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1、,他汀类药物的临床应用,浦晓东,福建省立医院福建省心研所,冠心病是多种危险因素所致的慢性进展性疾病冠心病的危险因素包括二大类 不可控制性 年龄、性别、家族史、基因 可控制性 吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖,一、他汀类药物在心血管病防治中的地位,相关性强 相对危险度RR2有剂量效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同研究中结论一致真正源于人体试验,血脂异常特别是LDLC升高是AS最主要的危险因素,冠心病诸多危险因素中，目前只证实TC升高符合上述6点TC升高是冠心病最重要的危险因素1841 Vogel证实AS斑块中存在TC1907 俄罗斯病理学家首次提出，TC与AS 直接相关1913 首次证实给
2、兔喂TC可在短时间内产 生AS,胆固醇与冠心病相关性流行病学研究,10年冠心病死亡率(死亡数/1000),血清胆固醇(mg/dl),总胆固醇水平减少1%冠心病危险性减少2%,每1000人中冠心病发病数,血清胆固醇(mg/dl),Framingham 研究(n=5,209),多重危险因素干预试验(MRFIT)(n=361,662),204,205-234,235-264,265-294,295,150,200,250,300,0,5040302010,总胆固醇水平升高1%冠心病危险性增加2%,7个国家男性TC水平和总死亡率的关系,0,5,10,15,20,25,30,35,血清 TC mmol/
3、L(mg/dL),冠心病死亡率(%),北欧,南欧，地中海地区,美国,塞尔维亚,南欧，内陆地区,日本,2.60(100),3.25(125),3.90(150),4.50(175),5.15(200),5.80(225),6.45(250),7.10(275),7.75(300),8.40(325),9.05(350),Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries,the USA and Japan.Verschuren WM et al.JAMA 1995;274:1
4、31136.,冠心病死亡率变化的主要原因是胆固醇水平的增高,危险因素的增加胆固醇 77糖尿病 19BMI 4吸烟 1治疗改善减少的死亡AMI治疗 41二级预防 20心衰 10心绞痛：CABG&PTCA 2降压治疗 24,Circulation 2004 110:1236-1244,1984,1999,-IMPACT Model分析,降脂治疗可以减少冠心病的发病率和死亡率降脂治疗长期是未得到肯定的灰色区域1987年第一种他汀问世，标志着降脂治疗一个新时代的开始,WOS:NEJM 1995;333:1301-1307CARE:NEJM 1996;335:1001-1009LIPID:NEJM 19
5、98;339:1349-13574S:Lancet 1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA 1998;279:1615-1622,CAREn=4,159TC 5.4 mmol/l,LIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/l,WOSn=6,595 TC 7.0 mmol/l,4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l,冠心病+胆固醇高,冠心病+胆固醇 不高,无冠心病胆固醇高,TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l,无冠心病胆固醇不高,他汀类主要临床试验,（北欧辛伐他汀生存研究）,人，岁心绞痛或患者，.mmol/l，辛伐他汀mg/d(63%)，mg
6、(37%)随访.年，5.2.mmol/L，。所有A死亡，所有心血管死亡，p0.0001。a、自杀、创伤未见增高。,冠心病防治史上具有里程碑意义的项大规模临床试验均有下列突出特征：、应用他汀类降脂药物；、观察人数多，追踪时间长；、治疗后和降低明显；、冠心病死亡率和致残率显著下降；、未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。,他汀对TC/LDLC不高而有危险因素的人同样提供保护（HPS、ASCOT）对ACS应用他汀积极降TC可以减少心肌缺血（MIRACL、PROVETI）他汀对不同类型的患者 老年人（PROPER、FAME、SAGE）糖尿病（ASPEN、CATRDS）肾病患者（ACERT、4D
7、）,采用不同对照与安慰剂对比 不同他汀之间对比（IDEAL）同一种他汀不同大小剂量对比（TNT）运用不同技术评估（生化、冠脉造影、IVUS、MRI）他汀类药物拥有最多的循证医学证据降脂治疗进入了他汀时代,“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病者要充分应用这类药物”。（美国心脏病杂志主编Roberts教授）LDLC是否越低越好？100mg/dl(2.6mmol/L）70mg/dl(1.81mmol/L)大剂量他汀安全性如何？,二、他汀类药物简介,常用调脂药物可分为5大类他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）贝特类（苯氧芳酸类、安妥明、非诺 贝特、吉非罗奇）
8、烟酸类（烟酸肌醇、阿西莫司）胆固醇吸收抑制剂（Ezetimibe 依折麦布）其他（普鲁布考、潘特生、鱼油制剂、中草药）,他汀类降脂的作用机理,竞争性抑制细胞内TC合成早期过程中限速酶的活性上调细胞表面LDL-受体，加速血浆LDL的分解代谢抑制VLDL的合成升高HDL-C,洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀 Simvastatin普伐他汀 Pravastatin氟伐他汀 Fluvastatin阿托伐他汀 Atrovastatin瑞舒伐他汀 Rosavastatin 血脂康 含有多种天然他汀（洛伐他汀），可使TC23，LDL-C 28.5，TG 36.5，HDL-C 19.6%,不同他汀可以L
9、DL-C 18 55HDL-C 5 45%TG 7 30,他汀和LDL-C的降低,他汀剂量每增加一倍，降脂幅度增减6%CONCLUSION:最大获益的67%，是由基础剂量获得的,Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239,他汀类降低TC和LDL-C与剂量呈正相关，但不是直线关系 剂量增加一倍，降脂疗效仅在原有 基础上降低6各种他汀类药物的降脂效力和临床标准剂量是不相同的,表1 他汀降低LDL-C水平3040所需剂量（标准剂量）,三、他汀类药物临床应用进展,（一）、强化降脂1、首先要明确需要强化降脂的人 冠心病患者：发生过MI的糖尿病病人，腹主动脉
10、瘤者，有症状的颈动脉硬化，脑卒 中患者，周围动脉病、吸烟、血脂 高而年龄55岁的男性等。极高危患者：发生过MI的糖尿病病人出现ACS或 发生过MI而高血压、吸烟等危险因 素持续得不到纠正的病人。,强化降脂,2、降脂达标 LDL-C达标 一般血脂增高 3040 高危患者 100mg/dl 极高危患者 70mg/dl 强化降脂任重而道远 美国达标率38、欧洲42、中国仅为26.5 不能片面追求疗效而过度增大剂量,关于联合用药,目的：减小剂量，降低毒性，增强疗效（协同作用）；对象：严重血脂异常，尤其严重混合型血脂异常；警惕：毒性增加，引发致命的横纹肌溶解症。,国内主流化方向,首选单药治疗联合用药应十
11、分慎重，考虑疗效与风险 他汀贝特 他汀TC吸收抑制剂必须联合用药时，应从小剂量开始、缜密观察临床反应及 监测安全指标（CK、肝酶）ALT3倍正常上限、CK大于5倍正常上限应考虑减量或停药,（二）、从降脂达标到逆转斑块,REVERSAL研究 首次用IVUS定量观察阿托伐他汀80mg/d对粥样斑块的作用，18周后LDL-C 46.3，可有效延缓、甚至停止粥样斑块发展。,EEM Area20.7 mm2,管腔面积7.7 mm2,斑块截面面积13.0 mm2,EEM Area17.1 mm2,管腔面积9.8 mm2,斑块截面面积7.4 mm2,基线时IVUS检查结果,阿托伐他汀治疗18个月后IVUS检
12、查结果,REVERSAL的IVUS显示：强化降脂后斑块逆转,ESTABLISH试验设计,常规治疗组：降脂饮食为主（如LDL-C150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂,强化降脂组：立普妥20mg,入选患者：ACS患者 PCI后,70患者,6个月,IVUS,主要终点:通过IVUS测定病变血管非 PCI部位斑块体积变化的百分数,IVUS,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,对照组（降脂饮食为主）动脉粥样硬化斑块仍在进展,基线7.6mm26.2mm294.8mm3,6个月后9.0mm23.9mm299.4mm3,斑块体积94.8mm3,斑块体积99
13、.4mm3,斑块面积7.6mm2,斑块面积9.0mm2,立普妥20mg/天逆转亚洲ACS患者动脉粥样硬化斑块,基线8.6mm210.0mm284.1mm3,6个月后6.4mm210.5mm260.9mm3,斑块体积84.1mm3,斑块体积60.9mm3,斑块面积8.6mm2,斑块面积6.4mm2,ASTEROID研究,ASTEROID 研究采用血管内超声(IVUS)评价瑞舒伐他汀(可定)对冠状动脉疾病(CAD)患者中动脉粥样硬化病变的影响该试验研究了瑞舒伐他汀是否可以使冠状动脉粥样病变体积减退,ASTEROID 研究设计,IVUS 测定的动脉粥样硬化病变面积,EEM=外弹力膜,通过外弹力膜（E
14、EM）及管腔界面的精确面积测定法 来计算动脉粥样硬化病变横截面面积,图像由 Cleveland 临床血管内超声中心实验室授权,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,采用 IVUS 来评估疗效,(EEMCSA 管腔CSA)患者的导管回撤过程中横截面数,校正的*动脉粥样硬化病变总体积,=,所有患者横截面数的中位数,x,最严重的节段相邻10 个横截面,动脉粥样硬化病变体积百分比的变化,n,EEMCSA,=,n,(EEM 管腔)CSA,EEMCSA,(第 24 个月),(基线),(EEM 管腔)CSA,X 100,X 100,*校正=根据回撤长
15、度的不同进行调整，因此，各患者间具有可比性,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,ASTEROID 研究显示，40mg 瑞舒伐他汀的强效降脂治疗可以达到使动脉粥样硬化病变消退的效果就检测的所有三项 IVUS 参数而言，瑞舒伐他汀 40mg 可以使动脉粥样病变显著消退80%患者的动脉粥样病变均出现消退，且在所有亚组分析中均有动脉粥样病变的消退，包括男性及女性亚组、老年及青年亚组、以及按血脂水平分的亚组。动脉粥样硬化病变消退与 LDL-C 的显著下降(-53%)及 HDL-C 显著的升高(+15%)有关ASTEROID 结果的分析及其它先前
16、进行过的 IVUS 试验证实，LDL-C 下降与动脉粥样硬化病变体积的缩小高度相关,（三）、他汀类药物在ACS中的应用,他汀的非调脂作用：改善内皮功能、抗炎症、稳定斑块 抗氧化、预防血栓形成等多相性功效,PROVE-IT:对急性冠脉综合征患者强化他汀治疗减少死亡和主要心血管事件,Cannon CP et al.N Engl J Med 2004;350:1495-1504.Copyright 2004 Massachusetts Medical Society.All rights reserved.,16,HR=0.84,P=.005,在ACS治疗中，他汀主要通过非调脂作用发挥效应应尽早开始
17、服用他汀，不必等血脂等结果出来，可在24小时先服剂量比普通降脂所用的剂量大病人出院前给予他汀，可以提高病人的依从性，有利于出院后坚持治疗不要突然停药，可能导致心血管事件增加.炎症因子反跳?,心肌损伤急性期:LDLC代谢变化,Rosenson RS.JACC.1993;22:933-940.,LDL-C 变化百分率,天,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,1,2,4-5,7,30,60,LDL-C在ACS发病7天内、可降低最高达50,信不信由你！,“可以想象有一天，我们会在急诊室使用静脉注射的他汀类药物。”David Waters.Cir.1999 99：32153217,（四）、
18、他汀类对缺血性卒中的防治,卒中是中国第二大死亡病因，每年发病250万人，有 150万人死于卒中WHO估计，中国2020年将超过2千万卒中患者血脂异常是缺血性卒中主要危险之一 我国患者接受降脂治疗的比例55.2，低于 国际平均水平（75.2），接受他汀治疗的比例 仅10.6。,他汀防治缺血性卒中,SPARCL研究,Sparcl研究,AHA/ASA2006年缺血性卒中二级预 防指南中明确建议应用他汀预防 卒中的复发 低LDL-C水平会增加脑出血吗？,医学对CHF的认识 上世纪60s 血流动力学障碍 70s 神经内分泌激活 80s 心室重构药物治疗改变 强心、利尿、扩血管 ACEI/ARB、-受体阻
19、滞剂、螺内酯等，他汀成为新的热点。,（五）、他汀类药物在心衰治疗中作用,他汀类治疗CHF机理,降脂作用可降低AS，减少心血管事件非降脂作用 1、减少炎症 CRP、IL-6、MMPS、氧自由基 2、抑制ACE介导的心肌肥厚 3、改善内皮的功能 4、降低血栓发生 5、促进内皮祖细胞动员和血管再内皮化 6、抗心律失常作用,ELITE-I研究（3132例）他汀治疗是心衰预后的独立预测因子美国Go教授CHF队列研究资料 24958例CHF同时又需要降脂患者，51.4应用他汀，随访2.4年，死亡风险24，心衰住院21。,目前各专业机构的指南没有将他汀作为治疗CHF的常规用药CORONA研究 28个国家、3
20、78个中心、5759例、瑞舒伐他汀10mg/dGISSI-HF研究,六、冠心病介入术后的他汀类应用,是近年来心血管领域的重大进展，美国每年完成达万例以上，中国年万例，年万例。应重视术后患者的整体治疗，尤其是降脂治疗。,介入治疗本身缺乏病因学治疗作用并导致冠脉血管损伤，其心血管事件的发生率仍高于正常人。药物洗脱支架虽具有部分的病因治疗作用，但效果仍然有限。接受治疗的患者均是确认的冠心病患者，既存在冠状动脉多发性斑块的可能性，又不可能接受完全性的介入干预。,心血管事件多是由管腔狭窄的不稳定斑块破裂引起，迄今为止研究证明他汀类药物可有效防止减少斑块破裂。术后患者的长期有效安全的调脂治疗十分重要。他汀
21、类药物是术后药物治疗的基石之一。,(七)他汀类药物的安全性,冠心病患者,降脂达标有效降低事件,更多联合用药选择,（七）、他汀类药物的安全性,1、他汀与肝功能肝转氨酶0.52.0，呈剂量依赖性ACT/AST升高，3倍正常上限常量呈一过性，70自然恢复NLA专家指出ALT/AST不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据他汀引起肝功能衰竭非常罕见,他汀对乙型、丙型肝炎引起的慢性转氨酶患者预后无影响伴高脂血症脂肪肝患者患者原先升高的转氨酶下降只有失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭才禁用,2、他汀与肌毒性,肌肉症状发生率 临床试验中1.53 临床实践中0.733FDA资料每百万处方肌病报告0.322例，横纹肌
22、溶解0.313.5例他汀类肌毒性为类效应肌毒性随剂量增加发生率增高,增加肌病和横纹肌溶解的危险因素：高龄（70岁）、体格瘦小、肾功能损害肌酐清除率30mg/dl）、肝功能损害与CYP450抑制剂或诱导剂 合用，与贝特类、烟酸等合用,并存疾 病,外科手术。,无症状CK常见，并不说明他汀引起了肌损伤，不提倡常规监测CK伴有症状者，监测CK有助于判断甲状腺功能如症状可耐受，CK正常或轻度，可持续原剂量 或减量，中度以上升高则停他汀无加重因素下若肌病不能缓解，不管CK水平如何 也提示他汀激发了肌损伤，应停用他汀不建议行肌活检,用他汀需否常规补充辅酶Q10？,他汀应不应该摆上柜台？,临床上应当高度重视他汀的安全监测强调治疗的个体化，积极、谨慎更深入探索未明确领域东西方人合适剂量、药代动力学有何 不同？如何用药物基因组学研究指导他汀的 个体化用药？强化降脂还是合理调脂？,谢谢,
