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1、微生态制剂的临床应用,人体微生态系统,人体正常菌群种类达500余种数量达100万亿个（人体体细胞只 有10万亿个）重量约1271克，相当于肝脏的重量,1g,1000g(78.67%),20g,200g,20g,10g,20g,肠道菌群分布,103/ml幽门螺杆菌H.p,104106/ml乳酸杆菌lactobacillusG球菌G+enterococcus,1012/g乳酸杆菌，双歧杆菌，消化性链球菌，梭菌属等,从出生之后不久，就有各式各样的细菌栖息在我们的肠中。如果将一个人的肠内细菌排成一列，其长度约可绕行地球2周多。,肠道菌群,微生态学的重大发现,Dderlein(Albert Dderle
2、in 1890)发现健康阴道主要为一种大的革兰阳性杆菌所寄居。这种菌的减少，代之以革兰阴性杆菌及其他菌的增加，则是患阴道病的征兆。奠定了阴道微生态学的基础。Tisser(H.Tisser 1899)发现双歧杆菌(Bifidobacterim)双歧杆菌的存在，不仅和腹泻的发生频率有关，而且与营养有关。,菌群平衡 健康,有害菌,有益菌,益生菌的作用什麽原因引起动物死亡？,红霉素链霉素,菌群紊乱,菌群正常,肠炎沙门菌,死亡,正常,正常菌群有防止致病菌定植繁殖致病的作用,益生菌对胃肠道疾病的治疗作用调节肠道菌群平衡,腹泻便秘消化不良旅行者腹泻乳糖酶缺乏和乳糖不耐受(LD&LI)慢性肝病炎症性肠病（IB
3、D）肠易激综合征（IBS）结肠癌避免抗生素滥用,欧州多中心，287例,腹泻持续时间：治疗组5828h，对照组7236h 明显缩短腹泻病程 对旅游者腹泻推荐微生态制剂用于预防和治疗,微生态制剂对急性病毒性胃肠炎疗效显著,IBD的肠道菌群分析1）UC活动期较非活动期正常菌群原籍菌明显减少2）活动性肠炎厌氧菌及乳杆菌数量下降3）肠道菌群失调导致肠上皮对致病性肠内细菌保护性反应过高也是引起UC原因,炎症性肠病与微生态,1.一项无对照研究:有益酵母菌250mg，3次/日，4周后，24例活动期UC中17例（71%）诱导至缓解 2.另一项无对照研究:30例活动期UC，用VSL3（含4种乳酸杆菌、3种双歧杆菌
4、和1种嗜热唾液链球菌SPP）治疗3个月。有效率87%，19例（63%）达缓解。,益生菌对IBS的治疗作用,白晓茹非对照 三联益生菌 289 92.8%90%中国微生态邹开芳 开放对照 匹维溴铵/84 81.2%69.6%同济学报 酪酸菌+匹维溴铵 95.9%93.3%徐萍 开放对照 硝苯吡啶 60 51%50.3%中国微生态 双歧杆菌 52.3%61.9%胡品津 多中心随机 谷维素 120 治疗组总疗效 胃肠病学 双盲模拟 双歧杆菌 明显优于对照组P0.01,作者 观察 药物 例数 结 果 出处 方式 腹痛 腹泻,抗生素性腹泻与肠道菌群失调,治 疗（一）,微生态制剂是治疗轻、中型抗生素性腹泻的
5、主要药物抗生素（症状严重、持续者）万古霉素：125mg,4id,7-14天甲硝唑：250mg,3id,7-14天杆菌肽：25000u,4id,7-14天复发病例：第一次复发-万古霉素/甲硝唑;第二次-万古霉素静脉125mg，每6小时，7天 再复发：免疫球蛋白+微生态制剂新药：Synsorb Cd(正进行三期临床)一种寡醣与生物吸附剂的合成物，可选择性与A毒素结合,治 疗（二）,免疫治疗：Kelly发现轻症、自限性疾病患者血清中有抗C difficile IgG抗体应用人丙种球蛋白加上万古霉素动物实验正在研究牛的抗C difficile 抗体是否有治疗作用口服或黏膜免疫也在研究中,微生态的预防肿
6、瘤作用,结合致癌物质;降低肠道PH;调节免疫状态Marotta 给A、B组大鼠正常饮食，C组加益生菌 A组注射N.S,B、C组注射致癌物。20周后B组细胞分裂指数高于A组；B组90%患有结肠癌，C组仅50%患癌周国华发现大肠息肉、癌和正常结肠的肠道内双歧杆菌分别占肠道总细菌的25%、30%和55%,微生态制剂对轻症肝性脑病的影响,55例HE：20：微生态；20：纤维素；15:对照HE肝硬化患者粪便有致病性大肠杆菌和粪链球菌过度生长微生态制剂可增加非产氨的乳酸杆菌量降低血氨50%HE患者恢复降低内毒素血症50%MHE患者Child-Turcotte-Pugh评分改善,Liu Q,et al.He
7、patology 2004;39:1441-9,微生态制剂在其它疾病中的应用,冠心病:降低血胆固醇,预防冠心病阴道炎:每周1次阴道栓剂,可降低阴道炎发病率抗HP:体外实验证明益生菌可抑制HP生长,减低尿素酶活性预防肿瘤:抑制某些产亚硝胺细菌生长,肠内给药,减少膀胱癌复发分娩前4周服用益生菌制剂,可减少新生儿过敏性疾病发生率:,常见微生态制剂菌种,WHO益生菌指南,1、存活力 补充的活菌数及通过胃肠道到达定植位点的活菌2、繁殖力 定植和繁殖能力3、遗传稳定性检测/菌种保存 基因水平检测证明，国际编码国际性保存4、使用声明 应有科学证据支持,Source:Joint FAO/WHO Expert
8、consultation on evaluation of health and nutritional properties of probiotics in food including powder milk with live lactic acid bacteria.Crdoba,Argentina.October 1-4,2001.,微生态制剂生产要求,科研阶段：菌株筛选通过胃肠道耐酸耐胆盐的能力 定植能力，繁殖能力 对温度的耐受性,生产阶段：质量保证 菌株稳定 数量保证 活菌数量（避免生产流通中温度/湿度/氧气对活菌的破坏）,菌株,胃液,通过胃酸屏障,耐酸,胆汁,耐胆汁,通过胆汁
9、屏障,（十二指肠上端）,小 肠大肠定植生长繁殖发挥作用,菌量+菌株+制剂,稳定,活菌微生态制剂应具备条件：,运输、储存,生产,耐温,体外,体内,北京韩美 微生态 系列产品,枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊,新型微生态制剂美常安 枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊,菌株独特肠溶剂型,枯草杆菌、屎肠球菌菌株特点,菌种由加拿大Rosel研究所提供活菌数高（5亿/粒）耐温；耐酸；耐胆盐；定植力强，繁殖迅速利于原籍菌生长枯草杆菌分泌大量消化酶；屎肠球菌产乳酸,益生菌酸耐受性试验结果,不同Rosell益生菌株在不同PH 条件下孵化30分钟的存活率,益生菌胆盐抑制试验结果,美常安肠溶胶囊,人工胃液中2个小时不
10、崩解 人工肠液30分钟内完全崩解韩美独有整体包衣，避免肠溶胶囊在胃液中出现裂缝 和提前崩解以确保活菌100到达肠 道并确保活菌生理黏附能力。,制剂优势整体肠溶包衣,常温下各菌株的稳定性(25。C),Data on file Hanmi Pharm.Co.,Ltd,多数微生态制剂 推荐保存条件实际运输、储存条件。,温度对益生菌稳定性的影响,不同的乳酸杆菌和屎肠球菌（R-026）及枯草杆菌（R-179）在22。C时的存活率,屎肠球菌和枯草杆菌在高温下比其他乳酸杆菌更稳定，室温下保存即可保证有效活菌数量,菌株优势常温保存,美常安治疗急慢性腹泻的有效性与安全性临床验证,参加单位：首医大附属北京友谊医院
11、 北京大学第一医院 中国人民解放军总医院 试验统计：中国人民解放军总医院统计教研室,资料出处：中国新药杂志，2004年5月第13卷第5期,治疗 急性腹泻 疗效评价,腹泻缓解率（%）,美常安治疗急性腹泻,1-3天内 腹泻缓解率高达75%,资料出处：中国新药杂志，2004年5月第13卷第5期,高疗效,P0.05,治疗 慢性腹泻 疗效评价,腹泻缓解率（%）,资料出处：中国新药杂志，2004年5月第13卷第5期,高疗效,P0.05,美常安治疗慢性腹泻,起效快,1周内 腹泻缓解率高达 75%2周内 腹泻缓解率高达91.7%,*,*,*,(双歧三联活菌),资料出处：中华消化杂志，2003年7月第23卷第7期,组长单位：北京协和医院(1)参加单位：北京大学第三医院(2)上海瑞金医院(3)武汉协和医院(4)西安交通大学第二医院(5)广州中山大学附属第一医院(6)统计单位：中国国家人口计生委科研所,美常安治疗腹泻型肠易激综合征（IBS）的多中心、随机、双盲、对照临床研究,美常安治疗IBS总有效率,n 79,美常安IBS患者疗效自我评价,有效率,n 79,益生治疗中存在的问题,益生菌的选择、剂量、频度及最适剂型 效果肯定的菌种及剂型 合适的指征 尚缺乏更多的对各种疾病益生菌治疗的临床循证 医学数据,
