗粒剂（100袋）处方 布洛芬 60g 交联CMC钠 3g PVP 1g 糖精钠 2.5g 无水碳酸钠 15g 橘子香料
23、14g MCC 15g 蔗糖粉 350g 苹果酸 165g 碳酸氢钠 50g SDS 0.3g 异丙醇 适量,颗粒剂,制法 布洛芬、交联CMC钠、MCC、蔗糖粉、苹果酸混匀，过筛，与糖精钠混匀PVP异丙醇溶液用于制粒颗粒干燥，过30目筛，与其余成分混匀分装入透水性差的包装袋中,54,颗粒剂举例,颗粒剂,盐酸雷尼替丁格兰素,55,思考题,颗粒剂,研究粉体学有什么意义？粉体粒径及分布的表示方法与测定方法是什么?粉体的密度和孔隙率如何表示与测定?粉体流动性的指标是什么?如何测定?如何测定CRH,水溶性与难溶性药物的吸湿性有何不同?粉碎有哪些方式?各种粉碎设备的特点是什么?散剂混合的原则是什么?微量组分如何才能混合均匀?散剂与颗粒剂的质量检查有什么异同?,
